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PHL 2100 Principes de pharmacologie > 1 - Pharmacocinétique (absorption) > Flashcards

1 - Pharmacocinétique (absorption) Flashcards

1
Q

Quelles sont les 3 dénominations des médicaments?

A
  1. Dénomination scientifique (formule chimique)
  2. Dénomination commune internationale (DCI ou nom générique) : OMS
  3. Dénomination commerciale : marque déposée par un labo pharmaceutique
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Q

Qu’est-ce que la pharmacologie?

A
  • Science des médicaments
  • S’intéresse à l’interaction entre du matériel vivant (cellules isolées, animal, homme) et du matériel chimique/biochimique (principe actif)
  • Étudie les effets bénéfiques et recherchés (effets thérapeutiques) et les effets secondaires et indésirables
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Q

Quelle est la différence entre pharmacodynamie et pharmacocinétique?

A
  • Dynamie : Principe actif agit sur le vivant

- Cinétique : Vivant agit sur le principe actif

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4
Q

Qu’est-ce que la courbe dose-réponse?

A

Relation entre la dose administrée d’un Rx et la réponse pharmacologique
-> Le résultat net entre l’entrée du médicament dans l’organisme (absorption) et la sortie du sang par distribution et élimination détermine la concentration du Rx dans le sang et au niveau des récepteurs cibles et ainsi la réponse pharmacologique

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5
Q

À quoi sert la courbe dose-réponse?

A

Permet de choisir la dose qui va produire la réponse pharmacologique optimale (qui déclenche l’effet recherché avec un minimum d’effets indésirables)

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6
Q

Quelles sont les 5 cibles des médicaments?

A
  • Action sur une enzyme
  • Action physicochimique
  • Action sur les transports
  • Action au niveau des récepteurs
  • Action sur les synthèses de macromolécules : ADN, ARN et protéines
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7
Q

Quelle est la différence entre un index thérapeutique étroit et un large?

A
  • Étroit : Les doses engendrant les effets thérapeutiques désirés sont très près des doses engendrant les effets indésirables
  • Large : Moins à risque de développer des effets indésirables, plus grande marge de manoeuvre dans les doses
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8
Q

Qu’est-ce que la fenêtre thérapeutique?

A

Les concentrations sanguines (plasmatiques) qui se trouvent dans la fenêtre entre les concentrations efficace minime et toxique minime

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9
Q

Quand est-ce que la cinétique d’un médicament est considérée d’ordre premier?

A
  • Lorsque la vitesse des processus d’absorption (dA/dt), de distribution et d’élimination (dE/dt) change proportionnellement aux changements de la dose ingérée ou aux concentrations plasmatiques du médicament jusqu’à atteindre la vitesse maximale.
  • Les concentrations plasmatiques du Rx changent proportionnellement aux changements des doses administrées.
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10
Q

Quand est-ce que la cinétique d’un médicament est d’ordre zéro?

A
  • Lorsque les vitesses d’absorption, de distribution ou d’élimination ne changent pas proportionnellement à la dose.
  • Lorsque les concentrations plasmatiques du Rx ne changent pas propotionnellement aux changements de dose.
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11
Q

Qu’arrive-t-il lorsqu’une dose d’un médicament a saturé les mécanismes d’élimination (a dépassé le seuil de saturation)?

A

La diminution des concentrations lorsqu’elles sont dans les valeurs dépassant le seuil se réalise plus lentement (ordre zéro).
Lorsque les concentrations plasmatiques deviennent plus petites que le seuil de saturation de l’élimination, la vitesse d’élimination changera proportionnellement aux concentrations (ordre premier).

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12
Q

Quels sont les paramètres pharmacocinétiques?

A

Cmax, Cmin, t1/2, Tmax, SSC

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13
Q

Qu’est-ce que la surface sous la courbe (SSC) et que mesure-t-elle?

A
  • Surface délimitée par les axes et la courbe de concentration du médicament en fonction du temps
  • Mesure la quantité de Rx qui a pénétré dans la circulation
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14
Q

Qu’est-ce que le temps de demi-vie (t1/2) et que reflète cette constante?

A
  • Le temps nécessaire pour que les concentration du Rx dans le sang ou la quantité de Rx dans le corps diminuent de 50%
  • Reflète la vitesse d’élimination du Rx et son volume de distribution
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15
Q

Qu’est-ce que la constante d’élimination (kel) et que reflète-t-elle?

A
  • kel représente le rapport entre la quantité de Rx dans le corps (X) et la vitesse d’excrétion ou d’élimination du Rx (dE/dt)
  • Reflète la capacité de l’organisme à éliminer une substance
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16
Q

Quel type d’administration permet d’atteindre Cmax à t0?

A

Administration intraveineuse

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17
Q

Quels sont les 2 types de variabilité de l’effet?

A
  • Variabilité pharmacodynamique (différence de sensibilité entre les individus) : facteurs environnementaux, physiologiques et pathologiques interagissent avec profil génétique afin de provoquer des variations de l’effet des Rx
  • Variabilité pharmacocinétique : produit des concentrations différentes au site d’action à cause de variations entre les patients de l’absorption, la distribution, la biotransformation et/ou l’élimination du Rx
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18
Q

Dans quel sens à travers les cellules de l’épithélium intestinal se fait l’absorption des Rx administrés par voie orale?

A

Apical-basal

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19
Q

De quelles 2 façons peut se faire le passage des médicaments à travers la membrane apicale?

A

Par diffusion passive si le Rx est liposoluble ou par le biais de transporteurs membranaires

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20
Q

Quels sont les 6 facteurs modulant l’absorption ou la résorption des Rx par le tube gastro-intestinal?

A
  1. Désintégration de la forme pharmaceutique
  2. Dissolution du médicament dans le suc gastrique
  3. Vitesse de vidange gastrique
  4. Mise en contact avec la paroi intestinale
  5. L’absorption du médicament
  6. La perfusion intestinale
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21
Q

Où se fait l’absorption des médicaments?

A

Dans l’intestin grêle, sauf pour les Rx enrobés : dans le colon

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22
Q

Qu’est-ce que le phénomène d’absorption?

A

Le passage d’un principe actif de son site d’administration jusqu’à la circulation sanguine (systémique)

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23
Q

Décrire la vitesse de désintégration de la formulation pharmaceutique selon la procédure de fabrication en ordre décroissant :

A

Solution > Suspension > Capsule > Comprimé > Comprimé enrobé > Comprimé entérique

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24
Q

Que sont les formulations «retard»?

A

Favorisent une absorption très lente et très soutenue permettant une administration unique par jour

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25
Q

De quoi dépend la dissolution du Rx dans le suc gastrique?

A

Des caractéristiques physico-chimiques du Rx et du pH du suc gastrique (milieu aqueux de pH entre 1,5 et 2,5 à jeun)

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26
Q

Pourquoi les Rx ne sont pratiquement pas absorbés au niveau de l’estomac?

A
  • Forte acidité (Rx de type acide seront sous forme non ionisée, ce qui rend leur solubilisation dans ce milieu aqueux difficile)
  • Surface très réduite (800 cm2)
  • Quasi-absence de transporteurs membranaires
27
Q

Quelle forme d’une molécule traverse plus facilement les membranes?

A

La forme non-ionisée

28
Q

Quelle étape confère le plus de variabilité interindividuelle à l’absorption d’un médicament et pourquoi?

A

La vitesse de vidange gastrique :

  • Diminuée par âge, grossesse, présence de liquides chauds/froids/hyperosmolaires et d’aliments (riches en lipides > riches en protéines > riches en hydrates de carbone), les agents qui dépriment le SNC, les agents qui activent le SN sympathique, maladies
  • Accélérée par l’activation du SN parasympathique, agents qui augmentent la motilité gastrique, l’hyperthyroïdie
29
Q

Pourquoi est-ce que la majorité des Rx est absorbée dans l’intestin grêle?

A
  • Grande surface de contact (par présence des villi et microvilli)
  • Grand nb de transporteurs membranaires
  • pH du milieu (5-6)
30
Q

De quoi dépend la mise en contact avec la surface de la muqueuse une fois que le Rx a atteint l’intestin grêle?

A

Du péristaltisme intestinal et du contenu en aliments : péristaltisme expose le Rx à une grande surface de la muqueuse, ce qui favorise l’absorption, mais le péristaltisme est favorisé par la présence d’aliments qui elle rend plus difficile le contat du Rx avec la muqueuse intestinale
-> Conditions qui accélèrent péristaltisme et diminuent la viscosité du contenu intestinal favorisent l’absorption

31
Q

Vrai ou faux : l’absorption des médicaments peut quand même se produire même si la muqueuse intestinale n’est pas adéquatement perfusée?

A

Faux

32
Q

De quoi dépend la vitesse d’absorption (dA/dt) d’un médicament dans l’intestin?

A

De la quantité de Rx présente dans l’intestion (D*) et de la constante d’absorption (ka)

dA/dt = ka • D*

33
Q

De quoi dépend la vitesse d’élimination (dE/dt)?

A

dE/dt est proportionnelle à la constante d’élimination (kel) et à la concentration C dans le sang

dE/dt = kel • C

34
Q

De quoi dépend la concentration du médicament dans le sang C?

A

De la vitesse d’absorption dA/dt, de la distribution et de la vitesse d’élimination dE/dt

35
Q

Quand est-ce que Cmax est atteinte?

A

Lorsque dA/dt = dE/dt

36
Q

Décrire les changements de la cinétique d’un Rx en fonction de la fraction de la dose qui reste dans l’intestin (D*)?

A

L’absorption débute lorsque la dose D est mise en contact avec la muqueuse intestinale. En fonction du temps, comme la quantité D* qui reste dans l’intestin diminue, dA/dt diminue. Parallèlement, la concentration C dans le sang augment et en conséquence, dE/dt augmente. Lorsque dA/dt = dE/dt, la Cmax est atteinte. Une fois atteinte, puisque la quantité de Rx restante dans l’intestin est petite, dA/dt devient plus petite que dE/dt et les concentrations C diminuent. Lorsque toute la dose D est absorbée, dA/dt =0 et le déclin des concentrations C est alors déterminé par la vitesse d’élimination dE/dt.

37
Q

Pourquoi est-ce que la Cmax est cliniquement importante?

A

C’est à ce moment que l’effet est maximal (Emax), mais aussi que la toxicité pourrait être plus évidente.

38
Q

Qu’est-ce que tmax?

A

Le temps nécessaire pour atteindre Cmax

39
Q

Que représente la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques (SSC)?

A

La surface déterminée par le changement des concentrations plasmatiques en fonction du temps, du temps 0 au temps où la concentration est égale à zéro.

40
Q

Qu’est-ce qui est affecté lorsque la vitesse d’absorption est modifiée?

A

Cmax et tmax sont affectés, mais la SSC et la pente de déclin des concentrations plasmatiques ne le sont pas.

41
Q

Qu’est-ce qui est affecté lorsque la quantité absorbée d’un médicament est modifiée?

A

Cmax et la SSC sont affectées, mais tmax et la pente de déclin des concentrations plasmatiques ne le sont pas

42
Q

Décrire les répercussions des variations de l’absorption sur la cinétique d’un médicament.

A
  1. Si ka augmente (dA/dt augmente) : Cmax augmente, Tmax diminue, pente de déclin et SSC ne changent pas, Emax et toxicité augmentent
  2. Si ka diminue (dA/dt diminue) : Cmax diminue, Tmax augmente, pente de déclin et SSC ne changent pas, Emax et toxicité diminuent
  3. Si la fraction de la dose absorbée (FD) augmente : Cmax augmente, Tmax et pente de déclin ne changent pas, SSC augmente, Emax et toxicité augmentent
  4. Si FD diminue : Cmax diminue, Tmax et pente de déclin ne changent pas, SSC diminue, Emax et toxicité diminuent
43
Q

Comment les changements de vitesse d’absorption et de quantité absorbée peuvent modifier la réponse pour un médicament administré en prise unique vs un administré de multiples fois?

A
  • Prise unique : changements peuvent modifier la réponse obtenue, donc il faut tenir compte de ces facteurs lors du choix de la dose et du moment d’administration du Rx
  • Prises multiples : changements de vitesse affectent peu la réponse, donc régime thérapeutique, doses et intervalles d’administration ne doivent pas nécesseraiment être ajustée, mais lorsque la quantité absorbée change, il faut ajuster la dose en conséquence
44
Q

Quels types d’aliments peuvent avoir un effet sur la quantité absorbée des médicaments?

A

Les aliments contenant du Ca ou autres cations di- ou trivalents peuvent diminuer la quantité absorbée de nombreux Rx acides car ceux-ci peuvent réagir avec les cations et se transformer en sels insolubles.

45
Q

Qu’est-ce qu’une formulation à libération contrôlée et son effet sur la cinétique?

A
  • Libère le Rx lentement sur une période de 12-14h, permettant une administration 1-2 fois par jour.
  • Concentrations plasmatiques sont moins variables, avec une Cmax moins élevée, une Cmin plus haute et un Tmax plus long
46
Q

Quel est l’intérêt des formulations à libération contrôlée ou prolongée?

A

Maintient les concentration plasmatiques bcp plus stables entre la concentration toxique minimum (CTM) et la concentration efficace minimum (CEM), diminuant ainsi les concentrations sous-thérapeutiques et la toxicité

47
Q

Qu’est-ce que la biodisponibilité?

A

La fraction ou le pourcentage de la dose d’un médicament qui rejoint la circulation sanguine à la suite de son administration
* C’est la «dose-efficace» puisque c’est la quantité disponible pour rejoindre le site d’action

48
Q

Qu’est-ce que la bioéquivalence?

A

La comparaison de 2 formulations pharmaceutiques contenant la même substance active afin de déterminer si elles se comportent de façon similaire

49
Q

Quand accepte-t-on la bioéquivalence?

A

Lorsque les valeurs de Cmax, Tmax et SSC de la formulation à l’Essai ne diffèrent pas de plus de 20% à la hausse ou à la baisse des valeurs de la formulation référence (80%-125%)

50
Q

Qu’est-ce que le transport passif?

A
  • Suit un gradient de concentration

- Diffusion passive ou diffusion facilité par une protéine transmembranaire

51
Q

Quels sont les 2 types de transport actif?

A
  • Transport secondairement actif : énergie secondaire à la pompe NaK ATPase (garde [Na] basse et [K] élevée dans la cellule), car suit le gradient de Na
    * Symport ou antiport
  • Transport primairement actif : ATP dépendant (énergie vient de l’hydrolyse de l’ATP)
52
Q

Quels sont les différents types de transporteurs?

A
  • Efflux (sort de la cellule) vs influx (entre dans la cellule)
  • Absorption vs sécrétion (dépend de l’organe)
  • ATP-binding cassette (ABC) vs solute carrier (SLC)
53
Q

Quelles sont les caractéristiques des transporteurs ABC?

A
  • Transport primairement actif = ATP-dépendants

- Transporteurs d’efflux (vers le sang ou à l’extérieur de l’organe)

54
Q

Quels sont les types de transporteurs ABC?

A
  • Multidrug resistance (MDR) : dont MDR1 (glycoprotéine-P)
  • Multidrug resistance protein (MRP)
  • Breast cancer resistance protein (BCRP)
55
Q

Quelles sont les caractéristiques des transporteurs SLC?

A
  • Transport secondairement actif (pompe Na+K- ATPase)
  • Transport d’efflux et d’influx
  • Certains sont spécifiques pour les anions (acides) (OAT, OATP…)
  • Certains sont spécifiques pour les cations (bases) (OCT, OCTN…)
56
Q

Vrai ou faux : les transporteurs OATP, OAT et OCT favorisent l’absorption?

A

Vrai : transporteurs d’influx dans l’intestin et efflux vers le sang

57
Q

Vrai ou faux : les transporteurs MDR1 (P-gp), BRCP et MRP favorisent l’absorption?

A

Faux : diminuent l’absorption car ce sont des transporteurs d’efflux apical dans l’intestin (donc vers la lumière intestinale)

58
Q

Qu’arrive-t-il si on bloque les transporteurs OATP et OAT?

A

La quantité absorbée d’un Rx diminue

59
Q

Qu’arrive-t-il si on bloque les transporteurs MRP2, BCRP et MDR1?

A

La quantité absorbée d’un médicament dans le sang augmente

60
Q

Quels sont les facteurs qui influencent la quantité de médicament absorbée?

A
  • pH intestinal
  • Réactions avec aliments ou médicaments
  • Variations de l’expression des transporteurs
  • Métabolisme dans la paroi intestinale (enzymes du métabolisme diminuent la dose absorbée)
61
Q

Quels sont les facteurs qui influencent les transporteurs?

A
  • Produits naturels
  • Interactions médicamenteuses
  • Facteurs génétiques (polymorphisme)
  • Pathologies
62
Q

Quel est l’effet du jus de pamplemousse?

A

Bloque la P-gp (MDR1) et inhibe le CYP3A4 dans l’intestin : augmente Cmax et augmente la réponse (à cause des flavonoïdes)

63
Q

Qu’est-ce que l’effet de premier passage?

A
  • Perte de Rx par métabolisme ou transport avant son arrivée dans la circulation systémique
  • Conséquence : diminution des concentrations du médicaments et de son effet
  • 1er passage intestinal (rejet par ABC et par métabolisme), 1er passage hépatique, 1er passage pulmonaire (a du P450)
  • Pas toujours défavorable : peut aussi conduire à l’apparition de métabolites actifs
64
Q

Quelles sont les conséquences de la réduction du premier passage (ex : en inhibant les transporteurs ou CYP450)

A
  • Augmente la biodisponibilité
  • Augmente les concentrations sériques/plasmatiques
  • Favorise l’apparition de toxicité
  • Mécanismes de réduction : états pathologiques (insuffisance rénale, états inflammatoires ou septiques), effets des médicaments, jus de pamplemousse, autres…

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