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Genetique Exam 2 > Altérations, réparation et mutations de l'ADN > Flashcards

Altérations, réparation et mutations de l'ADN Flashcards

1
Q

Que cause un haut taux de mutation dans une cellule somatique vs germinale?

A

somatique: destruction d’un individu
germinale: destruction de la lignée d’une espèce

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2
Q

La probabilité d’apparition d’une mutation dépend de quoi?

A

-la fréquence de dommages
-vitesse de réparation
-du potentiel mutagène des dommages

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3
Q

Quelles sont les deux causes principales de mutations?

A
  1. les erreurs de réplication
  2. les lésions chimiques ou physiques
    -l’ADN subit des agressions constantes par des agents et par des radiations
    -peuvent causer des mutations ou sinon, bloquer la réplication ou la transcription
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4
Q

Quels sont les deux types de mutation de substitution?

A

-transition : changement de base de la même classe de base (purine et pyrimidine)

-transversion: changement de base de différentes classe de base

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5
Q

Est ce qu’un mésappariement est une mutation?

A

non, on peut corriger l’erreur de base avant de faire le deuxième cycle de réplication, si le mésappariement n’est pas réparé avant, ça devient une mutation

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6
Q

Si la paire de base du début est AT et après deux réplication, on obtient une des paires de bases qui est CG, c’est quel type de mutation?

A

transversion, car A->C et T-> G

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7
Q

C’est quoi des erreurs de glissement?

A

lors de la réplication:
-insertion de bases: principalement dans les régions de répétitions courtes en tandem

-délétions de bases: quand le brin matrice fait une boucle (ADN pol peut passer par dessus)

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8
Q

Quelles sont les méthode pour réparer le mésappariement lors de la réplication

A
  1. exonucléase 3′ qui corrige pendant la réplication
    -> augmente la fidélité de 100x
  2. système de réparation des mésappariements
    -répare les erreurs laissées par la réplication
    -augmente la fidélité de 100-1000x
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9
Q

Quels défis doivent répondre les mécanismes de réparation des mésappariements de la réplication?

A
  1. inspecter et réparer les mésappariements rapidement avant la fixation de la mutation par la réplication de l’ADN
  2. Doit reconnaître le nucléotide mal apparié et non celui sur l’autre brin
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10
Q

Comment est-ce que ce fait la distinction entre les deux brins pour reconnaître celui mal apparié chez les procaryotes?

A
  1. E Coli méthyle les 2 brins de l’ADN
    -> sur le A dans la séquence GATC avec la méthyltransférase DAM
  2. Lors de la réplication, seul le brin parental est méthylé
  3. Le double brin d’ADN reste hémiméthylé quelques minutes après la réplication
  4. Reconnaissance du mésappariement
  5. MutH casse l’ADN sur le brin non-méthylé
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11
Q

Comment se produit le mécanisme de réparation des mésappariements des procaryotes?

A
  1. Dimère de MutS se promène sur l’ADN et reconnaît le mésappariement
    -> recrutement de MutL
    -> recrutement de MutH, qui est inactif
  2. Le complexe se localise au premier GATC hémiméthylé
    -> active MutH
  3. MutH clive en 5′ du GATC et en 3′ du mésappariement
  4. une hélicase enlève un bout d’ADNle bout contenant le mésappariement
  5. L’ADN pol et une ligase remplissent la brèche créée
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12
Q

Quel est le système de réparation des mésappariements de la réplication de l’ADN chez les eucaryotes?

A

système similaires aux procaryotes
-analogue de MutS -> MSH et de MutL -> MLH

pas d’hémiméthylation, à la place:
-avant d’être ligaturés, les fragments d’Okazaki ont une cassure qui sert de point de départ à la réparation
-les MSH agissent avec PCNA (anneau coulissant)

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13
Q

Quels sont les types de dommages endogènes à l’ADN?

A

-désamination
-dépurination
-oxydation (peut aussi être exogène, dépend de la source)

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14
Q

Que cause la désamination d’une cytosine?

A

création d’un uracile

-base normale la plus fréquemment désaminée
-uracile s’apparie à une adénine
-mutation de type transition

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15
Q

Que cause la désamination d’une adénine?

A

création d’une hypoxanthine

-hypoxanthine s’apparie à une cytosine
-mutation de type transition

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16
Q

Que cause la désamination d’une guanine?

A

création d’une xanthine

-xanthine s’apparie à une cytosine
-aucun potentiel mutagène car dans les deux cas, la base se lie à une cytosine

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17
Q

Est-ce que toutes les bases peuvent être désaminées?

A

non

la thymine ne possède pas de groupement amine pour la désamination

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18
Q

Comment sont méthylées les cytosines?

A

*** c’est pas une alteration

-chez les vertébrés
-méthylation du carbone 5 de la cytosine dans les sites 5′CG (cytosine suivi d’une guanine)
-résulte une 5-méthylcytosine

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19
Q

Que cause une désamination d’une 5′méthylcytosine?

A

création d’une thymine

-problématique car la thymine est une base naturelle de l’ADN, elle n’est pas reconnue par les systèmes de réparation
-mutation de type transition
-mutation la plus fréquente

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20
Q

C’est quoi la dépurination ?

A

-hydrolyse spontanée de la liaison N-Glycosidique
-perte de la purine liée au sucre
-création d’un site AP qui est absent de base

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21
Q

C’est quoi l’oxydation?

A

des dérivés d’oxygènes (O2-, H2O2, OH) s’ajoutent à une base de l’ADN

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22
Q

Quelles sont les sources endogènes et exogènes de l’oxydation d’une base?

A

endogène:
-chaine respiratoire

exogène:
-radiations ionisante
-ultraviolets
-agents chimiques générant des radicaux libres

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23
Q

Quels sont les types de dommages exogènes à l’ADN?

A

-oxydation (peut aussi être endogène, dépend de la source)
-alkylation
-ultraviolets
-rayons γ et X
-analogues de bases
-agents intercalants

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24
Q

Quelle est l’oxydation la plus fréquente?

A

oxydation de la guanine

-devient la 7,8-dihydro-8-oxoguanine (8-oxoG)
-s’apparie avec l’adénine
-mutation de type transversion
-une des mutations les plus communes dans les cancers

25
C'est quoi l'alkylation et quels sont les agents alkylants?
des groupements méthyle ou éthyle sont ajoutés sur les phosphates ou les bases de l'ADN agents alkylants: -nitrosamines (retrouvés dans le tabac) -N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanine (agent mutagène de laboratoire)
26
Que fait l'alkylation du carbone 6 de la guanine?
génère de lO6-méthylguanine -peut s'apparier à la thymine -cause une distortion de la double hélice d'ADN -mutation de type transition
27
Comment est ce que les ultraviolets induisent une des dommages directs ?
-l'ADN absorbe les longueurs d'ondes près de 260nm -UV = 100-400nm, l'ADN absorbe alors les UVs -UV courts: les UVC (100-280nm) et les UVB (280-315nm) -créer une fusion photochimique entre 2 pyrimidines adjacentes 2 types : -Dimères cyclobutanique de pyrimidines (CPD) -photoproduit pyrimidine (6-4) pyrimidone (6-4PP)
28
Quels sont les deux types de dommages directs qu'induisent les ultraviolets?
1. Dimères cyclobutaniques de pyrimidines (CPD) -85% -liaison covalente entre les carbones 5 et 6 des 2 pyrimidines adjacentes -distortion de 7 à 9 degrés par rapport à la conformation B de l'ADN -bloque la majorité des ADN et ARN polymérases 2. Photoproduit pyrimidine (6-4) pyrimidone (6-4PP) -15% -liaison covalente entre les carbones 6 et 4 des 2 pyrimidines adjacentes -distortion de 44 degrés par rapport à la conformation B de l'ADN -bloque la vaste majorité des des ADN et des ARN polymérases
29
Comment est ce que les ultraviolets induisent une des dommages indirectes ?
-avec les UV longs (UVA) = 315-400nm -peu ou pas absorbés par l'ADN -les UV longs excitent d'autres chromophores cellulaires qui deviennent instables-> génèrent des ROS -> oxydation de l'ADN (8-oxoG)
30
Comment est ce que les rayons γ et X induisent des dommages à l'ADN?
c'est des radiations ionisantes -créer des cassures bicaténaires de l'ADN qui sont difficile à réparer -les cassures attaquent le désoxyribose du squelette de l'ADN
31
Comment est ce que les analogues de bases induisent des dommages à l'ADN?
-composés qui se substitue aux bases normales -il rentre dans la cellules, est converti en nucléotide et est incorporé dans l'ADN lors de la réplication
32
Comment fonctionne le mécanisme de mutation par le BrDU?
c'est un dommage causé par un analogue de bases le 5-bromo-uracile (BrDU): -un des plus mutagènes -analogue de la thymine -s'apparie à la guanine -mutation de type transition -il nécessite 1 cycle de réplication supplémentaire (3 au total)
33
Comment est ce que les agents intercalants induisent des dommages à l'ADN?
-s'intercalent entre les bases de l'ADN -provoquent des additions ou délétions d'une à plusieurs paires de bases -ils créer des boucles dans l'ADN et les polymérases passent mal
34
Quelles sont les conséquences possibles des alternations de l'ADN?
1. Empêche la réplication ou la transcription -> CPD, cassures mono et bicaténaires 2. provoquent un changement permanent de l'ADN après la réplication -> désamination, analogues de bases
35
Quelles sont les types de réversion directe?
1. photoréactivation 2. méthyltransférase
36
Comment fonctionne la photoréactivation de la réversion directe des altérations à l'ADN?
-la majorité des enzymes utilisent l'ATP comme source d'énergie -certaines utilisent l'énergie lumineuse (photons) -très efficace grâce à la photolyase: -la photolyase utilise l'énergie de la lumière pour rompre les liens covalents entre les pyrimidines crée par les UV courts en utilisant la lumière des UV longs -la liaison de la photolyase à l'ADN se fait sans lumière (étape longue, elle reste sur le CPD tant qu'Il n'y a pas de lumière) -la lumière catalyse la réaction: le CPD n'a plus d'affinité
37
Comment fonctionne la méthyltransférase de la réversion directe des altérations à l'ADN?
-répare les 06-métylguanine -enlève le méthyl de la guanine et la transfère sur ses cystéine que l'enzyme possède -mécanisme très coûteux -la protéine ne peut être utilisée qu'une seule fois car elle est dégradée avec l'enzyme -> enzyme suicide
38
Comment fonctionne l'excision de base (BER)?
-enzyme qui va enlever seulement la base endommagée -mécanisme rapide et efficace -besoin d'une enzyme différente pour chaque type de dommage double action: glycosylase -enlève la base -génère un site apurinique/apyrimidinique (site AP) AP endonucléase -enlève le site AP
39
Quel est le mécanisme de l'excision de base (BER)?
-ADN glycosylase reconnaît et enlève la base altérée par hydrolysation du lien glycosidique entre la base et le désoxyribose -AP endo et exo enlèvent le site AP -une ADN pol et une ligase remplissent la brèche
40
Quelle est la différence entre la BER et la réversion directe?
BER enlève le nucléotide et remplace le dommage réversion directe répare le dommage sans l'enlever
41
Comment fonctionne l'excision de nucléotides (NER)?
-non spécifique de lésion, plus général -s'occupe des dommages non recconus par les autres mécanismes de réparation -reconnaît une déformation de la double hélice d'ADN -enlève une partie de l'ADN simple brin responsable de la déformation, rempli la brèche par une ADN pol et une ligase
42
Quel est le mécanisme d'action des NER chez les procaryotes?
1. UvrA et UvrB recrutent l'ADN -> UvrA détecte les déformations de l'ADN 2. UvrB ouvre la double hélice et recrute UvrC 3. UvrC crée 2 incisions: -8 nucléotides de la lésion en 5′ -4-5 nucléotides de la lésion en 3′ 4. l'hélicase UvrD enlève le fragments de 2-13 nucléotides avec la lésion 5. ADN pol et ligase remplissent la brèche
43
Quel est le mécanisme d'action des NER chez les eucaryotes?
même principe que les procaryotes, mais avec + de 25 protéines 1. XPC reconnaît la lésion 2. l'hélice est ouverte et stabilisée par XPA, XPD et RPA 3. XPF et XPG coupent en 5′ et en 3′, ce qui créer un segment de 24-32 nucléotides 4. ADN pol et ligase remplissent la brèche
44
Comme la NER est générale, pourquoi a-t-on besoin de la BER?
car pas tous les dommages font des distortions dans l'ADN, BER peut alors les reconnaître
45
Comment fonctionne la synthèse translésionnelle?
-quand un dommage n'est pas réparé et l'ADN pol est bloquée -beaucoup d'erreurs, induisent des mutations -incorpore un nucléotide non spécifiquement de la séquence pour que la pol passe par dessus la lésion et continue sa réplication
46
Quels sont les types de réparation des dommages de l'ADN?
1. réversion directe 2. excision de base (BER) 3. excision de nucléotides (NER) 4. synthèse translésionnelle
47
Comment fonctionne la translésion chez les mammifères?
-L'anneau coulissant (PCNA) est ubiquitiné suite à un blocage de l'ADN pol par un dommage -PCNA ubiquitiné recrute l'ADN pol translésionnelle
48
À quoi sert la recombinaison?
permet des échanges génétiques entre les régions homologues
49
Dans quels processus est impliqué la recombinaison?
1. méiose 2. réparation de l'ADN
50
Comment est ce que la recombinaison peut réparer les cassures bicaténaires?
-cassures bicaténaires fréquentes dans le génome -il n'y a pas de brin matrice pour modèle (contrairement au NER et BER) -on utilise alors le chromosome homologue comme modèle
51
C'est quoi un chromosome homologue?
deux doubles hélices d'ADN identiques ou quasi identiques sur une longueur d'au moins 100pb
52
Mécanisme de la recombinaison homologue pour la réparation des cassures bicaténaires
1. Invasion du brin -appariement d'un brinsb avec le brin complémentaire de l'ADN parentale -quelques paires de bases sont souvent mésappariées, c'est un ADN hétéroduplexe (c'est la où les deux brins compl. des 2 mol ADN s'ont appariées) 2. Jonction de Holliday -les 2 molécules d'ADN sont connectées par les croisements des brins complémentaires entre les 2 ADN -migration d'embranchement: la jonction migre et augmente la grandeur de la séquence hétéroduplexe 3. Coupure de la jonction de Holliday -génère 2 ADN double brin indépendants -créer soit 2 ADN recombinants (échange de matériel génétique, aucun brin ne vient de la même mol. d'ADN) ou non-recombinant (aucun échange de matériel génétique, 2 brins sur 4 viennent de la même mol. d'ADN) *p.59-61
53
Comment est ce que les cassures bicaténaires sont réparées dans le cas de la méiose ?
1. aménagement des brins rompus pour générer des brin 3′ monocaténaires 2. Invasion de brin par l'extrémité 3′ 3. Deuxième invasion de brin et synthèse de réparation à partir de l'extrémité 3′ 4. migration d'embranchement et formation de 2 jonctions d'Holliday 2 chemins: -résolution aux sites 2 pour x et y -> produits non croisés -résolution de x au site 1 et y au site 2 -> produits croisés *p.64
54
Quelles protéines sont impliquées dans le processus d'aménagememt des cassures chez E.Coli
Par la voie RecBCD: 1. RecBCD aménage l'ADN au site de cassure 2. RecA catalyse l'échange des brins en recouvrant les séquences homologues 3.RuvA et RuvB catalyse la migration de l'embranchement 4. RuvC permet la résolution de la jonction de Holliday
55
Comment est ce que RecBCD aménagent les cassures bicaténaires dans la recombinaison homologue?
RecB: -hélicase ATPase lente 3′ -> 5′ -nucléase (dégradation de l'ADN) RecD: -hélicase ATPase rapide 5′ -> 3′ RecC: -reconnait le site chi -> signal d'arrêt de la nucléase sur le brin de RecB qui contient le site chi on a alors un bout d'ADNsb qui se termine par un site chi (car RecD est plus rapide que RecB)
56
caractéristiques du site chi
-séquence GCTGGTGG statistiquement, 80 sites dans E.coli, mais réellement 1009 sites. Sur-représenté car sinon on dégrade trop d'ADN avant d'atteindre un site chi
57
Comment est ce que RecA invasent les brins dans la recombinaison homologue?
1. RecA se lie à un bout d'ADNsb et s'enrobe 2. recherche d'homologie -le complexe RecA-ADNsb est la forme active RecA se lie à 2 sites de liaison: -primaire: lie la molécules d'ADNsb -secondaire: lie une séquence homologue 3. Formation d'un complexe stable entre les 2 molécules d'ADN -appelée molécules de jonction -contient des centaines de pb d'ADN hybride
58
Comment est ce que RuvA et RuvB catalysent la migration d'embranchement dans la recombinaison homologue?
1. RuvA lie spécifiquement la jonction de Holliday 2. RuvA recrute RuvB 3. RuvB est une ATPase hexamérique avec une fonction hélicase qui fait migrer l'embranchement
59
Comment est ce que RuvC permet la résolution de la jonction de Holliday dans la recombinaison homologue?
-RuvC est une endonucléase qui coupe la jonction de Holliday -elle se lie via RuvAB et génère un produit recombinant ou non recombinant

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