3 - Pharmacocinétique (biotransformation) Flashcards
En quoi consiste la biotransformation?
En l’anabolisme et le catabolisme : la construction et la destruction de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant ainsi son accumulation.
Quelle est la différence entre la biotransformation et l’excrétion, qui est l’autre processus de l’élimination?
Excrétion = élimination à l’extérieur de l’organisme d’un médicament chimiquement inchangé ou de ses métabolites
Comment sont éliminés les médicaments hydrosolubles vs liposolubles?
Hydrosolubles : éliminés directement sous forme inchangée dans l’urine ou autres sécrétions corporelles
Liposolubles : doivent être biotransformés avant d’être éliminés
Les enzymes participant à la biotransformation sont divisés en 2 sous-groupes selon leur action. Quels sont-ils?
Réactions de phase I et réactions de phase II
En quoi consistent les réactions de phase I?
Ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou -COOH) ou exposer un groupement déjà présent à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse
En quoi consistent les réactions de phase II?
Ajouter une molécule endogène fortement polaire (acide sulfurique, acide glucuronique, ou glutathion) afin de former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau. Elles se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.
Vrai ou faux : tous les médicaments sont biotransformés par les enzymes de phase I puis de phase II?
Faux : certains le sont directement par les enzymes de réaction de phase II sans passer par la phase I, et parfois, la phase II peut précéder la phase I.
Quelles sont les principales enzymes participant aux réactions de phase I?
Les enzymes du cytochrome P450 (CYP450)
Les médicaments lipophiles, polaires et hydrophiles passent par les réactions de quelle(s) phase(s) afin d’être éliminés?
Lipophiles : phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) pour devenir polaires + phase II (conjugaison) pour devenir hydrophiles -> milieu extracellulaire (élimination)
Polaires : phase II directement -> milieu extracellulaire
Hydrophiles : directement dans le milieu extracellulaire
Qu’est-ce que le CYP450?
C’est une superfamille d’hémoprotéines situés sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique. Elles y forment un complexe d’oxydoréduction (NADPH-CYP450 oxydoréductase)
Comment se déroule le cycle catalytique du CYP450?
Le CYP450 opère via une boucle d’oxydoréduction.
- Liaison du substrat (R) au site catalytique du CYP450 (RH-Fe3+)
- Réduction du fer en Fe2+ par la flavoprotéine réductase (RH-Fe3+ + e- -> RH-Fe2+) (et flavoprotéine réduite devient oxydée)
- Liaison de l’oxygène au fer réduit pour former un complexe RH-Fe2+-O2
- Libération du substrat oxydé (R-OH) et d’une molécule d’eau et retour à l’état basal du CYP450 (Fe3+ (fer oxydé à nouveau))
Dans quels types de réactions peut être impliqué le CYP450?
N-déalkylation, O-déalkylation (retrait de HCHO), S-oxydation, désamination, hydroxylation aromatique
Qu’est-ce qu’une prodrogue?
Molécule qui doit être activée par le CYP450 afin d’avoir un effet pharmacologique (ex: codéine qui doit être déméthylée en morphine)
Comment sont classées les différentes isoformes du CYP450?
Elles sont classées en familles et sous-familles selon le % de similitude de leur séquence protéique :
- de 40% : classées dans la même famille (ex : CYP1 ou CYP2)
- entre 40 et 55% de similarité : classées dans des sous-familles différentes (ex : CYP1A et CYP1B)
- de 55% : même sous-famille (ex : CYP1A1 et CYP1A2)
Quelle sous-famille du CYP450 est responsable de la biotransformation de plus de 60% des médicaments?
La sous-famille 3A (30% par 3A4)
Nommer quelques isoformes les plus importants du CYP450.
CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19
Quels sont les différents rôles du CYP450?
- Biotransformation des composés exogènes (métabolites inactifs ou actifs (prodrogues))
- Biotransformation/catabolisme des composés endogènes
- Synthèse de composés endogènes
Quel est le mode de fonctionnement du CYP450?
Régulation de l’expression des isoformes du CYP450
Comment se fait la régulation de l’expression des isoformes du CYP450?
- Polymorphisme (métaboliseurs lents vs métaboliseurs rapides)
- Inhibition (de la biotransformation d’un Rx)
- Induction
Quels sont les différents types d’inhibition du CYP450?
- Directe (substrat) ou indirecte (métabolite)
- Réversible (compétition pour la même enzyme, dépend de la demi-vie de l’inhibiteur) ou irréversible (dépend de la fixation covalente d’un métabolite à l’enzyme)
Quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450?
- Médicaments
- Pathologies (ex : maladies hépatiques, infections sévères, insuffisance rénale)
- Produits naturels
Quel est l’effet de l’inhibition du CYP450?
Diminue la vitesse à laquelle le Rx est biotransformé -> prolongation de la durée d’action et augmentation de l’intensité de l’effet du médicament et parfois même de la toxicité
Qu’est-ce que le phénomène d’induction du CYP450?
- L’exposition répétée et prolongée à certaines substances (substrat ou non du CYP450) qui entraîne une augmentation de l’expression ou une diminution de la dégradation des CYP450
Quel est l’effet de l’induction du CYP450?
L’induction de l’expression protéique crée une augmentation de l’activité de l’enzyme, ce qui augmente la biotransformation de certains Rx -> entraîne une diminution de l’intensité de leur effet ou de leur durée d’action
Quels sont les différents types de réactions de conjugaison (phase II)?
(Conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène (cofacteur))
-> Glucuronidation, acétylation, méthylation, sulfonation, conjugaison au glutathion, conjugaison avec acides aminés
Qu’est-ce que le UGT1A1
Enzyme de phase II
Qu’est-ce que la clairance (Cl)? Que reflète-t-elle?
- Volume de sang totalement épuré d’un médicament par unité de temps (mL/min).
- Reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament du sang
Qu’est-ce qui est inclus dans le terme clairance?
Toutes les voies d’élimination du Rx :
- Cl R : voie rénale ou urinaire
CL M : voie non rénale ou métabolique ou de biotransformation
Comment distinguer la clairance des Cl R et Cl M?
En utilisant les termes clairance totale ou systémique
Qu’est-ce que la clairance intrinsèque?
- Capacité d’un système enzymatique ou des transporteurs à épurer une substance en l’absence de facteurs limitants.
- Capacité max d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants
Quels facteurs modulent l’élimination métabolique? **Comprendre le schéma diapo 83
- L’entrée du substrat dans la cellule (transporteurs)
- Le débit à l’organe
- La liaison aux protéines plasmatiques
- L’activité enzymatique (clairance intrinsèque)
À quoi la Cli est-elle étroitement liée?
La constante d’affinité du système enzymatique (Kae) envers le substrat
Quand est-ce que la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est un facteur limitant à sa biotransformation? (Par rapport à Kap et Kae)
Lorsque la constante d’affinité des protéines plasmatiques au médicament (Kap) est plus élevée que la constante d’affinité du système enzymatique (Kae)
-> Kap»_space; Kae
La liaison du médicament aux protéines plasmatiques est-elle un facteur limitant à la biotransformation lorsque la constante d’affinité du système enzymatique est plus élevée que celle de liaison aux protéines plasmatiques (Kae»_space; Kap)?
Non
Quand est-ce que le débit est un facteur limitant à la biotransformation?
Lorsque la Cli est proche ou supérieure au débit.
Qu’est-ce qu’un médicament débit-indépendant?
- Un médicament catalysé lentement par les enzymes hépatiques -> Kae et Cli sont petites
- Le débit à l’organe sera plus grand que la clairance intrinsèque Q»Cli
=> Lorsque la Cli d’un Rx est plus petite que le débit à l’organe, la clairance de ce Rx dépend de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatiques
Clh (ou Clo) = Cli x fp
Qu’est-ce qui peut modifier la clairance d’un médicament débit-indépendant?
Des changements de clairance intrinsèques tels que l’inhibition/l’induction des systèmes enzymatiques impliqués dans sa biotransformation ainsi que par des changements de sa liaison aux protéines plasmatiques.
Qu’est-ce qu’un médicament débit-dépendant?
- Un médicament transformé très rapidement par les systèmes enzymatiques -> Kae et Cli sont grandes
- Kae est grande, donc la liaison aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant
- Cli sera donc supérieure au débit Cli»Q
=> La clairance d’un Rx avec un clairance intrinsèque très grande dépend essentiellement des changements du débit à l’organe
Clh = Q
Qu’est-ce qui peut modifier la clairance d’un médicament débit-dépendant?
Des changements au débit à l’organe
Qu’est-ce que l’effet de 1er passage?
Pendant le passage du Rx à travers les cellules épithéliales de la paroi intestinale, du foie, des poumons et du coeur, une fraction + ou - importante de la dose peut être extraite par ces organes et biotransformée, de telle façon que la qté de Rx qui atteint la circulation systémique peut être très inférieure à la dose qui a été administrée
Comparer la biodisponibilité des médicaments débit-indépendants et débit-dépendants.
- Indépendants : Biodisponibilité élevée (95%) car peu d’effet de premier passage
- Dépendants : biodisponibilité petite (> 50%) car effet de premier passage particulièrement présent
Quels sont les facteurs qui influencent la clairance métabolique?
Les facteurs qui vont influencer les enzymes du métabolisme et les transporteurs hépatiques : produits naturels, interactions médicamenteuses, génétique, pathologies
Quels sont les effets d’une clairance métabolique (Clm) augmentée (vitesse de biotransformation augmentée)?
Cmax diminue, tmax diminue, pente de déclin augmente, SSC diminue, Emax et toxicité diminuent
Quels sont les effets d’une clairance métabolique (Clm) diminuée (vitesse de biotransformation diminuée)?
Cmax augmente, tmax augmente, pente de déclin diminue, SSC augmente, Emax et toxicité augmentent
Lorsque la clairance métabolique d’un Rx change, faut-il ajuster la dose?
- Si les métabolites ont une activité pharmacologique, il se peut qu’aucun ajustement de dose soit nécessaire, car diminution/augmentation de biotransformation se traduit par plus/moins de substance mère, mais aussi moins/plus de métabolites, donc il pourrait n’y avoir aucune différence dans la réponse
- Si les métabolites sont peu ou pas actifs, il faut diminuer la dose si la Clm diminuée, et l’augmenter si la Clm augmente afin de rester au-dessus des concentrations minimales efficaces
L’induction et l’inhibition enzymatiques affectent quel type de médicaments?
Débit-indépendants
Quels sont les effets de l’induction et inhibition enzymatiques sur la clairance intrinsèque d’un médicament?
Induction augmente la Cli
Inhibition diminue la Cli
Quel type de médicaments est affecté par le polymorphisme?
Débit-indépendants
