Anomalie della crescita cellulare, tumori Flashcards
Iperplasia
aumento delle dimensioni di un tessuto per aumento del numero di cellule
risposta dipende dal tipo di tessuto (labili e stabili)
- fisio: risposta ormone dipendente
- compensatoria: rigenerazione del fegato
- pato: agenti causativi divengono eccessivi, sovrastimolazione
processo reversibile
Ipertrofia
aumento delle dimensioni di un tessuto per aumento del volume cellulare
- fisio: stimolazione ormonale o aumento domanda funzionale, migliore distribuzione del lavoro
- pato: eccessiva stimolazione
ipertrofia cardiaca, dovuto a sovraccarico emodinamico per ipertensione o disfunzione valvolare
Ipoplasia, aplasia, agenesia, involuzione
- ipo: riduzione del volume tissutale
- apla: mancato sviluppo di organo
- agen: completa assenza di organo
- invo: sinonimo di ipotrofia o atrofia, può essere fisiologico
Atrofia e ipotrofia
riduzione acquisita delle dimensioni di un tessuto, perdita componenti
- fisio: tessuti embrionali, involuzione timica, atrofia mammella menopausa
- pato: localizzata o generalizzata, invecchiamento
- cause frequenti: disuso funzionale, iponutrizione, ridotta irrorazione cronica, occlusione dotti escretori, perdita di stimolazione, senescenza, denervazione motoria, agenti tossici
Metaplasia
modificazione reversibile in altro citotipo derivante da stesso foglietto embrionale
mesenchimali ed epiteliali
diretta: è la stessa cellula a differenziarsi, solo in vitro
indiretta: in seguito a morte cellulare si ha sostituzione con cellule staminali parenchimatose in attiva proliferazione
Displasia
crescite disordinate, lesioni irreversibili –> modifiche DNA
interessa solo epiteli
neoplasie in situ, localizzate, confinate nell’epitelio grazie a membrana basale
classificate in lievi, medie e gravi
possibile regressione per stimolazione ormonale
Tumore - definizione e caratteristiche
massa di cellule viventi in cui si verifica una crescita progressiva dovuta a un’alterazione permanente dei meccanismi cellulari di controllo della proliferazione; la crescita progressiva è associata a una maturazione ritardata, impedita o inadeguata
- 4 A: afinalistici, atipici, autonomi, aggressivi
- indipendenza da meccanismi di proliferazione
- danni genomici strutturali e funzionali
- diversi livelli di eterogeneità
Cancerogenesi
- iniziazione: cellula trasformata, possibilità di rimanere in stato silente
- promozione: stimolo promovente suscita neoplasia vera e proprie
- progressione: espansione incontrollata
Danno genetico non letale
modifica del DNA che viene adottata dalla cellula e trasmessa alle cellule figlie
mutazioni driver e passenger
protooncogeni, oncosoppressori, geni apoptosi, geni riparazione DNA
Protooncogeni
proliferazione indipendente da segnalazione, oncoproteine non regolate
danni dovuti a mutazioni puntiformi, traslocazioni cromosomiche e amplificazioni
- RAS: se inattiva lega GDP, attivato favorisce crescita; mutazione su GTPasi impedisce inattivazione. ras favorisce trascrizione MYC e ciclina D + attivazione PI3K
- MYC: traslocazione causa forma tumorale, da 8 a 14 –> linfoma di Burkitt
Oncosoppressori
insensibilità ai freni inibitori, mutazioni LoF
regolazione dei check point cellulari
-pRB: retinoblastoma, teoria del doppio hit. trattiene EF2, possibile fosforilazione grazie a ciclina D-Cdk4/6 –> attiva trascrizione
-p53: controlla integrità genoma e apoptosi, degradata da E6, mdm2 regola espressione
Tumori benigni
no invasività, cellule ben differenziate
rapporto di contiguità, sviluppo espansivo, possibile capsula fibrosa
non recidivano, lesione limitata
Tumori maligni
cellule molto diverse dal citotipo originale
crescita infiltrante, possibilità di metastasi
alta possibilità di recidiva
Nomenclatura tumori connettivali
criterio prognostico e istogenetico
-oma benigno, -sarcoma maligno + riferimento a tessuto di origine
eccezione: leiomio m. liscio e rabdomio m. scheletrico
tumori misti, 2 componenti proliferanti
Nomenclatura tumori epiteliali benigni
- polipo: piccola protuberanza; peduncolato o sessile. un solo asse di crescita, stroma contiene tessuto connettivo
- papilloma: strutture vegetanti con diversi assi di crescita
Nomenclatura tumori epiteliali maligni
epitelioma solo per maligni cutanei, per il resto si usa carcinoma
papillare, nodulare, ulcerato, cistico, multifocale, diffuso, stenosante
Tumori ematologici
leucemie: tumori da cellule midollari; acuta vs cronica
linfomi: da linfociti maturi
benigne: malattie mieloproliferative (policitemia vera, trombocitemia essenziale, mielofibrosi), sindromi mielodisplastiche
maligne: linfoidi, mieloidi, eritroidi, di Hodgkin, plasmocitomi o mielomi
Tumori sistema nervoso
anche un tumore benigno può risultare pericoloso –> compressione in scatola cranica
gliomi (astrocitomi, oligodendrogliomi, ependimomi), tumori scarsamente differenziati, miningiomi
Sistema di gradazione Edmondson Steiner
basato su: livello di differenziamento, numero di mitosi, architettura del tumore
- GI: maligno differenziato, metastasi assenti, crescita lenta
- GII: differenziamento medio, malignità probabile
- GIII: basso differenziamento, malignità certa, metastasi e crescita rapida
- GIV: grado peggiore; cellule indifferenziate, malignità elevata, crescita molto rapida
- GX: tumori anaplastici di grado non definibile
validità evidenziata da dati epidemiologici, possibile strabili prognosi
Sistema di stadiazione TNM
T: dimensioni del tumore primitivo; numero da 0 a 3 in base a dimensioni, X in caso non si riesca a individuare tumore primario, Tis per in situ
N: linfonodi, disseminazione e rischio di metastasi
- N0 = no interessamento linfonodale
- N1 = linfonodi prossimali
- N2 = più stazioni linfonodali
- N3 = linfonodi regionali
- N4 = linfonodi a distanza
- NX (ns) = linfonodi sentinella, non si riesce a valutare
- N0 (ns) = linfonodo sentinella non intaccato
- N1 (ns) = linfonodo sentinella con metastasi
M: metastasi; 0 assenza, 1 presenza, X dubbia
R: recidiva; X non accertabile, 0 assenti, 1 micro, 2 macro
Stadi tumorale TNM
stadio 0: Tis, displasia grave con tumore localizzato
stadio 1: T1N0M0, tumore circoscritto, neoformazione localizzata
stadio 2: T2N1M0, tumore circoscritto con interessamento linfonodale e disseminazione
stadio 3: T3N2M0, più linfonodi, aumento dimensioni, infiltrante
stadio 4: T4N3M1, tumore infiltrante in loco con metastasi e linfonodi coinvolti
Diagnostica molecolare
completano e migliorano diagnosi istologica
ricerca di proteine specifiche con immunoistochimica
metodiche: PCR, FISH, microarray, citometria a flusso
cambio di paradigma, diagnosi e terapia su base genica
marcatori tumorali: indagine di routine. distinti in circolanti e tissutali/cellulari; ormoni, antigeni oncofetali, isoenzimi, proteine specifiche, mucine
Malignità dei tumori
distinzione didattica in malignità:
- morfologica = gradazione, presentazione istologica e citologica
- clinica = tumore che indipendente da aspetto e comportamento porta alla morte
- biologica = comportamento del tumore, capacità di invadere
Anaplasia
tumore il cui aspetto morfologico è regredito
- tessutale: organizzazione del tessuto, sovvertimento della struttura; ritardo maturativo, polarità di crescita invertita, polarità di secrezione invertita
- cellulare: pleomorfismo cellulare e nucleare, rapporto nucleo/citoplasma, nuclei ipercromatici, presenza di uno o più nucleoli, mitosi atipiche
Metastasi
centro secondario di crescita tumorale distante dal centro primario
- cascata metastatica: proliferazione nel sito primario, ingresso nel circolo per intravasazione, adesione all’endotelio, invasione del tessuto e crescita nel sito secondario
- caratteristiche: adesività, produzione proteasi, movimento e migrazione7- - vie di metastasi: ematica, linfatica, diffusione transcelomatica, via di contiguità, via canalicolare
selettività d’organo
- carcinomi mammari originano metastasi scheletriche
- rene molto poco metastatizzato, surrene più soggetto
- miocardio e m. scheletrico raramente metastatizzati
- carcinomi gastroenterici vanno in ovaio
- intestino raramente metastatizzato (in rapporto a superficie)
- sarcomi in cute
–> teoria del seme e del terreno
Evoluzione darwiniana del tumore
maturazione casuale fornisce vantaggio alla specie
modello stocastico vs gerarchico
tappe evolutive: mutazioni a carico di oncogeni e oncosoppressori, resistenza all’apoptosi, acquisizione immortalità, promozione angiogenesi, riprogrammazione metabolismo, migrare ed evadere, sfuggire al sistema immunitario
Angiogenesi
fattore di crescita vasculoendoteliale VEGF
processo per gemmazione, diversità morfologica –> no differenziamento, alto indice mitotico, molto permeabili, non reagiscono a vasoattivi, linfoangiogenesi assente
più disordinato, ramificato, vasi ciechi
Fattori pro e anti angiogenesi
pro: VEGF, TGF beta, FGF, TNF alfa, angiogenina, PGE1 e 2
anti: trombospondina, angiostatina (plasminogeno), endostatina (collagene), vasostatina + enzimi proteolitici, fattori chemotattici, stimolatori dei fibroblasti
Meccanismo molecolare angiogenesi
ipossia (microambiente) permette evoluzione verso angiogenesi
attivazione HIF per via intrinseca, associazione con HIF-1beta e formazione p300, trascrizione elementi attivati dall’ipossia HRE
se O2 presente: prolina idrossilasi, legame fattore Von Hippel Lindau pVHL e ubiquitina ligasi
Effetto Warburg
metabolismo su glicolisi anaerobia, viene prodotta meno energia ma si creano gli intermedi utili per la sintesi di costituenti
tipico di cellule in proliferazione, non solo tumori
PI3K agisce su Atk, glicolisi e trasportatori glucosio
mTOR controllato da LKB1: azione attraverso AMPK, normale inibitore
in caso di alterazioni, mTOR si attiva per Atk, coinvolge HIF-1 e MIK –> trasportatori glucosio, attivazione PDK, blocco fosfox
OCT1 inibisce enzimi ciclo di krebs e attiva PDK
mutazione p53, PTEN, PI3K e LKB1 causano permanente attivazione enzimi glicolitici
Migrazione e invasione
1) perdita di adesività omotipica, caderine
2) acquisizione adesività eterotipica, integrine ed extravasazione
3) produzione metalloproteasi e invasione matrice extracellulare: MMp2 e 9 + MT-MMP1
4) migrazione nella matrice: regolata da fattori chemiotattici, secondo gradiente di concentrazione
