8. Antibiotiques oraux (partie 2) Flashcards
Nommez les 4 antibiotiques qui font partie des macrolides.
- Érythromycine
- Clarithromycine
- Azithromycine
- Fidaxomicin
Quel est le mécanisme d’action des macrolides?
Inhibe la synthèse protéine bactérienne
Les macrolides se lient à quelle partie du ribosome?
Liaison sous-unité 50S du ribosome bactérien
Est-ce que les macrolides inhibent la synthèse protéine bactérienne de façon réversible ou irréversible?
Réversible
Comment les macrolides agissent au niveau de la protéine afin qu’elle devienne inefficace?
Elles empêchent l’élongation de la protéine
Est-ce que les macrolides sont bactériostatiques ou bactéricide?
Toujours bactériostatiques et bactéricide à haute concentration
Dites si ces ATB sont temps dépendant ou concentration dépendant.
Erythromycine
Azithromycine
Clarithromycine
Erythromycine: temps dépendant
Azithromycine: concentration dépendant
Clarithromycine: Les 2
L’absorption de l’érythromycine est-elle complète?
non, incomplète
Par quoi est inactivé l’érythromycine? Quoi qu’il existe pour contrer?
Par acide gastrique. Donc il existe une formulation sous forme de sels et de comprimés entériques pour augmenter la stabilité contre l’acide
Est-ce que la nourriture a un impact au niveau de l’absorption pour l’erythromycine?
Oui, il y a délai dans l’absorption sauf pour les comprimés entériques.
Vrai ou faux. L’érythromycine est souvent utilisé en pratique.
Faux
Est-ce que le premier passage hépatique pour la clarithromycine est important?
oui
Quelle formulation de la clarithromycine doit être prise en mangeant?
Formulation longue action (XL) car ça augmente la biodisponibilité
Quel conseil doit-on donner au patient en lien avec la solution orale où la clarithromycine est sous forme de petites granules?
Éviter d’agiter la suspension trop brusquement et avise le patient de ne pas croquer les granules
Est-ce que l’azithromycine doit être pris avec de la nourriture? Quel est l’impact de la nourriture?
Pris avec ou sans
Si oui: Augmentation du Cmax
Est-ce que les macrolides sont des molécules hydrophiles ou lipophiles?
Lipophiles
Où se distribue les macrolides?
Distribution étendue sauf au cerveau
Est-ce que l’érythromycine se lie aux protéines?
Oui, quand même beaucoup (70-80%)
Placer en ordre croissant érythromycine, clarithromycine et azithromycine au niveau de leur liaison aux protéines.
Azithromycine (7-50%)
Clarithromycine (40-70%)
Erythromycine (70-80%)
Entre clarithromycine et azithromycine lequel a la plus grande distribution?
clarithromycine
(25-30L/Kg vs 4L/Kg)
Comment l’azithromycine se distribue?
En pénétrant dans les leucocytes et se rend directement au site de l’infection
Est-ce que la concentration de l’azithromycine est plus grande au niveau tissulaire ou sanguine?
Tissulaire (10-100x plus grande)
L’érythromycin et la clarithromycine sont métabolisé par quoi?
CYP3A4 (forts substrats)
Pour quel ATB des macrolides il y aura la formation d’un métabolite actif?
Clarithromycine
Où sera principalement éliminé l’érythromycine ?
Au niveau de la bile
Classez en ordre décroissant le temps de demi-vie pour l’érythromycine, clarithromycine et azithromycine.
Azithromycine (40-68h) car séquestration tissulaire
Clarithromycine (3-7h/5-9h)
Érythromycine (1,5-3h)
Où sera principalement éliminé l’azithromycine?
Au niveau biliaire
Quelle est la posologie de l’érythromycine?
tid-qid
Quelle est la posologie de la clarithromycine?
bid
die (XL)
Quelle est la posologie de l’azithromycine?
die
Pourquoi la durée de traitement avec l’azithromycine est souvent plus courte?
À cause de la séquestration tissulaire et de la très longue demi-vie
S’il y a un efflux de l’antibiotique hors de la bactérie, cela est dû à quel mécanisme de résistance?
Diminution de la pénétration du macrolide dans la bactérie
Quel est le nom des enzymes qui hydrolysent les macrolides (mécanisme de résistance)?
Estérases
Quel macrolide est particulièrement associé à des risques de nausées, vomissements, diarrhée et crampes?pk?
Érythromycine
Il est un agoniste des récepteurs de la motiline et augmente la motilité gastro-intestinale
Quel macrolide est utilisé comme agent prokinétique en gastroparésie (intestins paresseux)?
Érythromycine
Quel est le plus grand effet secondaire pour la clarithromycine et l’azythromycine?
Nausée
Quel macrolide a pour effet indésirable une altération du goût/goût métallique? Comment cela est pris en charge?
Clarithromycine
Pris en charge avec du jus d’agrûmes
Est-ce que la prolongation de l’intervalle Qt est un effet indésirable pour les macrolides?
OUI
possibilité de torsades de pointes
Avec quoi doit-on éviter de combiner les macrolides en lien avec l’intervalle Qt?
Avec d’autres médicaments qui augmente l’intervalle Qt et d’autres antiarythmiques (amiodarone)
L’érythromycine et la clarithromycine sont des inhibiteurs puissants de quel CYP?
CYP3A4
Vu que les macrolides sont à risques de nombreuses interactions avec d’autres rx, quoi faire comme pharmacien?
1- Révision de tous les médicaments lors de la réception ordonnance
2- Utiliser plusieurs moteurs de recherche pour interactions
3- Éviter si possible chez patient avec polyRx et personnes âgées
Avec quoi la Clarithromycine et l’érythromycine peuvent interagir et créer des risques d’ischémie sévère?
Avec dérivé de l’ergot
Quoi faire avec un patient qui prend statines et reçoit Clarithromycine/l’érythromycine?
Cesser la statine qui est métabolisée par 3A4 (atorvastatine, lovastatine, simvastatine) durant le traitement
** Incidence accrue rhabdomyolyse lors combinaison
Tous les macrolides sont des inhibiteurs de quel transporteur?
Transport P-gp
Tous les macrolides ont une interaction avec la Digoxine, quel est l’effet net de cette interaction?
Augmentation de la concentration digoxine
(Inhibition P-gp intestinales et rénales donc absorption augmentée et élimination diminuée)
Quel est l’ajustement à faire en insuffisance hépatique pour l’azithromycine et la Clarithromycine?
Aucun ajustement
Quel est l’ajustement à faire en insuffisance hépatique pour érythromycine?
Considérer une diminution de dose si insuffisance hépatique sévère
Quel est l’ajustement à faire en insuffisance rénale érythromycine et azithromycine?
Aucun ajustement
Quel est l’ajustement à faire en insuffisance rénale pour la Clarithromycine?
Ajustement (diminution) si IR modérée à sévère (< 30mL/min)
L’utilisation des macrolides en grossesse est-elle possible?
Oui, à tous les trimestre. Voir certains risques de malformation selon une seule étude
Quel est le niveau du passage placentaire des macrolides?
faible passage et très faible pour érythromycine
L’érythromycine est utilisée fréquemment chez les patientes ayant quel problème?
Avec rupture prématurée des membranes (perte de eaux)
Est-ce que les macrolides sont compatibles avec l’allaitement?
OUI
Est-ce que les macrolides sont sécuritaires en pédiatrie?
OUI
Il est suggéré d’éviter les macrolides chez les nouveau-nés de moins de 4 semaines en lien avec quelle pathologie?
Sténose du pylore
Nommez les 3 ATB qui font partie des tétracyclines
Tetracycline
Minocycline
Doxycycline
Quel est le mécanisme d’action des tétracyclines?
Elles inhibent la synthèse des protéines bactériennes
Les tétracyclines se lient à quelle partie du ribosome bactérien?
Liaison à la sous-unité 30 S
Comment les tétracyclines agissent au niveau de la protéine afin qu’elle devienne inefficace?
Elles empêchent l’ARN-t de se lier à son site
Est-ce que les tétracyclines sont bactériostatiques ou bactéricide?
Toujours bactériostatiques et bactéricide à haute concentration
Est-ce que la tétracycline doit se prendre à jeûn?
Pas obligé, mais l’absorption sera meilleure à jeûn. Diminution de 50% lorsque pris avec nourriture
Est-ce que la minocycline et la doxycycline doivent être pris avec de la nourriture?
Pas d’importance
2 types de doxycycline doivent être pris à jeûn, lesquels?
Periostat et Aprilon
Où peuvent se distribuer les tétracyclines?
Urine, prostate, foie, rate, os, émail des dents, oeil, salive, sébum
Quel conseil peut être donner en lien avec la distribution des tétracyclines au niveau des yeux?
Attention aux verres de contact et peut colorer les yeux
Entre
* Doxycycline
* Minocycline
* Tétracycline
Laquelle a la meilleure liaison aux protéines?
- Doxycycline: 90-95%
vs - Minocycline: 75%
- Tétracycline: 20-60%
Vrai ou faux. Les tétracyclines n’ont pas d’effets sur les CYP450.
Vrai
Entre
* Doxycycline
* Minocycline
* Tétracycline
Laquelle à un fort métabolisme hépatique et laquelle à un faible métabolisme hépatique?
Minocycline: Fort métabolisme hépatique
Doxycycline: Faible métabolisme hépatique
Est-ce que la tétracycline est excrétée de façon transformée ou inchangée dans l’urine? pk?
Inchangée à 60% dû à la filtration glomérulaire
La tétracycline subit une élimination importante au niveau de l’urine et …?
Excrétion biliaire
** Cycle entérohépatique
Classez ordre croissant de temps 1/2 vie
* Doxycycline
* Minocycline
* Tétracycline
Tétracycline (6-10h)
Minocycline (16h)
Doxycycline (18h)
La doxycycline peut être excrété inchangée où?
Dans urine (30-42%)
Dans les fèces (par voie biliaire) (30%)
Un des mécanismes de résistance est que la concentration des tétracyclines est diminuée. Cela est dû à quoi?
À un influx diminué et aux pompes à efflux
Un des mécanismes de résistance des tétracyclines est dû à un changement de conformation du ribosome. Qu’est-ce que cela cause à l’antibiotique?
L’antibiotique n’a plus accès au ribosome
Quelles sont les 3 mécanismes de résistance des tétracyclines?
- Diminution concentration tétracycline
- Protection du ribosome
- Inactivation enzymatique
Quelle tétracycline IV a comme effets indésirables nausées/vomissements?
Tigécycline
Pour les tétracyclines po, comment l’incidence d’avoir des nausées/vomissements peut être diminuée?
Avec la prise de nourriture, sauf tétracycline qui doit être pris à jeûn
À quoi serait dû les douleurs épigastriques pour la doxycycline et la tétracycline?
Doxycycline: Vitesse absorption
Tétracycline: irritation de la muqueuse gastrique
Comment éviter des douleurs épigastriques à la suite de la prise de tétracyclines?
Éviter de prendre au coucher à jeûn sans boire
Attendre 30 min avant de se coucher
À quoi est dû l’incidence de diarrhées à la suite de la prise de tétracyclines?
Par irritation de la muqueuse et par changement de la flore gastro-intestinale
(absorption incomplète de la tétracycline po)
Le risque d’effets indésirables au niveau du SNC suite à une prise de tétracyclines est plus pour les hommes ou les femmes?
Femmes
Le risque d’effets indésirables au niveau du SNC suite à une prise de tétracyclines est plus fréquent pour la minocycline ou la doxycycline?
Minocycline»_space; doxycycline
S’il y a effets indésirables au niveau du SNC suite à une prise de tétracyclines, quand apparaitront et arrêteront les symptômes?
Dans les 24-72 heures après le début de la prise
+
disparition dans les 48 h à l’arrêt
Pourquoi il y a un plus grand risque d’incidence d’hypertension intracrânienne pour la minocycline que la doxycycline-tétracycline?
Car la liposolubilité est supérieure pour la minocycline
Quelles sont le symptômes d’une hypertension intracrânienne et quoi faire?
Céphalée sévère, vision brouillée, diplopie, perte de vision
= Urgence médicale
Pourquoi les tétracyclines ont des effets sur les dents et les os? Quel est l’effet direct sur les dents?
Car l’ATB se dépose durant la calcification en format un complexe avec Ca+
Décoloration permanente des dents (jaune fluo à brun) lors de la formation
Pourquoi les tétracyclines sont contre-indiqué chez les enfants?
Car elles inhibent la croissance des os
Pourquoi les tétracyclines sont contre-indiqué lors de la grossesse?
Car le enfants peuvent être atteints si la mère reçoit un traitement = augmentation risque décoloration des dents
** surtout à partir de la 16e sem
Le risque d’effets indésirables en lien avec une insuffisance hépatique suite à une prise de tétracyclines est plus fréquent pour la minocycline ou la doxycycline
Minocycline»_space; doxycycline
Car + métabolisé au niveau du foie
Quoi faire pour contrer l’effet indésirable des tétracyclines liées à la photosensibilité?
Appliquer crème solaire et éviter le soleil direct
Que pourrait causer la prise de tétracyclines expirées?
Un effet toxique sur les tubules rénaux
Avec quoi interagissent les tétracyclines et qui peut causer des chélations et formation de complexes non absorbés? Quoi faire?
Produits laitiers, aluminium, calcium. salicylate de bismuth, fer, zinc, magnésium, cholestyramine.
Espacer min 2heures car diminution importante de l’absorption
Vrai ou faux. Les tétracyclines n’interagissent pas avec la Warfarine?
Faux = suivi étroit INR
Que cause l’interaction tétracyclines et digoxine?
- Altération de la flore intestinale
- augmente les niveaux sanguins
Que cause l’interaction tétracyclines et carbamazépine/phénytoine/barbiturates
- Augmente métabolisme de la doxycycline
Que cause l’interaction tétracyclines et Isotrétinoïne (accutane)
- Risque hypertension intracrânienne
- Effet additif/synergique (tétra sont aussi pour traitement acné = combinaison CI)
Que cause l’interaction tétracyclines et pénicilline?
Interférence entre effet bactéricide de la pénicilline et bactériostatique des tétracyclines
** Surtout théorique, car en pratique on combine souvent les 2 **
Quelle tétracycline nécessite un ajustement en lien avec une insuffisance rénale?
Tétracycline
** Si ClCr < 50 ml/min
Quels ajustements à faire avec les tétracyclines et une insuffisance hépatique?
Aucun
Est-ce que les tétracyclines traversent la barrière placentaire?
OUI
En pratique, est-ce que les tétracyclines sont utilisés pendant la grossesse?
Souvent évités
** Pas d’augmentation de risque de malformation lors du 1er trimestre
Est-ce que les tétracyclines sont risqués lors de l’allaitement?
Peu de risque, car passage dans le lait mais elles seront liées au calcium du lait (complexe non-absorbé)
= utilisation court terme < 3sems
Jusqu’à quel âge les tétracyclines ne doivent pas être utilisées chez les enfants?
8 ans
Dans quel cas les tétracyclines sont acceptables chez les enfants
En dose unique pour la prévention de la maladie de Lyme
Qu’est-ce qui composent les formulations disponibles des sulfamidés?
Sulfaméthoxazole + Triméthoprime (TMP-SMX)
À partir de quelle molécule sont toujours calculées les doses pédiatriques?
En TMP (2e chiffre)
Quel est le mécanisme d’actions des sulfamidés?
Ils inhibent la dihydroptéroate synthase (enzyme responsable de la production d’acide folique)
= Inhibiteur compétitif qui empêche formation d’acide folique qui est essentiel pour la production des acides nucléiques
Est-ce que les mammifères synthétisent l’acide folique?
Non, ils utilisent celle contenue dans l’alimentation
À quoi sert l’ajout triméthoprime avec le Sulfaméthoxazole?
Le triméthoprime inhibe la dihydrofolate réductase = action synergique avec les sulfamidés pour contrer formation acide folique
Doit-on donner un supplément d’acide folique à un patient recevant du TMP-SMX?
Non, l’humain ne synthétise pas l’acide folique. Il le prend directement de son alimentation
Est-ce que la prise de supplément d’acide folique est une contre-indication lors d’un traitement avec TMP-SMX?
Non
sauf pour traitement d’infections opportunistes
Où est absorbé TMP-SMX?
Au niveau estomac et petit intestin
Est-ce que le TMP-SMX a une grande distribution?
Oui, très étendue
Le sulfaméthoxazole est substrat et inhibteur de quel cytochrome?
CYP2C9
La triméthoprime est un substrat de quoi?
Transporteur p-gp
La triméthoprime est inhibiteur de quoi?
CYP2C8
Comment les deux molécules du TMP-SMX sont excrétées?
Par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire
Qu’est-ce qui permet l’acquisition moins rapide de résistances pour les sulfamides?
L’association de TMP-SMX
Quelles sont les mécanismes de résistances des sulfamidés? (3)
- Mutation qui cause surproduction de PABA
- Diminution affinité pour enzyme dihydroptéroate synthase des sulfamidés
- Perméabilité diminué (avec ou sans pompe à efflux)
Quel effet indésirable des sulfamidés est plus élevé chez les patients VIH?
Réaction d’hypersensibilité cutanée
(peut aller de rash leger à très sévère)
Quels sont les 4 sulfamidés antimicrobiens qui causent des réactions d’hypersensibilité cutanée?
- Sulfadiazine d’argent
- Sulfacétamide
- Sulfasalazine (pas ATB)
- Sulfaméthoxazole
Quels sont les sulfamidés non antimicrobiens?
- Diurétique de l’anse
- thiazidique
- Sulfonylurée hypoglycémiant
- Inhibteur anhydrase carbonique
- Autres; célécoxib, sumatriptan, tamsulosin
Risque d’allergie croisée avec sulfamidés. Qu’est-ce qui provoquerait une réaction immédiate (IgE médié)?
Lien avec un groupement amine qui est seulement présent sur les sulfamidés antimicrobiens
Risque d’allergie croisée avec sulfamidés. Qu’est-ce qui provoquerait une réaction retardée (non-IgE médié)?
Lien avec la formation d’un métabolite par les sulfamidés antimicrobiens
Pourquoi il y a un risque important de réactions croisées entre les sulfamidés antimicrobiens?
Structure similaire et formation de métabolite
Pourquoi le risque d’allergie croisée entre les sulfamidés antimicrobiens et non antimicrobiens est faible?
Leur structure est différente et il y a absence de formation de métabolite
Quelle est la conduite à prendre avec un patient qui a ATCD d’allergie sévère aux sulfamides antimicrobiens?
Préférable d’éviter les sulfamidés non antimicrobiens
Pourquoi les sulfamidés peuvent provoquer une cristallurie et donc une toxicité rénale?
Le sulfaméthazole est peu soluble dans l’urine acide et précipiterait dans urine.
Quelle est la prévention à faire afin d’éviter une toxicité rénale?
Garder une bonne hydratation pendant le traitement
Vrai ou faux. Les sulfamidés peuvent provoquer une néphrotoxicité dûe a une diminution de la créatinine et donc une diminution des fonctions rénales.
Faux, augmentation de la créatinine
Pourquoi doit-on éviter les sulfamidés chez les patients en déficit en G6PD?
Peut provoquer de l’anémie hémolytique, car G6PD enzyme permet de garder globules rouges beaux et stables. Les sulfamidés peuvent provoquer une dyscrasie sanguine.
Les sulfamidés peuvent provoquer une dyscrasie sanguine (1-10%). Engendre quel problème?
Diminution des plaquettes et des globules blancs
Quoi faire pour éviter des nausées/vomissements (courant) avec la prise de sulfamidés?
Les prendre en mangeant
Quels sont les facteurs de risque qui peuvent augmenter les chances d’hyperkaliémie avec la prise de sulfamidés?
- Insuffisance rénale initale
- Personnes âgées
- ATCD hyperkaliémie
- Prise de d’autres rx qui occasionnent hyperkaliémie (IECA/ARA, antagoniste aldostérone)
Pourquoi il peut avoir une interaction entre les sulfamidés et la warfarine ?
Car augmente l’effet de la warfarine vu inhibition du CYP2C9
Quel rx a une interaction avec les sulfamides qui peut augmenter l’effet de l’agent antidiabétique et donc provoquer risque d’hypoglycémie?
Sulfonylurée
Quelle est l’interaction entre cyclosporine et sulfamidés?
Diminution des concentrations plasmatiques de cyclosporine
Est-ce qu’il y a un risque entre sulfamidés et rx qui augmentent l’intervalle Qt?
Oui, è éviter.
Torsades de pointes possible
Quel est le mécanisme de l’interaction entre digoxine et sulfamidés?
Diminution de la clairance de la digoxine = Augmentation concentration plasmatique
Qu’est-ce qui provoquent une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec la prise de sulfamidés?
l’inhibition du CYP2C9
Quel est le mécanisme de l’interaction entre sulfamidés et méthotrexate?
Effet additif inhibition du dihydrofolate réductase par methotrexate et triméthoprime = Augmentation fraction libre méthotrexate par déplacement sur liaison aux protéines = Diminution éliminatin rénale méthotrexate
Doit-on ajuste les doses de sulfamidés si insuffisance rénale?
oui, si ClCr < 30 mL/minute
Doit-on éviter les sulfamidés chez les patients avec insuffisance hépatique?
Oui, risque aggravation
Doit-on éviter les sulfamidés en grossesse?
Oui
au 1er trimestre : augmentation des malformations congénitales
au 3e trimestre: Risque jaunisse (hyperbilirubinémie)
Comment peut se créer l’hyperbilirubinémie (Jaunisse)?
Lors d’un déplacement de la bilirubine liée à l’albumine ce qui augmente la quantité de bilirubine libre.
Dans quels cas les sulfamidés sont à éviter lors de l’allaitement? (2)
- Si enfant connu ou à risque d’unndéficit G6PD
- Si présente hyperbilirubinémie
