Åldrandemekanismer Flashcards
Vilka tre faktorer tros åldrande bero på utöver ärftliga faktorer?
- Cellulär senescence
- Gene silencing
- Ackumulering av skador (free radical theory of aging)
I de ärftliga faktorerna som påverkar åldrandet pekas speciellt två viktiga delar utöver immunitet och inflammation, vilka?
- Glukoshomeostas
- Mitokondriell metabolism
Telomerteorin innnebär att
-
GGGTTA ej kopieras (i tillräcklig grad) vid celldelning, när telomererna tar slut kan inte cellen dela sig utan går in i senescence
- Fungerar fortsatt I t ex könceller och stamceller där det finns tillräckligt med telemeras
Vilka två proteiner kan påverka denna process?
Vad sker vid en ONCO-gen inducerad senescense?
- P53/P21 styr mkt
- Finns dock onkogeninducerad senescense, leverfläckar i huden är ett sådant exempel (mutation i b-RAF (tillhör MAP-kinaskaskaden) ansamling av melanocyter och stannar i växten
Varför är telomerteorin ifrågasatt?
- 8000 tusen baspar till 6000 på övre bilden (de är alltså inte slut), mkt telomerer kvar
- Kvinnors telomerer förkortas långsammare än män
- Påverkas också av livsstil, psykiskt mående osv
- Fetma minskar längden
- Men telomerförkortning är svårtolkat, eftersom man kan titta på individnivå, kan varieras (t ex vid förkylning förkortas de tillfälligt)
Vid åldrande är det vanligare med cancer, vad skulle kunna förklara detta?
- Många tumörsupresorgener är inte muterade utan cancertumörer kan stänga av dessa utan mutationer, livsstilpåverkad avstängning av tumörsupresorgener förklarar varför vi lättare får cancer (teori, ingen sanning)
- Histonkomplexen (lite positivt laddade) och fosfatribos (negativt laddat) på DNA varför attraktion uppstår, gener som sitter därpå har svårare skrivas av, ännu svårare om de metyleras (epigenetik)
Vilka är de två vanligaste epigenetiska förändringarna?
- Vanligaste epigenetiska modifieringen är acetyleringar och metyleringar
- Acetyleringar är negativt laddade, varför om de sätts på histoner kommer transkriptionsfaktorer lättare åt DNA (om acetyleringar försvinner nedregleras därför dessa)
- Promotereregioner i DNA (som har cytosiner, dessa kan lätt metyleras, detta är en stark nedeglering av möjligheten att transkribera dessa gener (dessa två är vanligast)
Vad har tvillingstudier visat gällande epigenetik?
- Tvillingstudier har visat att de har liknande metylering/acetylereingsmönster vid 3 års ålder men att detta då förändras mkt under levnaden
Ackumulering av skador (free radical theory of aging) visar att reglering av åldrandet framför allt sker genom endogena källor, vilka är dessa källor framför allt?
- Immunförsvaret
- Mitokondrien (läcker lite elektroner, 2-3% läcker därför ut som superoxidradikal O2.- och dessa kan slå ihop till H2O2 bildas (lite mer stabil)
De endogena fria radikalerna kan leda till?
- Lipidoxidering kan öka
-
Mitokondriens DNA skadas av radikaler vilket ger övertid överlag sämre fungerande mitokondrier
- Mitokondrier hos ung råtta har lite produktion av superoxidradikaler medan äldre råtta har mer (analogt hos alla däggdjur är teorin)
- Mutationsfrekvens ökar också i ökande ålder i mtDNA då mitokondriens DNA muterar lättare då det har mindre säkerhetsmekanismer
- Hos hundraåringar har man jämfört deras mängd av C- och E-vitamin (antioxidanter) med kontrollgrupp av personer under 50 år samt 75 -99 år
- Hundraåringarna hade ”bättre” värden
Så kan vi öka livslängden genom att äta antioxidanter?
- 29 000 män fick äta tillskott av olika typ varpå man efter en tid mätte cancerfrekvens, grå fick inte alfa-tokoferol
- Ingen större skillnad visar det sig, sämre och bättre exempel
- Metastudie visade till och med en möjligen ökad mortalitet vid intag av vissa antioxidanter
- Hög hjärtfrekvens omsätter mer energi per kilo
- Detta tyder på att syret är giftet
- Små djur har större hjärtfrekvens
- Stämmer dock inte på den fula råttan och de har ingen större skillnad gällande ROS-produktion men nakenråttan har vad?
- Större kapacitet att reparera DNA-skadan jämfört med vanlig råtta
Vad man justera kring kosten för att förlänga livet?
Kalorirestriktioner
- Restriktioner kring 55-65 %
- Men detta har prövats på ganska (enligt rasen) feta råttor
- Fullvärdig kost dock viktigt, studie med rhesusapor visat att kalorirestriktion ger mindre sjukdomar som höga triglycerider, artros osv
- mTOR integrerar signalering från tillväxtfaktorer som insulin, IGF-1 och IGF-2
- mTOR aktiverar TF och gasen trycks på, dvs aktiverar metabolism
- Varför är mTOR “dåligt” för ett långt liv?
- Hämmar autofagi
mTOR lite negativ för långt liv (bättre återanvända energi än att få ny)
Varför är PTEN viktigt för ett långt liv?
- PTEN inhiberar signalvägen från PI3K till AKT
- Mutationer som stärker signalvägar eller försvagar PTEN kan ge cancer
- Ökar livslängden
- Förnyar strukturer i cellen och ger bättre funktion
- Innebär nedbrytning/återvinning av beståndsdelar som redan finns, kan handla om skadat material och att vid svält få ny energi till andra reaktioner
Vad kallas detta för?
Autofagi
Ytterligare en anleding till att kalorirestriktion fungerar är fenomenet AGE
Vad innebär AGE?
- Kemisk mystisk reaktion, då reaktion mellan amingrupp i en makromolekyl (t ex i ett protein eller DNA), och en karbonylgrupp i en sockermolekyl ger AGE (icke enzymatisk reaktion)
- Dessa ökar med ålder, och blodsockernivån påverkar mängden vi har
- AGE-modifierade proteiner ger förändrad struktur och funktion bidrar till förändrad genexpression
Så vad tror vi att den egentliga effekten av kalorirestriktion är?
- Ger mindre tillväxtfaktorer och därmed mindre mTOR
- AMPK aktiveras från skelettmuskulatur till levern och hjärnan. AMPK aktiveras av bland annat träning, glukosrestriktion ( och således fasta), kalorirestriktion etc och signalerar om katabola processer, som resulterar i ökad insulinkänslighet i muskler och ökar upptaget av glukos, stimulerar glykolys och ökar oxidation av fett (beta-oxidation)
- Ger ökad mängd NAD+ sker och Sirt-1 kan stimulera autofagi som mTOR hämmar
- Lyzosomen – återvinningscentral som kan bryta ner alla makromolekyler till sina beståndsdelar, var kan vi se lipofuscin och vad gör det?
- I hjärtat har vi ingen celldelning (postmitosikt vävnad) kan vi se gulbruna upplagringar av debris (lipofuscin) i lysosom som försämrar nedbrytning
Vad innebär hormes?
- Innebär att något som är lätt skadligt kan gynna cellen (aktivera reparationssystemen) och ha stimulerande effekt på organismen
- Mild stress kan ge skador som aktiverar autofagi
- Vid träning skadar vi t ex muskler men och bygger senare upp
- Sol är skadligt men i lagom dos ger det D-vitamin
- Rapamycin hämmar mTOR för mkt för att användas utanför transplantation
- Reservatrol finns i rödvin och aktiverar sirtuiner som ökar autofagi och ger ökad stresstolerans
Ge ett exempel som är påverkar omsättningen av glukos?
Vad händer med deras risk för cancer?
- Metformin (typ II diabetes) reducerar nivån av glukos, insulin och IGF-1 (hur vi omsätter glukos är viktigt)
- dessa patienter har en lite mindre cancerrisk
- Finns låggradig systemisk inflammation hos äldre och extra vid åldersrelaterade sjukdomar
Vad beror detta på?
Oklar patogenes
Vilka system är viktiga vid felveckade/icke fungerande proteiner?
- Viktigt att icke fungerande proteiner bryts ner av proteaser
- Eller att öka mängden chaperoner för att kunna göra proteiner aktiva
- Men om man har åldrandesjukdomar som amyloida sjukdomar (ackumulering av felveckade proteiner) så slutar dessa system att fungera
olösligt, brungult pigment i kroppens celler, ackumeleras med tiden som cellen åldras och bildas som en konsekvens av den normala omsättningen av komponenter i plasmamembranet. Ofarligt för cellen men kan ses som en markör för tidigare skador orsakade av fria radikaler. Återfinns främst i hjärta, lever och nervvävnad
Vad beskrivs här?
Lipofuscin
