6. Voie rectale et vaginale Flashcards
Physiologie du rectum
- contient peu de liquide pr une surface de 300 cm2
- ph 7,2-7,4 adulte , légèrement alcalin chez kids
- degré de motilité peut affecter la vitesse de dissolution du suppositoire
Absorption
- Drainé par les veines hémorroïdales (3)
- Absorption ?
- vitesse ? transporteur ?
Supérieures : vers la veine porte et foie (PPH)
Moyennes : vers circ. systémique (veine cave) => PAS PPH
Inférieures : vers la circ. syst. (veine cave) => PAS PPH.
-site affectera la F du mx par diffusion passive
- Pas de transporteurs actifs, vitesse et absorption moindre que P.O
- Grande variabilité pr mx lipophiles
3 étapes d’absorption
- Rx suspensdu
2 facteurs
La base fond ou la base se dissout
Point de fusion
Liquéfaction
3 étapes d’absorption
2.relargage et diffusion du rx.
5 facteurs
- slb du mx ds la base
- taille des particules
- capacité de diffusion
- viscosité du véhicule
- rétention du mx par la base
3 étapes d’absorption
- Mucus => muqueuse rectale
5 facteurs
- pka molécule
- ph fluides rectaux
- présence de sln tampon
- effet additif de la perméabilité mbr
- coefficient de partage du mx
Résumé des 3 étapes d’absorption
Sédimentation => mouillage => dissolution
Pour être absorbé, le médicament doit absolument être dissout !
Absorption :
Facteurs physiologiques pouvant affecter l’absorption (4)
- Qt fluide disponible
- 3 ml pr former une fine couche de 100 µm
- Vol. augmentée ds cond. n-physio : diarrhée ou effet osmotique
- facteur limitant pr comp. lipophiles - Propriétés du mucus rectal :
- composition, viscosité, tension de surface - Contenu du rectum
- Présence ou absence de fèces - Motilité de la paroi rectale
- pression par abdos => facilite diffusion
- motilité des muscles de la paroi rectale
Absorption
facteurs reliés au mx pouvant affecter l’absorption
3
- Qt de mx :
- + qt ^ = + risques d’agglomération ds cas des suspensions
- + qt ^ = + viscosité du suppositoire ^ et donc absorption p-e influencée - Taille des particules (susp):
-v Risques de sédimentation : <150 µm
-v Rsiques d’irritation rectale : <50 µm
- + on diminue taille, ^ agglomération des particules
GÉNÉRAL : 50 -100 µm - Propriétés de surface (suspension)
- lors du conditonnement : contact entre base et air
- agglomérations possibles
Absorption :
Nature (2) et solubilité (4)
1.
- faible surface d’absorption : mauvais pr mx lipophiles ( et hydrophiles ?)
- faible qt de fluide : mauvais pr mx très hydophiles
- supposistoire sous forme de susp. ou sln
- grande affinité => mx sera dissout
- SI mx trop grande affinité ak véhicule => diminution diffusion = vit. d’Abso.
- Mx doit avoir une affinité lipidique pr traverser les mbrs
Absorption
choix de base
- solubilité ds lipide : soft vs eau = high
- lipides = high , eau = soft
- lipides et eau = soft
- base lipidique (pour permettre la diffusion)
- base aqueuse
- indéterminée
Suppositoires :
3 types de formulations pr admin. rectale
- crèmes, pommades ,gels
- slns, émulsions, susp
- comprimés/capsules
Suppositoires
principe
- contient un ou + p.a (0,01% à 40% d’actif)
- suppositoires doivent fondre ou dissoudre pr libérer médicament
- usage rectal, mais aussi vagianle ou urétrale
Suppositoires
bases (véhicules )
-Propriétés physicochimiques (5)
- solide à T°C pièce
- Fond à 37°C ou dissout ds fluides du rectum
- n-irritant pr muqueuse rectale
- chimiquement/pxgiquement inerte
- chimiquement et physiquement stable pr une longue période detemps
Suppositoires
bases (véhicules )
2 classes de bases
oléagineuses (graisseuses) : fond
miscibles à l’eau : dissout
MAIS ENCORE DE VÉHICULE IDÉAL :(, choix doit être optimal, ds une grande variété de base
Suppositoires
bases (véhicules )
oléagineuses
beurre de cacao
+ (3) et - (5)
+
Sécuritaire, n-toxique, peu irritant
- :
polymorphisme, faible pvr hygroscopique, $, pt de fusion bas, contraction insuffisante au refroidissement ( moudre => démoudrage difficile qd on refroidit)
Suppositoires
bases (véhicules )
oléagineuses
beurre de cacao
autres caract.
- ajout mx lipophile pr réduire pt de fusion
- augmenter pt de fusion : ajouter cire d’abeille
(on va p-e choisir une base avec un pt de fusion + élevée que d’hab)
Suppositoires
bases (véhicules )
oléagineuses
Triglycérides synthétiques et semi-synthétiques (4)
- produits dév. pr remédier au prob. de polymorphismes
- mélanges de 3Glycérides d’AG insaturés (C12-c18) avec mono/di glycérides
- différentes compositions => pt de fusion modifié
- sécuritaires, n-toxiuqes et peu irritants
Suppositoires
Chimie des glycérides (3)
- mono,di,tri : 1,2,3 esters d’AG
- retrouve ds huiles et graisses
- propriétés physicochimiques différentes => pt de fusion
- AG = Acide.carbox ak chaine aliphatique n-subst.
- AG possible ak insaturations : (structure + rigide, + difficile à empiler et réduction du pt de fusion)
- AG insat. peuvent s’oxyder => prob de stabilité des suppositoires
Suppositoires
Chimie des glycérides
Caractérisation des glycérides
Point de fusion (4)
- Différents grades de glycérides => pt de fusions différents
- action syst. désirée : fond à 37°C
- action locale : pt de fusion plus élevée (pas besoin fusion, ramolissement va être chill)
- présence de mx dissous ds base peut réduire son pt de fusion (UTILISER une base ak pt de fusion high)
Suppositoires
Caractérisation des glycérides
Viscosité (2)
- Viscosité à l’état liquide est un paramètre important à considérer lors de la fabrication, car peut devenir obstacle au moulage
- une fois fondu, excipient trop visqueux => dispersion crazée ds rectum et rip diffusion
Suppositoires
Caractérisation des glycérides
Indice hydroxyle (3)
- nbr de fcts OH varie ak ° d’Estérification : glycérol (3) vs monoglycé (2), vs digly (1) vs trygly (0)
- ^ OH libres, + excipient sera hydrophile
- indicemesure la qt d’OH libres et déterminé par dosage en retour
Suppositoires
Caractérisation des glycérides
Indice acide (IA) (3)
- AG libres peuvent être présents ds produit
- mesure la qt de fct FFA
- indice correspond au nbr de mg de KOH nécessaire pr neutraliser les FFA présent ds 1g de produit
Suppositoires
Caractérisation des glycérides
indice de saponification (2)
Indice esters (2)
IS :
- esters peuvent hydrolysés en milieu acide
- nbr de mg de KOH pr neutraliser FFA et hydrolyser 1g de produit
IE:
- représente qt d’esters présents ds le produits
- IE = IS -IA
Suppositoires
Caractérisation des glycérides
indice iode (3)
-iode réagit ak double liens pr former halogénure correspondant
- titrage à l’iode permet de qtfier la présence d’insaturations ds chaine AG
- nbr de g d’iode pouvant fixer les insaturations présentes ds 100 g de produit
Suppositoires
Caractérisation des glycérides
Indice de peroxyde (3)
- AG insaturés peuvent s’oxyder en peroxydes et devenir rances
- possible de titrer les peroxydes d’AG ak des ions iodures qui sont converties en iode
- IP : mmol de peroxydes présents ds 1 kg de produits
Suppositoires
Bases miscibles à l’Eau
mélange glycérol -gélatine (4)
- translucide et dissout ds fluides rectales
- 20%p/p de gélatine ds 70% p/p glycérol => mx est ajouté ds 10%p/p d’eau restant
-base p-e + ferme en ^ qt de gélatine ou + molle en qt glycérol ou d’eau
=> influence dissolution = absorption
-présence eau : favorise croissance bactérienne et un agent BACTÉRIOSTATIQUE est préférable
Suppositoires
Bases miscibles à l’Eau
mélgange GG (4 ) désavantages
- irritant et induit défécation (suppos. à la glycérine)
- procédé de fabrication + complexe à cause de pt fusion high
- Très hygroscopique => influencer conditionnement
- slb de gélatine varie ak pH = problème qd slb de l’Actif varie aussi ak pH
Suppositoires
Bases miscibles à l’Eau
PEG
400 -600 : liquides
1000 : 1/2 solides
4000:cireux
4 caractéristiques
-pt de fusion varie en fct de MM :
=> 1000 : 37-40° vs 8000 : 60-63°
- pr avoir pt de fusion : 42°C : mélange 1000 et 8000 ( VA DISSOUDRE, pas foondre)
- hygroscopique, fond pas , mais dissout slowly
- hygroscopique : incomfort considérable : absorption de l’eau de la muqueuse rectale => affecter le passage du mx au travers de la muqueuse
Suppositoires
Bases miscibles à l’Eau
PEG
3 autres caractéristiques
hygroscopique : absorbe tout l’eau ds rectum => irritation muqueuse
- poids mol. ^^ : effet hygroscopique diminue
- on PEUT ajouter 20%p/p d’EAU pr minimiser hygroscopicité ou humidifier avant insertion ds rectum => STABILITÉ DU MX ds l’eau + évaporation à l’entreposage : cristallisation du p.a
- bon cosolvant et peut favoriser dissolution du mx ds la base => influence ABSORPTION, pcq certains mx + affinité ak base que fluides du rectum
Suppositoires
Autres excipients
Surfactants (3)
Réducteurs de l’hygroscopicité(2)
- faciliter mouillage ak bases oléagineuses et excipients très lipophiles
- typiquement surfactants n-ioniques
- ^ perméabilité de la muqueuse rectale
- sillice colloïdale pr bases oléagineuses
- bon emballage pr bases miscibles à l’Eau
Suppositoires
Autres excipients
additif pr ^^ viscosité
controle pt de fusion (2)
-aluminium monostearate : formation d’un réseau de gel ce qui diminue vitesse de diffusion
-Contrôle pt de fusion :
1.
base GG-H2O : variation des proportions :
-^ Gélatine : pt de fusion ^^ ( + visqueux)
- ^ Glyc-eau : pt de fusion diminue
- base oléagineuse
^ : cire abeille, cires végétales .etc
v : monostéarate de glycéryle
Fabrication des suppositoires
5 étapes :
suppositoirs sont fabriqués par moulage
- base est chauffée au-delà de son pt de fusion
- mx est dispersé ds base
- mélange est coulé ds les moules
- suppositoires sont refroidis
- Suppositoires sont démoulés
Fabrication des suppositoires
coller sur moules de métal?
-possible de pré-lubrifier les moules ak huile végétale
pr éviter que beure de cacao / mélange GG collent
ou moules en plastique
Exemple de calcul pr la calibration des moules de suppositoires
dipropylacétate de bismuth 135 mg/supp
- évaluer le V à suppositoire à l’aide d’un liquide
- jauger un contenant à un volume N (nbr de suppo) * V
- ajouter n *135 mg de diprop…
- ajouter la base fondue jusqu’au trait dejauge
- mouler les suppositoire
Exemple de calcul pr la calibration des moules de suppositoires
(3)
- méthode qui assure un dosage exacte w/e le facteur de déplacement ( fait de prendre du volume)
- possible de travailler ak masse des ingrédients
- faut savoir que actif est pas dissous ds base, et facteur de déplacement peut varier de lots en lots
Contrôle de qualité (7)
apparence, poids, désintégration, comprtement fusion/dissolution, force mécanique, contenu en ingrédients actifs, libération du mx
Contrôle des paramètres pr lib. du mx : test in vitro peu représentatif de in vivo
T : 37°C
- surface de contact ds bain à dissolution de 10cm2
- milieu de libération : grand volume d’eau ou sln tampon
- mvt : incoporer pression des muscles (abdos) ??
- mbr : autour du suppositoire contenatn une ptite qt de milieu pr simuler faible volume rectal
Avantages rectal :
7
- utile pr affections locales
- possible admin syst.
- utile pr constipation
- pratique qd p.o est compromise/inadéquate
- admin ez par pt
- permet admin petites et grandes doses
- admin sécuritaire no pain
Inconvénients ( 6)
- peu populaire
- abs. lente et sujette à la variabilité (présence de selles)
- mvt formulation => ^ PPH
- e.i locaux
- procédé de fabrication - efficace
- stabilité des suppositoires
Voie vaginale
physiologie (4)
- partie haute : mbr muqueuse
- paroi est tapissée de mucus / fluide cervico-vaginal
- plusieurs plis / rugosités : (^ surface et absorption et adhérence des formes solides et 1/2 solides)
-épithélium : ¢squameuses stratifiées
Voie vaginale
physiologie (suite 5)
-mucus est sécrété par col de lutérus et limité ds cond. physio, normale
- volume, pH , consistance du mucus varient selon chaque femme
- vagin très vascularisée => evite PPH
- pH vagin : 4,5 (acide) : pcq flore microbienne
- pH diminue lors d’infections locales et postménopause
vaginale
absorption (4)
- activité locale : absorption À ÉVITER pr limiter e.i
- absorption syst : TRANSPORT PASSIF
- abs. possible pcq hypervascularisation
- PA absorbé par veine vaginale vers veine cave inf.
vaginale
absorption
4 facteurs influencant abs.
- volume,viscosité et pH fluide vaginal
- cycle menstruel
- act. sex.
- propriétés du PA : slb, ionisation, masse mol.
Formulations vaginales (7)
- action prolongée
- stable pr cond. climatiques
- pas démangeaison/irritation
- pas décoloration
- pas colorée ou odorante
- pas affectée rel.sex.
- ez applicable
Formulations vaginales
1/2 solides (6)
- crèmes, pommades, gels
- action locale, syst
- viscosité p-e problématique
- ajuster pH 4,5
- vulvaire : pas applicateur, mais vaginale oui
- stabilité à surveiller
Formulations vaginales
films vaginaux (4)
- fait de polymère
- formuler pr se dissoudre au contact des fluides vaginaux
- pas besoin applicateur
Formulations vaginales
comprimés et capsules vaginaux (6)
-consid. similaires à p.o
-enrobés ou nn
désintégrants, car fluide dispo limité
-entreposage ez, faible $, moins de risque
-+ utilisé pays tropiques
-agent remplissage : lactose : substrat flore microbienne
Formulations vaginales
suppositoires vaginaux (4)
- same que rectale
- gros (4g)
- bases GG ou PEG
- si contient eau, tamponnée à pH 4,5
Formulations vaginales
anneaux vaginaux (4)
- libérer mx pendant longtemps
- anneau élastomère biocompatible : flexible
- nécessite technique d’application spécialisée
- 3 sem d’oestrogène /progestérone
Formulations vaginales
sln, émul, susp
- locale
- excipients : contrôler visco, pH, slb du mx, stabiliser la prép
- si émul : mélange sinon séparation en 2 phases
- susp: risque de sédimentation : mélanger
- contenat fabriqué pr qu’il délivre ds vagin
Formulations vaginales
résumé
crèmes et onguent
(excipients (4)
-bases huileuses et aqueuses
agent émulsifiant (h/e ou e/h)
eau
agent conservation / antioxydant
Formulations vaginales
résumé
gels 4
agent gélifiant
humectant
eau
agent de conservation
Formulations vaginales
résumé
films4
polymère
plastifiant
eau
solvant
Formulations vaginales
résumé
comprim. capsules4
diluant
liant
agent lubrifiant
agent désintégrant
Formulations vaginales
anneaux3
résumé
polymères
plastifiant
solvant
Formulations vaginales
résumé
susp, émul, slns 5
-agent émulsifiant /suspendant eau AG cires agent conserv, antioxyd
vaginales
avantages (9)
- affections locales
- affections syst.
- vascularisée
- pas PPH
- alternative pr problèms P.o ( vomissements)
- éviter int. mxeuses
- voie draine préférentiellement vers utérus (effet 1er pass. utérin) => progestérone
- éviter douleur parentérale
- autoadmin et retrait izi
vaginale
inconvénients (8)
- faible vol. fluides => favorise pas dissol.
- bien accepté pr topiques ; - bien pr syst
- utilisation d’applicateurs ou technique
- cycle menstruel / variations hormonales => VITESSE DISSOLUTION et ABSORPTION
- diffusion et F des PA à action locale sont afefctée par qt fluides cervico-vaginale
- pH acide : dégradation du certains PA
- infections vaginales => changement pH vaginal => modif. slb
- visée locale => mx p-e absorbé et atteindre circ. syst.
