Antifúngicos Flashcards
Quantos Fármacos ANTIFÚNGICOS estão aprovados atualmente?
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Quais são os Fármacos ANTIFÚNGICOS?
Os Fármacos ANTIFÚNGICOS são:
- Anfotericina B.
- 5-Flurocitosina.
- Cetoconazol.
- Fluconazol.
- Itraconazol.
- Abelcet.
- Amphocil..
- AmBisome.
- Caspofungina.
O que são POLIENOS?
São os que causam perfurações nas paredes dos Fungos.
O que é ANFOTERICINA B(AMB) e a NISTATINA?
São POLIENOS que causam perfurações nas pardes dos Fungos.
Quais as formas de Resistência que os Fungos podem desenvolver contra a ANFOTERICINA B(AMB)?
- Redução da biossíntese de ESGOSTEROL.
- Síntese de ESTERÓIS ALTERNATIVOS.
Quais os Fungos Resistentes a ANFOTERICINA B(AMB)?
Os Fungos Resistentes a ANFOTERICINA B(AMB) são:
- Aspergillus terreus.
- Scedosporium apiospermum.
- Scredosporium prolificum.
- Trichosporon spp.
- Candida lusitaniae.
Como é ministrada a ANFOTERICINA B(AMAB)?
AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória
Formulações:
- Anfotericina B deoxicolato (AMB-D) Fungizon
- Anfotericina B lipossomal (L-AMB) Ambisone
- Anfotericina B complexos lipídeos (ABLC) Abelcet
- Anfotericina B dispersão coloidal (ABCD) Amfotec;Amfocil
- Baixa concentração no LCR < 5% da concentração do soro e no vítreo.
Quais as Indicações para ANFOTERICINA B(AMB)?
Indicação: Aspergillus Cryptococcus Blastomyces Candida Histoplasma Zygomycoces
I. Polienos: Anfotericina B (AMB)…
- Neutropenia + febre L- AMB X Voriconazol
Aspergilose invasiva segunda linha de tratamento - Zigomicose demora na prescrição da AMB = 2 vezes mais risco de morte.
I. Polienos: Anfotericina B (AMB)…
- Prevenção de infecções fúngicas pulmonares em transplantados de pulmão e em recipientes de TMO.
- Prevenção da Aspergilose Invasiva (98,3%) em pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB / ABLC
Efeitos Adversos da ANFOTERICINA B…
- AMB-D: dose – 0,7-1mg/kg/peso/dia.
30% nefrotoxicidade - AMB-D infusão venosa: Febre, calafrios, mialgias, broncoespasmo, náuseas, vômitos, taquicardia, taquipneia, flebite.
Triazólicos…
Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo P450(CYP)-14-alfa-desmetilase dependente, impedindo a
conversão do lanosterol: ergosterol
Acúmulo de metilsterol: inibição do crescimento e replicação.
Triazólicos…
- Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo P450(CYP)-14-alfa-desmetilase dependente, impedindo a
conversão do lanosterol = ergosterol = lise e morte celular. - A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao estresse oxidativo fagocítico;.
- O Voriconazol induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-kB e TNF-alfa.
Triazólicos…
- Inibição cruzada dos P450(CYP): 3A4, 2C9, 2C19 - são responsáveis por muitos dos efeitos colaterais e perfil de interação de drogas descritos nessas classes.
Itraconazol e Posaconazol = 3A4, 2C9, 2C19.
Voriconazol = 3A4, 2C9, 2C19.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM TRIAZÓLICOS…
Aumento da concentração do fármaco:
• Aminofilina/teofilina – Flu e Itra
• Bloqueadores de canais de cálcio – todos
• Ciclosporina – todos
• Midazolam – Itra e Ceto
• Cumarínicos – todos
• Hipoglicemiantes – Flu, Itra, Vori
• Rifampicina e Rifabutina – Voriconazol é contra-indicado
• Inibidores de proteases - Itra e Ceto
• Corticosteroides - todos
Inibidores de bomba de prótons - concentração.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM TRIAZÓLICOS…
Várias classes de drogas interagem com os triazólicos, quer reduzindo os níveis
séricos do antifúngico: rifampicina, isoniazida, fenitoína, fenobarbital, cabamazepina.
- Quer elevando os níveis de outros fármacos ciclosporina, digoxina, terfenadina, varfarina,benzodiazepínicos
e inibidores de protease do HIV.
- Teratogênico, embriotóxico, leite materno.
Triazólicos mais receitado FUCONAZOL…
- Excelente biodisponibilidade
- Sangue: 80% da dose ingerida
- SNC: 70% da concentração do sangue
- 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada
- Perfil de efeitos colaterais
Fluconazol…
Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei, Candida glabrata
Ativo para Cryptococcus e Coccidiodomyces
Não é ativo contra: Aspergillus, Fusarium, Pseudoallescheria, Zigomycetes.
Aumento da concentração dessas drogas: Fenitoina, varfarina, Rifabutina,
Ciclosporina
Nivel reduzido associado a Rifampicina
TRIZALÓICO ITRACONAZOL…
Cápsulas e suspensão com hidroxpropil- ciclodextrin (HPCD)
Depende da acidez do estômago para absorção
Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida
Dose única estabilidade em 7-14 dias
Determinar concentração sérica: 2 -10g/ml
Metabolizado no fígado CYP450 3A4 hidroxitraconazol.
TRIZALÓICO Itraconazol - Indicações
2ª linha na Aspergilose invasiva
Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada
Aspergilose bronco-pulmonar alérgica
Paracoccidiodomicose
TRIZALÓICO Itraconazol – Efeitos Colaterais
náuseas, vômitos <10%
hipertriglicidemia e hipocalemia
Aumento das enzimas hepáticas <5%
Rash e prurido < 3%
Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na dose de 400mg
ICC tem sido descrito
K+, edema e hipertensão : aldosterona like
TRIZALÓICO Voriconazol – 2ª geração de triazólicos,,,
Solúvel em água
Estrutura semelhante ao Fluconazol
Amplo espectro de ação, exceção do Zygomicetes
Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa
3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias EV no 1º dia
Evitar refeições com gordura
TRIZALÓICO Voriconazol,,,
Disfunção hepática – menor 50% dose
Disfunção renal – sem reajuste
TRIZALÓICO Voriconazol – Indicações…
► Voriconazole vs. Anfotericina B – Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008
► taxa de resposta - 58,2% e 31,6%
►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9%
TRIZALÓICO Voriconazol – Indicações,,,
II- Neutropenia e febre persistente
III- Fusarium e Scedosporium spp
► 63% de resposta
TRIZALÓICO Posaconazol – 2ª geração de triazólicos
Lipofílico
Supensão oral sabor cereja
2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, a biodisponibilidade em 98% e 220%
Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM)
Aspergillus ; Zigomycetes
Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento = Indicação primária para micose invasiva é prejudicada
TRIZALÓICO Posaconazol – Indicações
I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA;TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO
II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d
TRIZALÓICO Posaconazol – Efeitos Colaterais,,,
Distúrbios gastrointestinais em 14%
Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%)
Cardiovasculares - < FE de VE, alongamento do intervalo QT
Novos triazólicos
Isavuconazol – Candida spp, Aspergillus e Zygomycetes
Ravuconazol – Criptococose e Histoplasmose
Albaconazol – Candida spp e C. neoformans
ANTIFÚNGICOS…
- Ligação ao Ergosterol da membrana e formação de poro na membrana • Polienos • Anfotericina B - Inibidores da Síntese de Ergosterol • Triazólicos • Fluconazol • Itraconazol
FLUCONAZOL…
- Via intravenosa ou oral
- Meningite fúngica
- Excreção renal sem modif.
- Efeitos adversosleves: Diarreia, náusea,dor abdominal
- Inibição do metabolismo hepático
ITRACONAZOL…
- Via oral
- Dermatofitoses, PCM
- Excreção renal
- Não penetra o LCR
- Efeitos adversos pouco frequentes
(graves) : - Hepatotoxicidade, icc, transt, digestivo
- Interação por inibição do metabolismo
VORICONAZOL…
- Via oral.
- Aspergilose, Fusariose.
- Excreção renal.
- Efeitos Adversos: Hepatotoxidade, Visuais, Alucinações.
- Pequena interação no metabolismo.
Equinocandinas…
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
Equinocandinas ação…
Infecções por Aspergillus spp
Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcus spp
Inibidor das enzimas 1,2--D glucano e 1,6--D glucano sintetase alteração da
forma e rigidez da célula fúngica
Resistência é incomum
Formulação para uso EV
Equinocandinas são…
Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida
Atividade fungicida
Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite
Favorável interação com outras drogas
Obs.: Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento.
Equinocandinas e as Infecções invasivas por Candida…
- Caspofungin- 70mg/dia 50mg/dia foi comparado com AMBD – igual sobrevivência e sig.menos EC.
- Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase III - Menos EC graves ou desistência do tratamento.
Equinocandinas Anidulafungin…
-Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva
- Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa de mortalidade , sem
superioridade estatística
Equinocandinas Anidulafungin tratamento…
- Devemos levar em consideração a presença de resistência e gravidade da
doença - Tratamento primário das candidemias
- Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, Endocardite
- Não penetra bem em LCR e vítreo
Equinocandinas são…
Todos são altamente efetivos :
Candidíase do orofaringe e do esôfago
Candidíase invasiva
Candidemia
Equinocandinas
Equinocandinas – inicial tratamento da candidemia em pacientes com doença moderada/grave que recentemente tenham sido expostos aos azólicos ou naqueles com alto risco para infecção por
Candida glabrata, isto é, idosos, doentes com câncer e pacientes diabéticos.
Inibição da Síntese de Parede Celular,,,
- Equinocandinas
Inibem a síntese de -glucano
Uso contra Candida e Pneumocystis
Flucitosina (5FC),,,
Interfere na síntese do DNA da célula – fungicida/fungistático
Ativo contra: Cryptococcus, Cladosporium, Phialophora, Saccharomyces spp
Resistência quando usado isoladamente
Ótima biodisponibilidade oral
Via oral: 100/150mg/Kg/dia em quatro tomadas
Flucitosina (5FC)…
- Indicação primária – Criptococose e Cromoblastomicose
- Criptococose associado a Anfotericina B
h cutâneo; > enzimas hepáticas, Diarreia, < MO
Terapêutica combinada – Aspergilose
Caspofungina + Voriconazol , ou
Caspofungina + Anfotericina B
