Aminoglucósidos Flashcards
¿Cuál es la fórmula química de los aminoglucósidos?
Anillo aminociclitol de 6 carbonos con unión de amino azucares que proveen las características pK y antibacterianas
¿Cómo las moléculas de los aminoglucosidos penetran a los BGN?
Por medio de porinas o rutura del LPS
¿De qué es dependiente el paso x la membrana externa de los aminoglucosidos?
Es dependiente de electrones y de O2, siendo un proceso aeróbico afectado por el pH bajo y medios anaeróbicos
¿Cuál es el espectro antibacterfiano de los aminoglucosidos?
-BGN aerobios principalmente enterobacterias (E. coli, Enterobacter, Klebssiella, Proteus, Serratia)
-Actividad contra Pseudomonas aeruginosa siendo la mejor tobramicina, y amikacina,
-Actividad contra Acinetobacter (amikacina)
-Inactivos monoterapia contra aerobios Gram +
-S. aureus y enterococo para sinergia
-Acción contra micobacterias TB y ambientales
-Yersinia pestis, Brucella, Francisella tularensis, Campylobacter siempre en combinaciones
¿Cuál es la resistencia de los aminoglucosidos?
-Modificados por enzimas inactivantes acetiltransferasas, adenilasas
-Cambio de porinas y bombas de flujo
-Modificación del sitio de unión ribosomal
-Resistencia natural en estreptococos
-S. Viridans funcionan solo sinergia penicilina
-R. natural en enterococo excepción sinergia con betalactámico o glicopéptidos
-Anaerobios estrictos y facultativos cuando proliferan en anaerobiosis son resistentes
¿Cuando se inactivan los aminoglucosidos?
En pH ácido
¿Cómo es la absorción oral y rectal de los aminoglucósidos?
Nula (Cationes polarizados de carácter básico, con escasa liposolubilidad
¿Cómo se usan los aminoglucósidos?
Uso IV, IM aunque esta ultima depende de la perfusión y masa muscular.
Otras vías: intratecal, intraperitoneal, inhalada (tobramicina)
¿Qué pasa con el VD de los aminoglucósidos si no hay derrames y edema?
VD es bajo
¿En que pacientes incrementa el VD y disminuyen la Cmax y el ABC con los aminoglucósidos?
En pacientes con derrames, peritonitis, sepsis, fiebre, quemaduras, ICC,
¿Cuál es la unión a proteínas de los aminoglucósidos?
Baja 10%, (estrepto-micina 35%)
¿Dónde se distribuyen los aminoglucósidos?
Por su hidrosolubilidad se distribuyen en el espacio intravascular e intersticial con buena difusión a liquido sinovial, ascítico, pleural, pericárdico, peritoneal y hueso
¿Cómo es la penetración a LCR con aminoglucósidos?
Es escasa (mejor en Recién Nacidos)
¿Cómo se excretan los aminoglucósidos?
Sin metabolizarse por FG
Bifásica, 1a fase desde el espacio extracelular, con una vida ½ de eliminación de 2 a 3h, y una 2ª fase desde los compartimentos profundos con una vida ½ de eliminación de 50 a 100h
El equilibrio pK tarda días en alcanzarse, y las concentraciones tisulares se mantienen elevadas luego de suspendido el TX
¿Cuál es el mecanismo de acción de los aminoglucósidos?
Se unen al sitio de reconocimiento de aminoacil-tRNA (sitio A) del rRNA 16S, que es un componente de la subunidad ribosomal 30S
COMPLETAR: Inhiben la síntesis de proteínas por unión irreversible al ___________ produciendo lectura errónea del ARNm
Ribosoma 30S
¿Cuál es el régimen de dosificación ideal de los aminoglucósidos?
Maximizar la concentración (Cmax/CIM)
¿Cuál es la relación ideal pico/CIM con los aminoglucósidos?
Al menos 8-10 veces para prevenir las resistencias
¿Cuál es el efecto bactericida dependiente de la concentración plasmático de los aminoglucósidos?
> cnc > y mas rápido efecto
Según estudios ¿Cómo es el pico sérico de los aminoglucósidos?
Pico sérico inicial <5mcg/ml probabilidad muerte 21% versus pico sérico inicial >5mcg/ml, 2%
¿Cómo se administra los aminoglucósidos como actividad bactericida es dosis-dependiente y su EPA prolongado?
Se administran 1 dosis diaria lo que alarga la Cmax con > eficacia y < toxicidad
¿Cuándo disminuye el efecto antimicrobiano los aminoglucósidos?
En ambiente acido o anaerobio (abscesos)
¿Cómo es la relación entre el efecto terapéutico y tóxico?
Hay relación directa entre niveles plasmáticos y se debe medir luego de 36-48h del inicio o cambio de dosis
¿Cómo se relaciona el pico y el valle en los aminoglucósidos?
El pico se relaciona con eficacia y toxicidad vestibular, y el valle con toxicidad renal
¿Cuál es el pico y el mantenimiento de la amikacina en ug/ml?
Pico 20 y mantenimiento 7
¿Cuál es el pico y el mantenimiento de la gentamicina en ug/ml?
Pico 20 y mantenimiento 3
¿Cuál es el pico y el mantenimiento de la netilmicina en ug/ml?
Pico 12 y mantenimiento 4
¿Cuál es la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos?
12-25% daño al túbulo proximal reversible en la mayoría
14% gentamicina, 12.9% tobramicina, 9.4% amikacina, 8.7% netilmicina
¿Cuál es la ototoxicidad de los aminoglucósidos?
3-31% irreversible, afecta rama coclear (neomicina, kanamicina, amikacina) y vestibular (estreptomicina, gentamicina, tobramicina)
El tratamiento de los aminoglucósidos se debe de dar combinado para sinergia con
betalactámicos, vancomicina, quinolonas
Los aminoglucósidos no deben utilizarse en monoterapia a excepción en
ITU
¿Cuáles son algunas combinaciones de los aminoglucósidos?
Amikacina y gentamicina combinados en infecciones graves nosocomiales
Gentamicina + penicilina en endocarditis por S. viridans
Ampicilina o vancomicina + gentamicina para infecciones por enterococo
Oxacilina + gentamicina o amikacina en infecciones por SASM
Vancomicina + genta o amika SARM
Ampicilina + gentamicina: Listeria m.
Neomicina, paromomicina (aminosidina) para preparación quirúrgica de colon o en insuficiencia hepática, para ello, vía oral
¿A que es sensible la estreptomicina?
TX TB sensible y para brucelosis
¿Cuál es la estabilidad de la plazomicina?
Estable ante enzimas modificadoras de AA pero puede haber resistencia si hay modificación del sitio de unión ribosomal debido a la expresión de metiltransferasas de ARNr 16S.
¿En que patología está aprobada la plazomicina?
ITU complicadas
¿Cuál es el espectro antimicrobiano de plazomicina?
Acción enterobacterias BLEE, y resistentes a carbapenems
No confiable en Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter b. res. a aminoglucósidos
¿En qué consiste Trimetoprim-Sulfametoxazol?
El TMT-SMZ es la combinación de una proporción fija de dos antibióticos una diaminopirimidina y una sulfa 1:5
Separados son bacteriostáticos pero juntos bactericidas
¿Cuál es el mecanismo de acción de TMT-SMZ?
SMZ análogo del acido para aminobenzoico inhibe la síntesis de acido dehidrofolico
TMT bloquea la reducción de acido dehidrofolico a acido tetrahidrofolico
Pasos para la síntesis de folato y formación de timidina
¿Cómo afectan los TMT-SMZ a la bacteria?
De forma selectiva ya que el humano no sintetiza acido fólico sino lo obtiene de la dieta
¿Cuál es el espectro antimicrobiano de TMT-SMZ?
Amplio espectro gram + y – enterobacterias, HIB, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Streptoccus pyogenes, Nocardia asteroides, Chlamydia, Pneumocystis jiroveci, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, algunas especies de Shigella, toxoplasma
¿A qué microorganismo son menos sensibles los TMT-SMZ?
Proteus indol positivo, Citrobacter, Neisseria gonorrhoeae, Serratia marcescens, Klebsiella, Enterobacter, Listeria, Brucella, Plesiomonas shigelloides
¿A qué microorganismo son resistentes los TMT-SMZ?
Pseudomonas a., Corynebacterium diphteriae, Clostridium perfringens, anaerobios, enterococos
¿Cómo es la absorción de los TMT-SMZ?
Buena absorción oral
¿Cómo es la unión a proteínas de los TMT-SMZ?
TMT 40%, SMZ 70%
¿Cómo es la excreción renal de los TMT-SMZ?
TMT 50% y SMZ 30% sin modificación y 70% en otros metabolitos
¿Dónde alcanza concentraciones altas los TMT-SMZ por ser lipofílico?
Plasma, esputo, pleura, próstata, semen, vagina, oído ½, senos para-nasales, hígado y riñón
¿Qué atraviesan los TMT-SMZ?
Atraviesa la placenta, la leche materna y la barrera hematoencefálica (LCR)
¿Cuándo se debe de administrar con precaución los TMT-SMZ?
Durante la lactancia por el riesgo de Kernicterus en el recién nacido y en niños < 4 semanas
¿Cuáles son las indicaciones terapéuticas para los TMT-SMZ?
Nocardiosis
Brucelosis (en combinación)
Toxoplasmosis
Infecciones por Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia
Infecciones x SARM AH (clon cordobés)
ITU (TX solo con cultivo) profilaxis sí
Shigelosis y salmonelosis (cultivo)
¿Los TMT-SMZ son de elección en que circunstancia?
Para Pneumocystis jiroveci tratamiento y profilaxis en pacientes VIH o inmunodeprimidos
¿Cuál es la toxicidad de los TMT-SMZ?
Reacciones debidas a la sulfa
Eritema multiforme, Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica toxica
Síntomas GI en 3%
Hematuria, proteinuria, neuritis periférica, alucinaciones
Alteraciones hematológicas 5%
¿Cuál fue la primera quinolona?
Acido nalidíxico
¿De qué son análogos las fluoroquinolonas?
Son análogos del AN con modificaciones estructurales para disminuir la resistencia
¿Por qué se llaman fluoroquinolonas?
Por una molécula fluorada en la posición 6 que da 10 veces mas actividad y una CIM 100 veces menor
¿Cuáles son las quinolonas de primera generación?
Ácido nalidixico
Ácido pipemidico
¿Cuáles son las quinolonas de segunda generación (fluorquinolonas)?
Ciprofloxacina
Norfloxacina
Ofloxacina
Rufloxacina
¿Cuáles son las quinolonas de tercera generación?
Gatifloxacina
Gemifloxacina
Levofloxacina
Nadifloxacina
¿Cuáles son las quinolonas de cuarta generación?
Moxifloxacina
Garenoxacina
Cinafloxacina
Sitafloxacina
¿Cuáles son las indicaciones para las quinolonas de primera generación?
Antisépticos urinarios, no indicados en infecciones sistémicas. Solo disponible vía oral
¿Cuáles son las indicaciones para las quinolonas de segunda generación?
ITU, gastroenteritis, ITS, Ciprofloxacina vía oral e IV uso infecciones nosocomiales y FQ
¿Cuáles son las indicaciones para las quinolonas de tercera generación?
Neumonía, sinusitis, TB, MDR, Disponible PO e IV
¿Cuáles son las indicaciones para las quinolonas de cuarta generación?
Similares a 2da generación, Moxifloxacina oral e IV
¿Cuál es el mecanismo de acción de las quinolonas?
Se unen a las topoisomerasas enzimas para el mantenimiento de ADN bacteriano estable y activo física y biológicamente
ADN girasa (topoisomerasa II) mantiene el superenrrollamiento del ADN y la topoisomerasa IV separa las hebras de ADN luego de su replicación
¿Cómo actúan las quinolonas?
Actúan sobre ADN girasa en Gram – y sobre topoisomerasa IV en Gram +
¿Cuál es el espectro antimicrobiano de las quinolonas?
BGN aerobios: HIB, Moraxella, enterobacterias, Bartonella
Pseudomonas aeruginosa (2ª - 4ª generación)
Resistencia en incremento
Gram + y anaerobios 3ª y 4ª G
SARM: la mayoría de las veces el gen trae resistencia cruzada a quinolonas
Actividad in vitro: Chlamydia, Ureaplasma Mycoplasma, Plasmodium, Bartonella
Activas para micobacterias TB y no TB
3ª y 4ª generación contra Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina
No funcionan para enterococo resistente a vancomicina
Stenotrophomona maltophila, Burkholderia cepacia: levofloxacina y ciprofloxacina
Gérmenes MDR son resistentes
¿Cuál es el mecanismo de resistencia de las quinolonas?
Mutaciones cromosómicas (principal):
1. En genes de topoisomerasas sobre la región determinante de resistencia QRDR (del inglés quinolone resistance-determining region), disminuyen afinidad a la enzima (GyrA, GyrB, ParC, ParE)
2. Disminución de cnc dentro de la bacteria x disminución del ingreso o x flujo
¿Cuáles son unas mutaciones que dan las quinolonas?
Una sola mutación sube 2 a 8 valores de corte la CIM con R cruzada
Mutaciones en el gen gyrA, que codifica la subunidad A de la ADN girasa R más común en Gram negativos
Mutaciones en el gen parC, que codifica la subunidad C de T. isomerasa-IV en Gram +
¿Cómo es la resistencia mediada por genes plasmídicos de las quinolonas?
Proteínas Qnr que inhiben la unión de la quinolona al complejo ADN-topoisomerasa
Enzima AAC(6’)-Ib-cr, que acetila algunas quinolonas reduciendo su efectividad;
Sistemas membranales de expulsión
¿Cuál es la farmacocinética de las quinolonas?
Parámetro eficacia: ABC/CIM
Molécula lipofílica, buen VD, difusión en membranas celulares
¿Cómo es la unión a proteínas de las quinolonas
Es escasa por efecto post antibiótico
¿Cómo es la absorción de las quinolonas?
Absorción oral buena, (no tomar antiácidos o sucralfato que la disminuyen hasta 90%)
¿En que órganos tiene una buena penetración las quinolonas?
Pulmón, riñón, próstata, hueso, vía urinaria
¿Cómo es la cnc. en LCR en relación con la sérica de las quinolonas?
Ciprofloxacina 40%
Moxifloxacino y levofloxacina 80%
¿Cómo es el metabolismo y excreción de las quinolonas?
Metabolismo hepático y excreción por filtración en los túbulos renales
Ciprofloxacina se elimina vía hepática y renal
¿Las quinolonas son de elección para cuál tratamiento?
TX en adultos infecciones por Salmonella, Shigella, Legionella (con Rifampicina), Bartonella henselae, Campylobacter jejuni
¿Las quinolonas son de uso común en cuales afecciones?
ITU, prostatitis, infección intraabdominal, diarrea del viajero, pie diabético, sinusitis, neumonía nosocomial
¿Cuáles son otras indicaciones terapéuticas de las quinolonas?
Otitis supurativa crónica y externa maligna
Artritis séptica, osteomielitis crónica por gérmenes sensibles
Portador de N. meningitidis o profilaxis
TX infecciones por B. cepacia
Fiebre tifoidea
Neutropenia febril
TX de TB MDR: levofloxacina y moxifloxacino
Conjuntivitis, otitis externa, acné: tópico
Fibrosis quística
¿En niños según la FDA como se utilizan las quinolonas?
En niños FDA 2ª línea en pielonefritis por E. coli (ciprofloxacina), profilaxis para ántrax (ciprofloxacina o levofloxacina)
Aunque su uso no esta aprobado
¿Cuál es la toxicidad de las quinolonas?
En 6 a 10%
Gastrointestinales
Colitis seudo-membranosa poco frecuente en las que poseen poca acción para anaerobios
Anafilaxia 0.46-1.2 x 100,000 casos
Exantemas y fotosensibilidad
Mareo, cefalea, insomnio, vértigo, ansiedad, depresión, alteraciones del sueño-vigilia, convulsiones
Prolongación de QT, taquicardia ventricular polimorfa (sparfloxacina y grepafloxacina, ya retiradas)
¿Por qué las quinolonas no han sido aprobadas en menores de 18 años, embarazadas y en lactancia?
Afectan el desarrollo del cartílago en animales jóvenes
¿Otras toxicidades de las quinolonas?
Artropatía; artralgias 1.5% niños con ciprofloxacina y 14% adolescentes con pefloxacina; reversibles
Tendinitis y rotura del tendón de Aquiles relacionado con pefloxacina (ya retirada) y excepcional ciprofloxacina, ofloxacina, y levofloxacina
Hipertensión intracraneal irreversible, nefritis intersticial, anemia hemolítica en deficiencia de G6PD (acido nalidíxico)
¿Cuáles son las nuevas quinolonas?
Nemonoxacino, Zabofloxacino, delafloxacino, JNJ-Q2
¿Las quinolonas mejoran el espectro de que antibiotico?
levofloxacina para Gram+ (SPN resistente y SARM), (NAC)
¿Qué dice la alerta agosto 2020 sobre las quinolonas?
Riesgo RAMs graves incapacitantes y potencialmente irreversibles sistemas musculo esquelético (tendinitis, ruptura de tendón, mialgia, debilidad muscular, artralgia e hinchazón articular) y nervioso (neuropatía periférica, psicosis, ansiedad, insomnio, depresión, alucinaciones, pensamientos suicidas y confusión), aplica a todas
Nueva advertencia sobre el riesgo de aneurisma aórtico y disección (aplica a fluoroquinolonas)
No usar infecciones leves, autolimitadas, pacientes que ya han presentado RAMs, antecedentes de aneurisma o enfermedades de la colágena que predispongan
