3 - Pharmacocinétique (biotransformation) Flashcards
En quoi consiste la biotransformation?
En l’anabolisme et le catabolisme : la construction et la destruction de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant ainsi son accumulation.
Quelle est la différence entre la biotransformation et l’excrétion, qui est l’autre processus de l’élimination?
Excrétion = élimination à l’extérieur de l’organisme d’un médicament chimiquement inchangé ou de ses métabolites
Comment sont éliminés les médicaments hydrosolubles vs liposolubles?
Hydrosolubles : éliminés directement sous forme inchangée dans l’urine ou autres sécrétions corporelles
Liposolubles : doivent être biotransformés avant d’être éliminés
Les enzymes participant à la biotransformation sont divisés en 2 sous-groupes selon leur action. Quels sont-ils?
Réactions de phase I et réactions de phase II
En quoi consistent les réactions de phase I?
Ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou -COOH) ou exposer un groupement déjà présent à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse
En quoi consistent les réactions de phase II?
Ajouter une molécule endogène fortement polaire (acide sulfurique, acide glucuronique, ou glutathion) afin de former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau. Elles se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
Vrai ou faux : tous les médicaments sont biotransformés par les enzymes de phase I puis de phase II?
Faux : certains le sont directement par les enzymes de réaction de phase II sans passer par la phase I, et parfois, la phase II peut précéder la phase I.
Quelles sont les principales enzymes participant aux réactions de phase I?
Les enzymes du cytochrome P450 (CYP450)
Les médicaments lipophiles, polaires et hydrophiles passent par les réactions de quelle(s) phase(s) afin d’être éliminés?
Lipophiles : phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) pour devenir polaires + phase II (conjugaison) pour devenir hydrophiles -> milieu extracellulaire (élimination)
Polaires : phase II directement -> milieu extracellulaire
Hydrophiles : directement dans le milieu extracellulaire
Qu’est-ce que le CYP450?
C’est une superfamille d’hémoprotéines situés sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique. Elles y forment un complexe d’oxydoréduction (NADPH-CYP450 oxydoréductase)
Comment se déroule le cycle catalytique du CYP450?
Le CYP450 opère via une boucle d’oxydoréduction.
- Liaison du substrat (R) au site catalytique du CYP450 (RH-Fe3+)
- Réduction du fer en Fe2+ par la flavoprotéine réductase (RH-Fe3+ + e- -> RH-Fe2+) (et flavoprotéine réduite devient oxydée)
- Liaison de l’oxygène au fer réduit pour former un complexe RH-Fe2+-O2
- Libération du substrat oxydé (R-OH) et d’une molécule d’eau et retour à l’état basal du CYP450 (Fe3+ (fer oxydé à nouveau))
Dans quels types de réactions peut être impliqué le CYP450?
N-déalkylation, O-déalkylation (retrait de HCHO), S-oxydation, désamination, hydroxylation aromatique
Qu’est-ce qu’une prodrogue?
Molécule qui doit être activée par le CYP450 afin d’avoir un effet pharmacologique (ex: codéine qui doit être déméthylée en morphine)
Comment sont classées les différentes isoformes du CYP450?
Elles sont classées en familles et sous-familles selon le % de similitude de leur séquence protéique :
- de 40% : classées dans la même famille (ex : CYP1 ou CYP2)
- entre 40 et 55% de similarité : classées dans des sous-familles différentes (ex : CYP1A et CYP1B)
- de 55% : même sous-famille (ex : CYP1A1 et CYP1A2)
Quelle sous-famille du CYP450 est responsable de la biotransformation de plus de 60% des médicaments?
La sous-famille 3A (30% par 3A4)
Nommer quelques isoformes les plus importants du CYP450.
CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
Quels sont les différents rôles du CYP450?
- Biotransformation des composés exogènes (métabolites inactifs ou actifs (prodrogues))
- Biotransformation/catabolisme des composés endogènes
- Synthèse de composés endogènes
Quel est le mode de fonctionnement du CYP450?
Régulation de l’expression des isoformes du CYP450
Comment se fait la régulation de l’expression des isoformes du CYP450?
- Polymorphisme (métaboliseurs lents vs métaboliseurs rapides)
- Inhibition (de la biotransformation d’un Rx)
- Induction