ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Flashcards
Tubuloglomeruläres Feedback
- Macula densa: NaCl-Ausscheidung registrierende Zellen
- Vas afferens: sehr AT-II sensitiv
- -> Vasomotorik kontrolliert durch z.B. Adenosin, AT-II, Prostaglandine
Wirkung Bradykinin
Bradykinin trägt zur Blutdrucksenkung durch ACE-Hemmer bei (ACE-I hemmt den Abbau und Bradykinin wirkt vasodilatierend)
weitere Wirkungen:
- Bronchokonstriktion
- Schmerzmediator
Neprilysin
baut ANP/BNP und Bradykinin ab, kann durch Sacubitril gehemmt werden
weitere Substrate von Neprilysin:
- Substanz P
- Endothelin, Angiotensin II
- beta-Amyloid
Senkung der Mortalität bei chronischer Herzinsuffizienz
CONSENSUS-Studie (1987) –> ACE-Hemmer sind wirksam in allen Schwerestadien der Herzinsuffizienz
Kardiovaskuloprotektive Wirkungen
–> HOPE-Stuie
Patienten:
- hohes kardiovaskuläres Risiko: anamnefisch KHK, Schlaganfall, periphere Durchblutungsstörung
oder
- Diabetes + 1 kardiovaskulärer Risikofaktor
festgelegter primärer Endpunkt: Herzinfarkt oder Schlaganfall oder Tod mit kardiovaskulärer Ursache
Nutzen:
- besonders hoch bei Hochrisikopatienten/ Diabetikern
- geringer bei Patienten mit niedrigem Risiko und sonst adäquater Therapie
Nephroprotektive Wirkungen
chronische Niereninsuffizienz unterschiedlicher Genese
primärer Studienendpunkt: Verdopplung des Serumkreatinin oder Endstage Renal Disease oder Tod –> Benazepril Verringerung Erreichen des Endpunktes
chronische Niereninsuffizienz:
- strenge Blutdruckkontrolle, Proteinrestriktion
- v.a. Behandlung diabetischer Nephropathie (auch ARBs)
- Achtung: für viele Präparate Dosisanüpassung nötig wegen renaler Elimination
Präparate ACE-Inhibitoren
Präparat / Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
- Enalapril / +++
- Lisinopril / +++
- Ramipril / ++
- Fosinopril / (+)
- Cilazapril / +++, HWZ bis 30h
- Imidapril / +++, HWZ bis 24h
Indikationen (Substratspezifisch) (ACE-I)
- essentielle Hypertonie
- Herzinsuffizienz
- Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt
- Nephropathien (diabetisch, auch nicht-diabetisch)
- Kardiovaskuloprotektion bei Hochrisikopatienten
Pharmakokinetik (ACE-I)
- rasches Anfluten unerwünscht (“first dose Hypotension”)
- Prodrugs: Wirkstoff ist freie Säure (“-prilat”); Ausnahme: Lisinopril
- freie Säure Renal eliminiert; HWZ stark von Verweilet an der ACE determiniert
- Konsequenzen eingeschränkter Nierenfunktion:
+ auf die PK (Einmalgabe: AUC, HWZ, Max; Erhaltungsdosis: Css)
+ starke Kumulation: z.B. Lisinopril, Cilazapril
Fachinformation: Fosinopril –> reduzierte Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion, jedoch keine Abhängigkeit von Kreatinin-Clearance (kompensatorische Ausscheidung über Leber/ Galle)
Altersbedingte Abnahme der realen Clearance
Clkr= ((140-Alter) * Gewicht (kg)) / (72 * Kreatinin (mg %))
x0,85 bei Frauen
UAWs –> Kontraindikationen (ACE-I)
- Husten (3-20%): trockener Reizhusten –> (Information des Patienten)
- Angioödeme; Anaphylaxie (0,1-0,2% –> potenziell lebensbedrohlich); Verstärkung allergisch-anaphylaktischer Reaktionen –> Angioödem auf ACE-Hemmer in Anamnese, Desenibilisierungstherapie, Allergien in der Anamnese
- Exantheme –> Information des Patienten
- zu starke Blutdrucksenkung –> Hypotonie, v.a. bei stimuliertem RAS (Patienteninformation)
- Verschlechterung der Nierenfunktion (beachte aber: auch Anwendung bei chronischer Niereninsuffizienz) –> beidseitige Nierenaortenstenose, Vorsicht bei chronische Niereninsuffizienz
- Hyperkaliämie –> beachte Interaktionen
- fetale Missbildungen –> Schwangerschaft
beachte: keine Beeinflussung des Lipidstoffwechsels durch ACE-Hemmer (günstig)
Arzneimittelinteraktionen
- Antihypertensiva –> Wirkungsverstärkung (additive Wirkung)
- Kalium oder kaliumsparende Diuretika (vor allem bei zusätzlich eingeschränkter Nierenfunktion –> Alter !) –> Hyperkaliämie ( Verstärkung der hyperkaliämischen Wirkung der ACE-I)
- Aspirin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) –> Wirkungsabschwächung, Verschlechterung der Nierenfunktion (Hemmung der PG-Synthese)
- Diuretika (Vorverhandlung) –> Hypotonie Kreislaufreaktion bei Therapiebeginn mit ACE-Hemmern (stimuliertes RAS)
==> gleiche Interaktionen bei ARBs
Angiotensin-II-AT1-Rezeptor Antagonisten (ARBs):
Präparate
“-sartane”
- Lorsartan: altiver Säuremetabolit, Dosisanpassung oder Vorsicht bei leicht-mittelgrasiger Einschränkung der Leberfunktion
- Candesartan-Cilexetil: Prodrug, Dosisanpassung oder Vorsicht bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
- Valsartan: Dosisanpassung bei eingeschränkter Leberfunktion
- Telmisartan: HWZ 24h, Dosisanpassung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
- Epirosartan: eingeschränkte Leberfunktion (KI), Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion
- Olmesartan-Medoxomil: Prodrug, Dosisanpassung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
- Irbesartan
Vergleich von ARBs zu ACE-I
- ACE-I: AT-II-Produktion auch durch non-ACE Mechansimen
- kein Block des Bradykininabbaus
- nur Blockade der AT1-Rezeptor Wirkungen
Stellenwert ARBs
- besser verträglich als ACE-Hemmer
- gleiche Wirksamkeit wie ACE-I –> Alternative bei ACE-I Unverträglichkeit
- keine Kombinationstherapie mit ACE-I zur Hypertoniebehandlung
- ähnliche nephroprotektive Wirkung
Indikationen ARBs (Präparat spezifisch)
- essentielle Hypertonie
- frischer Myokardinfarkt (mit linksventrikulärer Dysfunktion)
- chronische Herzinsuffizienz
- Nephroprotektion (hauptsächlich bei Typ II Diabetes mellitus)
UAWs (sehr selten !)
- Husten (nicht häufiger als unter Placebo)
- Angioödeme (seltener als mit ACE-I, aber möglich)
- “first dose hypotension”: nicht relevant (langsame Anflutung)
- keine Rebrund-Hypertension nach plötzlichem Absetzen, obwohl AT-II Plasmakonzentrationen und Plasmareninaktivität unter Therapie ansteigen
Kontraindikationen ARBs
- Kinder, Schwangerschaft, Stillzeit
- ansonsten wie ACE-Inhibitoren
Fixe Kombinationspräparate
ACE-Hemmer:
- ACE-I + Thiazid Diuretikum (hauptsächlich Hydrochlorothiazid)
- Ramipril + Amlodipin
- Enalapril + Lercandipin
ARBs
- ARBs + Hydrochlorothiazid
- Valsartan + Amlodipin
- Olmesartan * Amlodipin
- -> auch zusätzlich mit Hydrochlorothiazid (Triplekombination)
Angiotensin Rezeptor Neprilysin Inhibitor (ARNI)
“ENTRESTO”
Wirkungsmechanismus
- fixe Kombination: Neprilysin Inhibitor (Sacubitril) + ARBs (Valsartan)
- Verstärkung der günstigen Wirkungen von natriuretischen Peptiden (Vasodilatiation, Diurese) und Bradykinin zusätzlich zu ARB Wirkung
- ARB antagonisisert Zunahme der AT-II-Aktivität durch Neprilysin-Inhibitor (Neprilysin baut AT-II ab)
Pharmakokinetik ARNI
Sacubitril (Prodrug) –> aktiver Neprilysin-Inhibitor mit Eliminations-HWZ sehr ähnlich zu Valsartan: Gabe 2x täglich
Indikation ARNI
symptomatische, chronische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfunktion
UAWs (selten) ARNI
- Hypotonie
- Angioödeme
- wie ARBs
- unklar: Alzheimer Risiko?
Arzneimittelinteraktionen ARNI
- ACE-I
- PDE5-Hemmer (z.B. Sildenafil)
Kontraindikationen ARNI
- Schwangerschaft
- Gabe mit ACE-I
- Angioödeme unter ACE-I oder ARBs
Pharmakodynamik/ Stellenwert Renin-Inhibitoren
- Inhibition der proteolytischen Aktivität von Renin
- “früher” Angriffspunkt in der Inhibition des RAS - kein therapeutischer Vorteil
- keine Endpunktstudien, geringere Erfahrung als mit A(B)CD
- Blutdrucksenkung ähnlich anderen Antihypertensiva
Wechselwirkung Apotheker - Arzt (ACE-I/ ARBs)
- fehlende Compliance (UAWs?)
- Verdacht auf nicht ausreichende therapeutische Wirkung
- trockener Husten ohne erklärbare Ursache, Verlangen nach “Hustenmittel” (ACE-I)
- Angioödeme ohne erklärbare Ursache (hauptsächlich ACE-I): Ödeme im Gesichtsbereich (Mund, Zunge, Augenlider) oder Extremitäten
- Eintritt einer Schwangerschaft unter Therapie (z.B. nach Schwangerschaftstest)
- Patient mit hohem kardiovaskulärem Risiko ohne ausreichende Blutdruckkontrolle: ACE-I/ ARBs als geeignete Therapie
