2 - Pharmacocinétique (distribution)

Question 1

Qu’est-ce que la distribution?

Answer 1

Le processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus (dont le tissu cible)

Question 2

Où peut se retrouver le médicament, et quelles sont donc les concentrations sanguines selon ceci?

Answer 2

1. En grande concentration dans le sang = grandes concentrations sanguines
2. Dans le sang et dans certains organes = concentrations sanguines plus petites
3. Dans le sang, dans de multiples organes, dans les muscles et dans le tissu adipeux = concentrations sanguines sont petites (très peu reste alors dans le sang)

Question 3

Comment est mesurée la distribution d’un médicament?

Answer 3

En supposant qu’il se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène, comme s’il s’agissait d’un récipient d’eau.

Question 4

Qu’est-ce que le volume de distribution?

Answer 4

Le rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme (D) et sa concentration plasmatique (Cp)
Cp = D/Vd ou Vd = D/Cp

**C’est en fait le volume apparent de distribution

Question 5

Que faut-il pour qu’un médicament se distribue dans l’organisme?

Answer 5

Il faut qu’il sorte du territoire vasculaire, qu’il diffuse dans l’espace interstitiel et qu’il traverse les membranes afin de rentrer dans des cellules où il va se dissoudre dans l’eau ou se fixer à un récepteur non-spécifique ou spécifique, ce qui déclenchera une réponse pharmacologique.

Question 6

Quels sont les 4 paramètres qui contribuent à définir la distribution des médicaments?

Answer 6

• Caractéristiques physicochimiques : poids moléculaire, liposolubilité, rapport ionisé sur non ionisé à pH de 7,4 (grand poids, liposolubilité réduite et rapport élevé = difficulté à traverser membrane = distribution limitée et hautement dépendante des transporteurs membranaires d’entrée OATP, OCT, etc ou de rejet MDR1, etc)
• Liaison aux protéines plasmatiques
• Liaison aux protéines tissulaires
• Perfusion tissulaire

Question 7

Quelles sont les principales protéines plasmatiques?

Answer 7

• Albumine
• Alpha-1-glycoprotéine
• Globulines
• Lipoprotéines

Question 8

À quelles protéines plasmatiques se lient principalement les médicaments acides et basiques?

Answer 8

• Albumine lie les médicaments acides

- Alpha-1-glycoprotéine lie les basiques

Question 9

Qu’est-ce que la fraction libre du médicament?

Answer 9

Fp = M/(M + M-Pp)

Constante indépendante des variations de concentrations plasmatiques du médicament

Question 10

De quoi dépend la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques?

Answer 10

• L’affinité de la liaison représentée par la constante d’affinité Kap
• Le nombre de sites de liaison par mole de protéine (n)

Question 11

Quelles sont quelques caractéristiques de la liaison aux protéines plasmatiques?

Answer 11

• L’albumine présente plusieurs (deux) sites de liaison
• Aux doses thérapeutiques, la plupart du temps, les sites de liaison de sont pas saturés -> la liaison est donc indépendante de la concentration du médicament
• Par contre, certains médicaments exercent leur effet à des concentrations qui approchent le point de saturation de la liaison aux protéines -> un ajout de médicament dans le plasma augmentera donc la fraction libre (la portion pharmacologiquement active) de façon disproportionnée
• Les sites de liaison peuvet lier différents médicaments -> compétition et interactions possibles

Question 12

Que sont les médicaments de classes I et II?

Answer 12

I : La dose est plus petite que le nombre de sites de liaison disponibles -> la plupart est liée donc la concentration de fraction libre est petite

II : La dose est plus grande que le nombre de sites disponibles -> la plupart des albumines sont liées, donc la fraction libre est grande

Question 13

Qu’arrive-t-il lors de l’administration de médicaments de classe I et II simultanément?

Answer 13

Déplacement des molécules du médicament de classe I, celles de classe II prennent toutes les albumines ->augmentation de la fraction libre de la classe I

Question 14

Qu’arrive-t-il au médicament déplacé des molécules d’albumine lorsque Vd est grand et lorsque Vd est petit?

Answer 14

• Si Vd est grand, le médicament déplacé se distribue en périphérie et le changement de la concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif
• Si Vd est petit, il ne se déplace pas vraiment vers les tissus, et l’augmentation de la fraction libre dans le plasma est beaucoup plus significative

Question 15

Quel est l’effet de la liaison aux protéines plasmatiques sur la distribution d’un médicament dans l’organisme?

Answer 15

Le haut poids moléculaire des protéines restreint leur passage au travers les capillaires, et leur faible liposolubilité prévient leur passage intracellulaire. Ainsi, la liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (Kap) élevée peut être un facteur limitant la distribution.

Question 16

Lorsque le médicament libre dans le sang (M) diffuse vers l’espace interstitiel, à quoi est-il exposé?

Answer 16

À des protéines tissulaires auxquelles il peut se fixer (M - Pt) en fonction d’une constante d’affinité (Kat)

Question 17

Quels sont les 3 équilibres établis?

Answer 17

1. Entre M et M - Pp (modulé par l’affinité Kap)
2. Ebtre M et Mt (médicament libre dans les tissus) (modulé par le gradient de concentration)
3. Entre Mt et M - Pt (modulé par l’affinité Kat)

Question 18

Qu’arrive-t-il lorsque Kap > Kat?

Answer 18

Une grande partie de la dose du médicament reste dans le sang (Mt et Mt - Pt sont petites) et le volume de distribution est petit

Question 19

Qu’arrive-t-il lorsque Kap < Kat?

Answer 19

Le médicament se fixe grandement aux protéines tissulaires (Mt et Mt - Pt sont grandes), les concentrations dans le sang M sont donc petites et le Vd sera grand

Question 20

Qu’est-ce qu’un territoire à équilibre rapide? (V1)

Answer 20

• Représente 10% du poids corporel
• Reçoit 70% du débit cardiaque
• Reins, foie, coeur, poumons, rate, intestin, cerveau

-> Tissus très bien perfusés qui reçoivent de grandes quantités de médicament très rapidement (les concentrations sont équivalentes à celles dans le sang)

Question 21

Qu’est-ce qu’un territoire à équilibre lent? (V2)

Answer 21

• Représente 90% du poids corporel
• Reçoit 30% du débit cardiaque
• Muscles, peau, tissus adipeux, os

-> Tissus moins bien perfusés qui reçoivent le médicament plus tardivement et plus lentement

Question 22

Que se passe-t-il si la perfusion tissulaire diminue?

Answer 22

La vitesse de distribution va diminuer et les concentrations plasmatiques demeureront élevées plus longtemps

Question 23

Que se passe-t-il suite à l’administration d’un médicament par voie intraveineuse (par rapport à V1 et V2)?

Answer 23

Le médicament distribue très rapidement dans les organes du compartiment V1 et ceci déclenche 2 processus : son élimination et sa distribution vers le compartiment V2 (2 processus contribuent à la diminution rapide de la concentration dans le sang). La concentration de médicament libre dans V2 augment progressivement pendant que celle de V1 diminue et après un certain temps, elles s’égalisent. En absence de gradient de concentration, la passage de V1 à V2 arrête. L’élimination à partir de V1 continue, C1 devient plus petite que C2, ce qui crée un gradient de concentration qui favorise alors le passage de V2 vers V1. Donc, après l’atteinte d’un équilibre entre V1 et V2, le médicament qui était fixé aux tissus revient vers le sang, ce qui s’appelle la redistribution. Les concentrations plasmatiques diminuent donc en fonction de la vitesse d’élimination du médicament et du retout du médicament de V2 qui augment les concentrations.

Question 24

Qu’arrive-t-il si V2 augmente?

Answer 24

A) Diminution des concentrations plasmatiques dans la phase initale (Cmax plus petite)
B) Augmentation des concentrations plasmatiques dans la phase terminale de la cinétique
C) Prolongation de l’élimination du médicament (dE/dt plus lente, donc tmax plus grand et pente de déclin des concentrations plasmatiques moins prononcée)

Question 25

Qu’arrive-t-il si V2 diminue?

Answer 25

Cmax augmente, tmax diminue, pente de déclin augmente

Question 26

Quels sont les facteurs modifiant le volume de distribution?

Answer 26

• Modifications de la liaison aux protéines plasmatiques
• Modifications de V2 (territoire à équilibre lent) : perte de muscle et de panicule adipeux diminue la quantité de médicament dans les tissus
• Les interactions médicamenteuses affecant l’activité des transporteurs membranaires (qui permettent leur entrée dans les tissus) peuvent modifier le V des acides et des bases

Question 27

Quels sont les facteurs modifiant la liaison aux protéines plasmatiques?

Answer 27

• Diminution d’albumine (vieillissement, grossesse, pathologies)
• Pathologies (insuffisance rénale)
• Interactions médicamenteuses (interactions au niveau de M - Pp peuvent modifier le V des acides)

Question 28

Quelles sont les répercussions de la diminution de la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques sur ses concentrations?

Answer 28

Cmax total diminue
Cmax libre augmente
Réponse augmente

Question 29

Quelle est la répercussion de la diminution de la liaison d’un médicament aux protéines tissulaires sur les concentrations plasmatiques?

Answer 29

Cmax augmente

Réponse augmente

Question 30

Comment déterminer les doses à donner de médicaments qui ne se distribuent pas dans les graisses vs qui se distribuent dans les graisses?

Answer 30

Ne se distribuent pas : déterminer la dose en fonction du poids corporel idéal
Se distribuent : calculer en fonction du poids corporel réel, la dose doit être augmentée

Question 31

Qu’est-ce que la barrière hémato-encéphalique?

Answer 31

Les cellules endothéliales des capillaires cérébraux ont des jonctions serrées continues, donc la pénétration des médicaments dépend d’un transport transcellulaire au lieu d’un transport paracellulaire

Question 32

Comment un médicament peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique?

Answer 32

• Plus un médicament est liposoluble, plus il peut traverser
• Peuvent pénétrer dans le SNC via des transporteurs d’entrée spécifiques normalement impliqués dans le transport des nutriments et substances endogènes du sang vers le cerveau et le LCR

Question 33

Qu’y a-t-il sur les cellules endothéliales pour restreindre la pénétration des médicaments dans le cerveau?

Answer 33

Des transporteurs d’efflux sont exprimés sur le côté luminal sanguin