6 - Pharmacogénétique Flashcards
Quels sont les facteurs associés à la réponse variable (sensibilité différentielle) aux médicaments?
Le risque d’une réaction indésirable dépend de facteurs génétiques et environnementaux (médicament(s) administré(s), maladie (comorbidité), nutrition, mode de vie, âge, sexe, interactions Rx…)
Qu’est-ce que la pharmacogénétique?
- Un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
- Relation entre les variations héréditaires (polymorphisme) et variabilité interindividuelles dans la réponse aux Rx
- Relation entre génotype et phénotype
Quel est le but de la pharmacogénétique?
- Aider à maximiser l’efficacité du traitement en ciblant certains Rx seulement à des patients qui vont en toute probabilité répondre
- Identifier les individus qui pourraient être à plus haut risque de subir les effets secondaires des Rx
- Changer les modalités de traitement chez ces individus en utilisant un Rx différent ou une dose de Rx différente
Quels sont les différents traitements individualisés possibles?
- Dose diminuée
- Dose standard
- Dose élevée
- Médicament alternatif
Comment les polymorphismes peuvent-ils avoir un impact?
Les variations des séquences de l’ADN, tout particulièrement celles associées à une fonction altérée (les variants fonctionnels), peuvent avoir un impact majeur sur la réponse aux : Rx, maladies, agressions environnementales (produits chimiques, agents pathogènes, toxines…)
Que sont les SNPs fonctionnels?
Les SNPs (changement d’1 acide aminé) fonctionnels peuvent modifier la quantité ou la qualité de produits du gène et peuvent ainsi affecter directement la réponse au traitement.
Quelles sont les 2 approches en pharmacogénétique?
- Approche des gènes candidats (nécessite des connaissances préalables sur le gène candidat)
- Dépistage génomique (utilisée pour trouver la région du génome ayant les gènes de susceptibilité sans avoir une connaissance a priori des gènes potentiellement impliqués)
Que sont les gènes candidats?
Les gènes qui codent pour les déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des effets des médicaments.
Quels sont les gènes analysés dans des études pharmacogénétiques?
Les gènes contrôlant des enzymes qui métabolisent des médicaments et leurs produits (ex : CYP450), les gènes contrôlant des transporteurs
Décrire la méthodologie des études d’association.
Comparer la fréquence génotypique/allélique d’un SNP chez : sujets répondants vs non-répondants, patients avec toxicité vs sans toxicité, paramètres pharmacocinétiques, la dose de médicament
Quel est l’effet du polymorphisme sur l’action des Rx?
Le polymorphisme sur une enzyme métabolisant un Rx résulte en l’augmentation des concentrations du Rx chez les hétérozygotes et homozygotes
Pour quoi est prescrite la warfarine, et comment agit-elle?
- Pour prévenir et contrôler la thrombo-embolie
- Inhibe la réductase de l’époxyde de la vitamine K, ce qui limite la quantité de vitamine K réduite disponible comme le cofacteur pour la synthèse de protéines essentielles impliquées dans la cascade de la coagulation
Comment est mesurée l’efficacité de l’anticoagulothérapie?
Par le rapport international normalisé (RIN) : rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et le temps standardisé
-> La dose de warfarine nécessaire afin d’atteindre un RIN requis varie beaucoup entre les individus
Quelle est l’influence des allèles de CYP2C9 sur la posologie requise pour la warfarine?
(Allèle majeur = C et A, mineur = T et C)
Les variants 2 (mineur sur 1ère position) et 3 (mineur sur 2e position) sont associés avec une baisse de l’activité enzymatique, sont une plus grande concentration du Rx. Ils ont donc besoin d’une plus petite dose.
Quelle est l’influence des allèles de VKORC1 sur la posologie requise pour la warfarine?
Un variant de VKORC1 (G>A) nécessite également une plus petite dose de warfarine.