7. Foie

Question 1

1. Citer et expliquer brièvement les conséquences de l’activation des cellules stellées hépatiques. Indiquer la conséquence majeure qui peut résulter d’une activation chronique de ces cellules et citer 2 étiologies rencontrées régulièrement en clinique qui peuvent en être responsable

Answer 1

Les cellules stellées périvasculaires (5-8% des hépatocytes) de l’espace périsinusoidal de Disse, sont quiescentes dans les conditions physiologiques._{<em> Elles participent notamment à l’élaboration de la matrice extracellulaire ou encore à la régulation du flux sanguin sinusoïdal ( et permettent le stockage de la vitamine A). </em>}

Lors d’une agression hépatique (par un virus, des médicaments,…) les cellules stellées sont activées: elles sont alors dotées de propriétés contractiles.

Au niveau de l’espace de Disse et des cellules endothéliales, on observe, suite à cette activation, une perte de fenestrations et de microvillosités, une matrice de collagène abondante et une contractilité plus importante.

La conséquence majeure de l’activation chronique de ces cellules est la formation de fibrose (sous l’action de cytokines libérées après activation) qui résulte de la production de collagène de type 1, cicatriciel, qui remplace le collagène normal et d’une destruction de la matrice extracellulaire normale = ETAPES REVERSIBLE.

Si l’agent agresseur ne disparait pas, la fibrose devient avancée et aboutit au développement de la cirrhose (irréversible), où l’architecture et la fonction des hépatocytes sont perturbées.

Dans la cirrhose, la vascularisation intrahépatique est doublement perturbée, à la fois par la contraction des cellules stellées (réversible) et par la destruction de l’architecture sinusoïdale (irréversible).

Tableaux cliniques typique du patient cirrhotique:

hypertension portale ➡️ le sang portal est partiellement dévié vers d’autres réseaux veineux ➡️ développement de varices œsogastriques + « tête de méduse » au niveau ombilical ( repermeabilisation du ligament rond)+ hémorroïdes.

L’éthylisme chronique ou encore tout type d’hépatites virales sont des exemples d’étiologies souvent rencontrées en clinique et pouvant être la cause de cette activation.

Question 2

2. Définir la bile hépatique et indiquer ses composantes en donnant leurs importances respectives et leurs caractéristiques.

Answer 2

La bile hépatique est un liquide isotonique principalement composé d’acides biliaires, de phospholipides, de cholestérol, de électrolytes et d’eau.

Elle participe à la digestion de lipides, et le foie en excrète 600-1000mL/J.

Cette sécrétion se fait en 3 étapes:

• bile canaliculaire (75%)
  
  • produite par les hépatocytes, elle est composée d’une sécrétion indépendante des acides biliaire (50%) et dépendante des acides biliaires (50%)
• bile ductulaire (25%)
  
  • produite par les cholangiocytes, c’est une sécrétion alcaline stimulée par la sécrétine et inhibée par la SST
• bile vésiculaire
  
  • _{concentration (±10 fois; rapport: acides biliaires 10 / PL 3 / Chol 1)}
  • _{acidification (pH 6,5)}
  • _{stockée (accomodation) et libérée dans le duodénum lors des repas (CCK contracte la vésicule et relaxe le sphincter d’Oddi)}

La bile hépatique est formée par bile canaliculaire et la bile ductulaire.

Question 3

3. Citer les principales caractéristiques de la bile vésiculaire.

Answer 3

La bile vésiculaire est le résultat du stockage et de la concentration de la bile hépatique. Entre les repas, cette dernière est isotonique et légèrement alcaline. Elle est va être ensuite dirigée vers la vésicule biliaire où elle est concentrée (10X) et acidifiée.

Durant le processus de réabsorption ou de concentration, l’osmolarité de la bile vésiculaire reste constante. En effet, parallèlement à la diminution des concentrations de Cl- et HCO3-, il y a une augmentation des concentrations d’autres constituants mais, le nombre de particules libres diminue car il y a aussi formation de micelles qui incorporent acides bil., cholestérol et PL.

La concentration se fait par une absorption de NaCl par les échangeurs apicaux Na+/H+ et Cl-/HCO3- (NBC) qui agissent en parallèle. Cependant, l’échangeur Na+/H+ (NHE) est plus rapide que son voisin ce qui va permettre d’acidifier la bile. La composition de la bile vésiculaire est la suivante :

• eau 92,5%.
• solutés:
  
  • 67% d’acides biliaires
  • 22% de PM
  • 4% de cholestérol
  • 4,5% de protéines
  • 0,4% de bilirubine

Recap:

concentration (±10 fois; rapport: acides biliaires 10 / PL 3 / Chol 1)
acidification (pH 6,5)
stockée (accomodation) et libérée dans le duodénum lors des repas (CCK contracte la vésicule et relaxe le sphincter d’Oddi)

Question 4

4. Expliquer le rôle de la CCK au niveau de la vésicule biliaire lors d’un repas.

Answer 4

Lors d’un repas, la CCK provoque la contraction de la vésicule et la relaxation du sphincter d’Oddi, de manière coordonnée, permettant une arrivé synchrone de la bile dans le duodénum avec le chyme quittant l’estomac.

Elle joue une action mixte :

• Action indirecte:
  
  • Elle stimule les afférences vagales, ce qui déclenche le réflexe vago-vagal.
    
    • stimulation interneurones excitateurs qui libèrent l’Ach = contraction vésiculaire
    • stimulation d’interneurones inhibiteurs qui eux libèrent le NO et VIP, ce qui= relaxation du sphincter d’Oddi .
• Action directe:
  
  • ​ Par voie endocrine, elle provoque la contraction des cellules musculaires lisses vésiculaire (via récepteurs CCK1)

Question 5

5. Donner deux exemples différents et cliniquement relevant qui se manifeste par des selles décolorées / urines foncés. Justifier chaque réponse en expliquant les mécanismes physiopathologiques

Answer 5

La coloration normale des selles est due à la stercobiline et à l’urobiline, produits de métabolisation de la bilirubine dans le colon.

Typiquement, la décoloration des selles couplée à une hypercoloration des urines s’observe dans les ictères (ictère= signe clinique qui se traduit par la coloration jaune des muqueuses et des téguments lorsque la bilirubine plasmatique devient > 3mg/dl).

Dans un processus physiologique normal, la bilirubine provient majoritairement de la dégradation des globules rouges. Elle est ensuite transportée vers les hépatocytes où elle sera conjuguée et éliminée après conjugaison (ce qui la rend polaire et donc hydrosoluble). On distingue par ailleurs ictère à bilirubine conjuguée, non conjuguée ou mixte. En situation normale, après conjugaison dans les hépatocytes, la bilirubine est éliminée essentiellement dans la bile. Elle arrive au niveau du colon où elle va être déconjuguée puis réduite par les bactéries coliques pour former l’urobilinogène (composé incolore).

Une partie de ce dernier est réabsorbé pour revenir au niveau du foie, participant ainsi au cycle entéro-hépatique. Une partie plus importante est oxydée en stercobiline, urobiline et en composés apparentés, qui sont colorés et donnent la couleur brunâtre des selles. La bilirubine est éliminée en proportion plus faible dans les reins, après passage dans le plasma.

1) Hépatite

• Destruction parenchymateuse → diminution du transport basolatéral, de la conjugaison et du transport canaliculaire de la bilirubine.
• la bilirubine conjuguée est en partie éliminée par la bile, et en partie présente dans le plasma et filtrée par le rein → hyperbilirubinémie conjuguée et urines foncées.
• urobilinogène : production diminuée (production réduite de bilirubine conjuguée) → réduction de la fraction oxydée → selles décolorées. En partie réabsorbées au niveau du colon mais cycle entéro-hépatique perturbé (diminution de la captation hépatocytaire) → urobilinogène urinaire augmenté → urines foncées.

2) Obstacle à l’écoulement de la bile

• Blocage de l’écoulement biliaire au niveau de la voie biliaire principale (ex : tumeur de la tête du pancréas).
• La bilirubine conjuguée ne peut être éliminée par le grêle → revient dans le plasma pour être filtrée par le rein → hyperbilirubinurie et urines foncées (coca cola).
• Les urobilinogènes ne sont quasiment plus produits au niveau de l’intestin grêle→ selles décolorées (mastic).

BONUS :
– Ictère dû à l’hémolyse : (ex : destruction des GR lors d’une anémie hémolytique).

. Bilirubine non conjuguée : augmentée par production excessive de bilirubine → hyperbilirubinémie non conjuguée.
. Bilirubine conjuguée : forte élimination biliaire (conjugaison préservée), bilirubinémie conjuguée normale (foie intact).

. Urobilinogènes : production augmentée et cycle entéro-hépatique augmenté → selles normalement colorées. Urobilinogène urinaire augmenté → urines foncées.

Question 6

6. Expliquer le rôle de l’hepcidine par une boucle de régulation. Citer les cellules cibles sur lesquelles l’hepcidine exerce son action et expliquer brièvement ce mécanisme d’action.

Answer 6

L’hepcidine, principalement synthétisée par les hépatocytes, contrôle la sortie tissulaire du fer et évite l’excès de fer plasmatique -> concept de « ferrostat » (système qui permet de régler et de maintenir la sidérémie).

L’hepcidine se lie à la ferroportine ce qui entraîne: la phosphorylation des résidus tyrosine cytoplasmiques, l’internalisation de la ferroportine, son ubiquitination et sa dégradation par les lysosomes.

Physiologiquement, l’hepcidine empêche la sortie tissulaire de Fe2+ vers le plasma. Elle agît sur toutes les cellules comportant la ferroportine sur leur membrane, c’est-à-dire au niveau des entérocytes duodénaux, hépatocytes, macrophages.

L’hepcidine inhibe l’absorption duodénale du fer, la libération de Fe stocké au niveau hépatique et au niveau des macrophages (stockage surtout sous la forme de ferritine).