6 - Pharmacogénétique Flashcards
Quels sont les facteurs associés à la réponse variable (sensibilité différentielle) aux médicaments?
Le risque d’une réaction indésirable dépend de facteurs génétiques et environnementaux (médicament(s) administré(s), maladie (comorbidité), nutrition, mode de vie, âge, sexe, interactions Rx…)
Qu’est-ce que la pharmacogénétique?
- Un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
- Relation entre les variations héréditaires (polymorphisme) et variabilité interindividuelles dans la réponse aux Rx
- Relation entre génotype et phénotype
Quel est le but de la pharmacogénétique?
- Aider à maximiser l’efficacité du traitement en ciblant certains Rx seulement à des patients qui vont en toute probabilité répondre
- Identifier les individus qui pourraient être à plus haut risque de subir les effets secondaires des Rx
- Changer les modalités de traitement chez ces individus en utilisant un Rx différent ou une dose de Rx différente
Quels sont les différents traitements individualisés possibles?
- Dose diminuée
- Dose standard
- Dose élevée
- Médicament alternatif
Comment les polymorphismes peuvent-ils avoir un impact?
Les variations des séquences de l’ADN, tout particulièrement celles associées à une fonction altérée (les variants fonctionnels), peuvent avoir un impact majeur sur la réponse aux : Rx, maladies, agressions environnementales (produits chimiques, agents pathogènes, toxines…)
Que sont les SNPs fonctionnels?
Les SNPs (changement d’1 acide aminé) fonctionnels peuvent modifier la quantité ou la qualité de produits du gène et peuvent ainsi affecter directement la réponse au traitement.
Quelles sont les 2 approches en pharmacogénétique?
- Approche des gènes candidats (nécessite des connaissances préalables sur le gène candidat)
- Dépistage génomique (utilisée pour trouver la région du génome ayant les gènes de susceptibilité sans avoir une connaissance a priori des gènes potentiellement impliqués)
Que sont les gènes candidats?
Les gènes qui codent pour les déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des effets des médicaments.
Quels sont les gènes analysés dans des études pharmacogénétiques?
Les gènes contrôlant des enzymes qui métabolisent des médicaments et leurs produits (ex : CYP450), les gènes contrôlant des transporteurs
Décrire la méthodologie des études d’association.
Comparer la fréquence génotypique/allélique d’un SNP chez : sujets répondants vs non-répondants, patients avec toxicité vs sans toxicité, paramètres pharmacocinétiques, la dose de médicament
Quel est l’effet du polymorphisme sur l’action des Rx?
Le polymorphisme sur une enzyme métabolisant un Rx résulte en l’augmentation des concentrations du Rx chez les hétérozygotes et homozygotes
Pour quoi est prescrite la warfarine, et comment agit-elle?
- Pour prévenir et contrôler la thrombo-embolie
- Inhibe la réductase de l’époxyde de la vitamine K, ce qui limite la quantité de vitamine K réduite disponible comme le cofacteur pour la synthèse de protéines essentielles impliquées dans la cascade de la coagulation
Comment est mesurée l’efficacité de l’anticoagulothérapie?
Par le rapport international normalisé (RIN) : rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et le temps standardisé
-> La dose de warfarine nécessaire afin d’atteindre un RIN requis varie beaucoup entre les individus
Quelle est l’influence des allèles de CYP2C9 sur la posologie requise pour la warfarine?
(Allèle majeur = C et A, mineur = T et C)
Les variants 2 (mineur sur 1ère position) et 3 (mineur sur 2e position) sont associés avec une baisse de l’activité enzymatique, sont une plus grande concentration du Rx. Ils ont donc besoin d’une plus petite dose.
Quelle est l’influence des allèles de VKORC1 sur la posologie requise pour la warfarine?
Un variant de VKORC1 (G>A) nécessite également une plus petite dose de warfarine.
Qu’est-ce qui cause des métaboliseurs pauvre (MP), intermédiaires (MI), ultrarapides (MU) (CYP2D6)?
- MP (0) : des allèles non-fonctionnels ou nuls causés par : sites d’épissage modifiés, mutation du cadre de lecture, délétion du gène, codon d’arrêt prématuré
- MI (0.5-1.0) : réduction d’activité enzymatique causés par la substitution de la séquence d’acides aminés
- MU (> 2.0) : duplication génique
*Métaboliseur extensif (1.5-2.0) = rapides ou normaux
Pourquoi utilise-t-on des bêta-bloquants?
- Dans la thérapie pour les maladies cardio-vasculaires
- Efficaces pour la réduction de morbidité et de mortalité à la suite de l’hypertension, de cornaropathie ou d’insuffisance cardiaque chronique
Quel est un bêta-bloquant efficace qui est métabolisé par le CYP2D6 hépatique?
Le métoprolol est un bêta-bloquant efficace qui agit de façon ponctuelle contre les récepteurs bêta 1 adrénergique
Quelle est la réponse au métoprolol chez un métaboliseur pauvre?
- La thérapie pourrait être plus efficace grâce à des concentrations plasmatiques plus élevées
- Pourrait être plus toxique
- L’élévation des concentrations pourrait contribuer à l’apparition d’effets secondaires
Que sont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), comment fonctionnent-ils?
- Efficaces dans le traitement de la dépression
- Le neurotransmetteur sérotonine (5-HT) est impliqué dans la modulation de l’humeur et des émotions. Le transporteur de la sérotonine (5-HTT) joue un rôle crucial dans la terminaison de la neurotransmission de la 5-HT, il représente une cible pour les ISRS
Quel est l’effet du polymorphisme de CYP2D6 pour les ISRS?
- MU : échec de traitement
- MP : effets secondaires
*Inactivation du CYP2D6
Quelle est la recommandation du CPIC pour les patients ayant un polymorphisme de CYP2D6 pour les ISRS?
Médicament alternatif
Quel est la proportion de morphine produite par le CYP2D6 suite à la prise de codéine chez les différents métaboliseurs?
- Métaboliseur rapide : en moyenne 10% de la dose de codéine
- Métaboliseur lent : morphine absente
- Métaboliseur ultrarapide : production de morphine augmente (possibilité de toxicité)
Quelle est la recommandation du CPIC pour les patients ayant un variant du génotype du CYP2D6 pour la codéine?
Ne pas prendre de codéine
Qu’est-ce que le tamoxifène?
- Un anti-oestrogène qui agit en inhibant la liaison d’oestrogène aux récepteurs
- Inhibe l’expression des gènes contrôlés par les oestrogènes, y compris les facteurs de croissance et d’angiogénèse impliqués dans la prolifération de la tumeur
- Pour traitement cancer du sein avancé et traitement adjuvant du cancer du sein primaire (cancer du sein positif pour le récepteur d’oestrogène)
- C’est son métabolite actif qui est responsable de l’efficacité clinique
Quelle est la recommandation du CPIC pour les patients ayant un variant du génotype du CYP2D6 pour le tamoxifène?
Médicament alternatif
Quels Rx augmente le risque de toxicité chez les patients ayant un polymorphisme (MP) du CYP2D6? *Diapo 101
Inactivation, ISRS, métoprolol
Quels Rx sont moins efficaces chez les patients ayant un polymorphisme (MP) du CYP2D6? *Diapo 101
Activation, codéine, tamoxifène
Quels Rx augmente le risque de toxicité chez les patients ayant un polymorphisme (MU) du CYP2D6? *Diapo 102
Activation, codéine
Quels Rx sont moins efficaces chez les patients ayant un polymorphisme (MU) du CYP2D6? *Diapo 102
Inactivation, ISRS
Qu’est-ce que la 6-mercaptopurine (6-MP)?
Composant important de la thérapie de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) chez l’enfant
- Molécule active thérapeutique = TGN (métabolite de la 6-MP)
- TPMT : inactive TGN
Quelle est l’importance des génotypes de la TPMT?
- Les patients avec 2 allèles variants sont plus à risque pour le développement d’une toxicité hématopoïétique sévère
- 1 personne/300 a besoin de seulement 6-10% de la dose standard, et si traités avec la dose pleine, développent une myélosuppression sévère
- 10% des gens sont hétérozygotes et produisent une qté réduite (réduction de 30%) d’enzyme fonctionnelle. Ces individus sont + à risque de souffrir d’effets secondaires, mais moins que les homozygotes variants.
Comment modifier la dose de 6-MP pour les hétérozygotes wt/var et les homozygotes var/var?
- wt/var : réduire de 20 à 50%
- var/var : réduire 10 fois
Quel est le mécanisme d’action du méthotrexate (MTX)?
- Antagoniste du folate
- Application thérapeutique étendue
- Associé à la rechute et la toxicité
Qu’est-ce la thymidylate synthase (TS)?
- Enzyme nécessaire aux cellules proliférantes
- Catalyse la conversion du dUMP en dTMP
- Cible importante pour une variété d’agents chimiothérapeutiques (dont MTX)
Comment agit le MTX sur TS?
Inhibition du TS -> diminution de dTMP -> augmentation de l’incorporation de l’uracil dans l’ADN -> altération chromosomique et mort cellulaire par apoptose
Quel est le polymorphisme dans le gène TS?
Polymorphisme de longueur (répétition) (3R3R) -> transcription augmentée, niveaux de TS plus élevés
Quel est l’effet du MTX lorsqu’il y a polymorphisme (3R3R) du gène TS?
Saturation incomplète de la cible -> fonction résiduelle de la cible est préservée, effet du Rx diminué
