5. Voie pulmonaire Flashcards
Physiologie et anatomie pulmonaire
embranchements
but est de viser un embranchement particulier pour une action locale
Physiologie et anatomie pulmonaire
fct des conduits respiratoires
réchauffer,humidifier et nettoyer
Physiologie et anatomie pulmonaire
Conduits respiratoires
2 caractéristiques
-tapissé d’un mucus où les particules iront se coller (sécrétée par les ¢goblets et ¢Clara + adhésif et viscoélastique + composé de glycoprots et d’eau
-compoé majoritairement de ¢cilliées
=> transporter mucus pr excréter
Physiologie et anatomie pulmonaire
¢ clara (3)
- se différencient en cellules et en ¢ n-ciliées
- se multiplient
- plusieurs rôles : sécrétion, dégradation du mucus, digestion
Physiologie et anatomie pulmonaire
alvéoles sont tapisses d’un surfactant qui les empêche de collapser lors de la respiration
surfactant (3)
- composé à 90% de lipides et 10% prots surfactantes (SP-A,B,C,D)
- produit par pneumocytes cuboïdales de type 2 qui sont impliqués ds balance des fluides alvéolaires, la coagulation , la fibrinolyse et la défense immunitaire
- pneumocytes de type 2 se différencient des types 1 qui tapissent les conduits respiratoires pr échange air-sang
Physiologie et anatomie pulmonaire
alvéoles
mucus
puisque le mucus DES ALVÉOLES = composé à 90% de lpides : molécules hydrophobes : diffusion vs hydrophiles : peu perméable
Physiologie et anatomie pulmonaire
alvéoles
phénomène de clairance
macrophagique : les alvéoles contiennent des macrophages qui éliminent les petites particules
mucocillaire : les bronchioles sont tapissées d’un épithélium cilié. CILS REMONTENT MUCUS VERS LA GORGE => SWALLOW
Physiologie et anatomie pulmonaire
Diamètre aérodynamique(3)
Da particule poreuse < Da particule pas poreuse (^ densité)
- D équivalent à une sphère de densité de 1g/mL (1g/cm3) ayant des propriétés de déposition équivalente
- dicte endroit de déposition ds voie pulmonaire
- affecté par diamètre réel de la particule, morphologie, humidité et densité de particule analysée
Physiologie et anatomie pulmonaire
Diamètre aérodynamique
(4facteurs)
^ diamètre réel = ^ Da part.
^ humidité : ^ Da part (densité)
^ densité : ^ Da part
^ porosité : v Da part (diminue densité)
Physiologie et anatomie pulmonaire
Diamètre aérodynamique
humidité
- change le moment qd les particules sont sous forme d’aérosol et moment qd elles sont ds voies respiratoires
- pour les particules hygroscopiques, la condensation va ^ Da de la particule par une ^ de sa densité
- Lieu de déposition prédit en fct du diamètre aérodynamique des particules p-e différent du lieu réel de déposition si les particules sont très hygroscopiques
Physiologie et anatomie pulmonaire
Diamètre aérodynamique
3 méthodes de déposition ds les poumons
- impact inertielle : changement de direction brusque
da> 5 µm et densité 1g/cm^3=> endroit nez, bouche, pharynz, larynx (Z = 0 à 3)
=> déposé ds la gorge pcq les particules ont pas le temps de suivre le changement de courant d’air - Sédimentation gravitationnelle : régit par la gravité
Da : 0,5 µm < x < 5 µm
Endroit : < voies respiratoires et alvéoles ( Z = 4 à 15) - Diffusion Brownienne : bombardement et collision des particules avec les molécules
Da < 0,5 µm
endroit : alvéoles ou expiration (Z=16-23)
=> tlm small que cest des mvts microscopiques => atteindre alvéoles, mais p-e aussi expirées
but = serait de rester autour de 0,5 pr reach alvoles, sans être expiré
Administration pulmonaire
aérosols (4))
- reach les embranchements profonds des poumons,
- suspension de particules solides ds gaz OU suspension de gouttelettes liquides ds un gaz
- taille suffisamment petite pr produire suspension ayant une stabilité convenable
- but : obtenir une distribution unimodale pr cibler un embranchement ou type de déposition le + précise
Administration pulmonaire
aérosols
propriétés critiques
- min. d’excipients
- tailles des particules ou gouttelettes
- distribution unimodale de la taille
- faible vélocité
Administration pulmonaire
Efficacité d’Admin dépend de 3 facteurs
- dispositif : principe de fctnnement
- Formulation : partiules ou goutelettes : taille, forme, distribution, densité, charge, hygroscopicité
- patient : processus d’inspiration, physio/patho
(4) propriétés physicochimiques du PA : slb , perm, mtb, stabilisé
Administration pulmonaire
déposition profonde (3)
- particules adéquates : taille, distribution, forme ,densit
- profil de vaporisation fourni pr le dispositif
- état pathophysiologique permettant d’avoir une fct respiratoire
Administration pulmonaire
Dispositifs (3)
règlementation ?
- aérosol-doseurs de liquide
- inhalateurs de poudre sèche
- nébuliseurs
pairage règlementaire : dispositif + mx
Administration pulmonaire
Dispositifs
aérosols doseurs de liquide pressurisés
-mx est dissout / suspension ds gaz => action => fines particules est produit
Administration pulmonaire
Dispositifs
aérosols doseurs de liquide pressurisés
+ (6)
Portable $ jetable doses reproductibles grand nbr de doses protection max du mx
Administration pulmonaire
Dispositifs
aérosols doseurs de liquide pressurisés
- (2)
inefficace ds livraison du mx
utilisation incorrecte par le pt
Administration pulmonaire
Dispositifs
aérosols doseurs de liquide pressurisés
caractéristiques (2)
- aluminium inerte , pas besoin enrobé
- capacité 10-30ml produisant des doses de 25-100 µL
Administration pulmonaire
Dispositifs
aérosols doseurs de liquide pressurisés
facter indépendant du formulateur :
pt est facteur critique de l’efficacité
(6 raisons)
- oublier de retirer bouchon
- oublier brasser dispositif
- utiliser dispositif à l’envers
- ne pas inhaler lentement et profondément
- retenir inadéquatement son souffle
- mauvaise synchro activation/respiration
Administration pulmonaire
Dispositifs
Inhalateurs de poudre sèche (2)
PAS DE GAZ
-aérosol de fines particules de poudres sèches
- mx p-e : sous forme de poudre ak ou sans solide porteur
- rempli ds capsules gélatine dure ou incorporé ds pochettes aluminium
Administration pulmonaire
Dispositifs
Inhalateurs de poudre sèche
+ (6)
- pas de gaz
- pas ou peu excipients
- coordination automatique : activé par respiration
- grande dose vs aérosol
- portable
- ez utilisation
Administration pulmonaire
Dispositifs
Inhalateurs de poudre sèche
- (3)
- livraison du mx moins efficace
- formulation - stable
- efficacité dépend de l’habileté d’inhalation du pt
Administration pulmonaire
Dispositifs
Inhalateurs de poudre sèche
types
turbohaler ,diskhaler
Administration pulmonaire
Dispositifs
NÉbuliseur (2)
- convertir une sln/ suspension en brume de gouttelettes
- utilisé qd mx ne p-e formulé ds doseurs pressuriés et inhalateurs de poudre sèche
Administration pulmonaire
Dispositifs
NÉbuliseur
+(2)
grande dose
inhalation normale
Administration pulmonaire
Dispositifs
NÉbuliseur
- ( (6)
peu portable pas ez à use faible stabilité limité par slb peu efficace peu reproductible
Administration pulmonaire
Dispositifs
NÉbuliseur
pneumatique (3)
- susp. goutte générée par jet d’air venant d’un compresseur
- aérosol est formé en continue
- vitesse du gaz = facteur critique des nébuliseurs :
Administration pulmonaire
Dispositifs
NÉbuliseur
ultrasonique
aérosol généré par vibration à haute fréquence
- par la vibration de la surface du liquide par les bulles de cavitation
- haute fréquence => produt petites goutelettes
compariason de l’efficacité des dispositifs
poudre sèche > aérosols doseurs de liquide > nébuliseurs
Administration pulmonaire
Formulation
5 propriétés
taille et distribution de taille : influence directement la déposition
morphologie : influence Da et endroit de déposition . + entrainer agglomération des particules lors de aérosolisation
densité : particules poreuses = - int. entre elles => maximise formation aérosol et ^^ déposition
contenue en humidité : formation d’agglomérats ds dispositif. si pas détruits, particules frapper la gorge => swallow
charge : trop grande => agglomération des particules
-influence absorption et adhérence sur tissu pulmonaire
4 premiers influencent le DA
Administration pulmonaire
Formulation
taille et problème de formulation (3)
- taille est appropriée pr inhalation, alors écoulement est bad
- ptite taille = grande surface spécifique = bcp de charges électrostatiques = cohésion adhsion
- BON ÉCOULEMENT pr dosage exact
SLN :
grosses particules poreuses
micronisation -granulation
Administration pulmonaire
Formulation en FCT du dispositif :
Aérosols doseurs de liquide pressurisé : (5)
permet de convertir une sln/susp gaz. en aérosol de particules
- gaz : HFA
- surfactants : empeche flocculation , agglomération, sédimentation
- cosolvant : éthanol
- suspension : particules micronisés et surfactants
- solution : moins stable, cosolvants, + rares
Administration pulmonaire
Formulation en FCT du dispositif :
B . Inhalateurs de poudre sèche (4)
formation aérosol de fnes particules de poudres sèches
- solide porteur : lactose
- capsules de gélatine dure : capsule ne doit pas se fragmenter qd percée
- plaquette alvéolée : poudre dosée ds chaque
- réservoir : + complexe, mais + pratique
Administration pulmonaire
Formulation en FCT du dispositif :
B . Inhalateurs de poudre sèche (poudre 5)
- poudre micronisée
- sinon problèmes statiques et cohésives => écoulement mauvais
- ^^ écoulement : mélanger ak solide porteur ayant un grand diamètre : lactose
- particules du solide porteur + grosse reste ds gorge, les particules du PA vont aller ds poumons
- efficacité = adhsion des particules du pa aux particules de la poudre poreuse => détachement du PA du solide porteur de l’inhalation
Administration pulmonaire
Formulation en FCT du dispositif :
C. nébulisuer
convertir une sln ou susp en une brume de gouttelettes
- cosolvants : ^^ slb
- surfactants
- pH ajusté 3-8,5 : éviter irritation et bronchospasmes
- isotonicité : éviter irritation et bronchspasmes
- liquides stériles
- agents de conserv.
- antioxydants : stabilité
Administration pulmonaire
Patient
3 facteurs
- processus d’inspiration : grande et lente => petits embranchemets VS rapide : gorge
- pathophysiologie : asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique
- éducation du dispositif
Formulation action prolongée
pk ?
poumons : absorption et clairande fast
différentes stratégies de formulation (3)
nanoparticules
liposomes
polymères
pr ^ temps de résidence ou diminuer clairance afin ^^ temps d’Action ds poumons
Formulations pr action prolongée
nanopraticules
-possible de formuler des microparticules formées de nanoparticules
taille >50 µm évite clairance mucocillaire et macrophagique => v clairance = ^ durée action
une fois ds poumons les nanopart. intactes sont libérées
préférables de formuler des µparticules pr éviter d’être exhalées
Formulations pr action prolongée
liposomes
molécule encapsulée doit difusée au travers de la bicouche afin d’être disponible pr son absorption = > ^^ libération et ^^ durée actio
-liposomes entre 0,5 et 200 nm => évite phagocytose => diminue clairance => ^^ durée d’action
50h vs free
Formulations pr action prolongée
polymères
macromolécules composés d’une structure répétée liée par des liens covalents
-peuvent liés de manière covalente au mx par conjugaison (ou servir à leur encapsulation)
=> conjugaison : ^^ poids moléculaire => limite diffusion-absorption => ^^ durée d’action
augmentation du poids moléculaire : limite exc. rénale => diminution clairance
PEG 750
12h vs 6h (free
Contrôle qualité
Fraction inhalable
évalué par 3
-tests in vitro : pr chaques formulations (taille, densité, distributiom de taille) => modifie profil de déposition des particules ds poumons
évalué par 3
- impacteur à cascade andersen
- impacteur à liquides
- impacteur à cascade new gén
Contrôle qualité
Fraction inhalable
principe de fctnnement des impacteurs à cascade
- aérosol généré à l’embouchre de l’impacteur à cascades
- sont constitués alternativement de jet / plaque de récolte
- récupérées sur chaque plaque de récolte qui représente un stage de la voie pulm.
Contrôle qualité
Fraction inhalable
4 paramètres d’évaluation
- représentative des cond. réelles
- débit air semblable au débit inspiration humain normal ou cond. patho
- possible de slm mesurer la taille des particules par microscopie /diffraction laser. MAIS méthodes tiennent pas compte de l’aérolisation / humidité des voies resp ET donc PAS DA
- radiographie pr voir ou se déposent les gouttelttes => invasive
Contrôle qualité
Fraction inhalable
Andersen
+ (6) vs - (4)
+ :
robuste, p-e calibré, électriquement conducteur, idéal pr petites particules, accepté par agences règlementaires, bonne résolution
- :
hard à automatiser, longues analyses, débit air limité, particules rebondissent
Contrôle qualité
Fraction inhalable
impacteur à liquides
+ (5) vs - (4)
\+ : débit ajustable p-e calibré, automatisé pas de pertes sur les murs ez 2 use
- :
fragile, encombrant ,n-conducteur, - bonne résolution
Contrôle qualité
Fraction inhalable
impacteur new gén
+ ( 3) vs - (1)
ask prof si accepté ou non par pharmacopées
+
ez 2 use
débit ajustable
fine pointe techno
- :
encore new
Contrôle qualité
Culture cellulaire
(2)
- évaluer diffusion/absorption des particules par ¢ épithéliales du poumon, tests in vitro sur des lignées ¢laires p-e réalisées
- tests simialires aux CACO2 => juste type ¢ qui diffère
possible utiliser ¢ d’épithélium trachéo-bronchiale / alvéolaire
Contrôle qualité
Culture cellulaire
¢ primaires
lignée ¢immortelle
modèle maladie
- ¢mortelles provenant directement du poumons
+ : représentatif
- : disponibilité des tissus, $, viable pr courte durée - ¢ immortelles issues de tumeur des poumons
+ : reproductible, $, immortelle
-: différence entre tissu sain et tumorale, perte de différentiation en processus de multiplication - culture de ¢pts FK
Voie pulmonaire
+ (5)
- action locale : dose réduite mx et v E.i
- traiter affections syst.
- action fast, mais quick
- peu invasif (vs IV)
- évite PPH
voie pulmonaire
- (4)
- irritation respiratoire
- hard admin efficace ( caractéristique aérosol, dispositif admin , fct resp. du pt)
- doses administrées limitées
- apprentissage requis par le pt
