6- La maladie d'Alzheimer et démence

Question 1

Avant l’apparition de la description de la maladie l’alzheimer, comment était perçue la maladie?

Answer 1

comme une conséquence du vieillissement

Question 2

Définir démence

Answer 2

sérieuse perte ou réduction des capacités cognitives (mémoire, langage, l’attention) suffisamment importante pour entraîner une perte d’autonomie

Question 3

Quel pourcentage des cas est représenté par la forme familiale de la maladie ?

Answer 3

1%

Question 4

Nommer les 3 gènes autosomals dominants impliqués dans la forme familiale de l’Alzheimer

Answer 4

• PSEN1
• PSEN2
• APP

Question 5

Quels sont les 4 facteurs de risque non-modifiables de l’Alzheimer?

Answer 5

• Vieillissement
• Sexe
• Gènes
• Historique familial

Question 6

Dans quoi est impliquée l’apolipoprotéine E ?

Answer 6

métabolisme des lipides

Question 7

Quels sont les rôles de l’ApoE?

Answer 7

• Transport et recyclage du cholestérol
• Croissance et réparation des neurones

Question 8

Nommez les 3 isoformes d’ApoE + ce qui les différencient

Answer 8

ApoE2, ApoE3 et ApoE4
Diffèrent par 2 acides aminés aux résidus 112 et 158

Question 9

Quelle forme d’ApoE augmente le risque de développer la MA?

Answer 9

l’Allèle E4

Question 10

Quel est l’effet de l’apoE4 ?

Answer 10

diminue l’âge moyen d’apparition des symptômes

Question 11

Quel est l’effet de l’allèle E2?

Answer 11

Diminue le risque de MA et retarde l’apparition des premiers symptômes

Question 12

Quels sont les facteurs de risque mixtes (négatifs) augmentant les chances de développer la MA?

Answer 12

• Dépression
• Hypertension
• Maladies cardiovasculaires
• Syndrome métabolique
• Diabete de type 2

Question 13

Quels sont les facteurs de risque mixtes (positifs) diminuant les risques de MA?

Answer 13

• Activité cognitive élevée (effet protecteur)
• Activité physique plus élevée

Question 14

Quel effet a la maladie de l’Alzheimer sur le cerveau?

Answer 14

atrophie

Question 15

Quelles sont les 4 neuropathologies dans l’Alzheimer?

Answer 15

• Pathologie amyloïde (peptide Aß et plaques amyloïdes extracellulaires)
• Pathologie Tau (tau hyperphosphorylée + enchevêtrements neurofibrillaires)
• Déficit synaptique, perte neuronale
• Atrophie cérébrale

Question 16

Quelle est la fonction de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) ?

Answer 16

Fonction toujours inconnue, des travaux lui associent un rôle dans la prolifération, la migration et le transport protéique kinésine-dépendante

Question 17

Vrai ou faux. l’APP est ubiquitaire ?

Answer 17

vrai

Question 18

Décrire les 4 étapes de l’hypothèse de la cascade amyloïde

Answer 18

1. La ß-sécrétase coupe l’APP à son site suivie par la y-sécrétase
2. Cause le relâchement d’amyloïde ß
3. Agrégation d’amyloïde ß
4. Formation de plaques amyloïdes

Question 19

Quelles sont les 3 caractéristiques des mutations dans l’APP?

Answer 19

• Les mutations se retrouvent près des sites de clivage ß et y-sécretase
• Duplication gène APP
• Augmente le niveau d’amyloïde (modifie ration Aß40/Aß42)

Question 20

Que forment les présénilines (PSEN) 1 et 2 ?

Answer 20

centre catalytique de la y-sécretase

Question 21

Quelles sont les caractéristiques des mutations dans la Préséniline ?

Answer 21

• caractère dominant
• fréquentes
• pénétrance complète
• symptômes précoces (entre 25-60 ans)
• neuropathologie identique à la forme sporadique
• augmente le niveau amyloïde (modifie le ration Aß40/Aß42)

Question 22

Quelle mutation dans le gène codant pour Tau (MAPT) est associée à la MA ?

Answer 22

Aucune. Par contre, des mutations de MAPT ont été associées à la démence de type fronto-temporal (FTD)

Question 23

Quel est le rôle des protéines tau?

Answer 23

stabilisation des microtubules

Question 24

Quels sont les effets de l’hyperphosphorylation des proteines tau ?

Answer 24

Modification de leurs conformations conduisant à la perte de leur liaison aux microtubules ce qui vient perturber le transport axonal et conduit à la dégénérescence du neurone

Question 25

Quels sont les biomarqueurs de la neurodégénérescence de la MA?

Answer 25

- Augmentation de Tau total ou hyperphosphorylé dans LCR - Diminution du métabolisme dans le cortex pariétal et temporal déterminé en TEP par le flurodeoxyglucose 18 - Atrophie corticale mesurée par IRM

Question 26

Nommer les marqueurs de l’accumulation cérébrale du peptide Aß

Answer 26

- Diminution Aß42 dans LCR - Dépôts Aß détectés en TEP

Question 27

Décrire le stade 1

Answer 27

Absence de déficit cognitive : les individus ne présentent pas de problème de mémoire évident lors d'une consultation médicale

Question 28

Décrire le stade 2

Answer 28

Très léger déficit cognitif : Les individus ressentent des problèmes de mémoire particulièrement l'oubli de mots familiers, ou noms, ou divers objets et de l'endroit où sont rangées les choses. Ces problèmes ne sont pas évidents lors de l'examen médical ou apparents auprès des proches

Question 29

Décrire le stade 3

Answer 29

Léger déficit cognitif (début précoce de la MA peut être diagnostiqué) : les amis et la famille commencent à percevoir des déficiences de comportement. Problème de mémoire ou concentration. Diminution de la capacité de se souvenir des noms de nouvelles personnes et à retrouver les mots/noms. Problèmes de performance au travail perceptible par la famille/amis. Perte de la capacité de planifier ou d'organiser

Question 30

Définir stade 4

Answer 30

Déficit cognitif modéré (début de la MA): perte d'habileté à effectuer mentalement opérations arithmétiques, diminution capacité à effectuer tâches complexes (comptabilité, planification repas, paiement factures...), pertes de souvenirs reliés à l'histoire personnelle

Question 31

Définir stade 5

Answer 31

Déficit cognitif modéré sévère: Trous de mémoire, assistance dans fonctions quotidiennes essentielle, perte du souvenir des détails importants (adresse, num tel), confus concernant lieu où ils sont/ la date/le jour

Question 32

Définir stade 6

Answer 32

Déficit cognitif sévère: Perdent tous souvenirs d'évènements récents, oublis occasionnels du nom de leur conjoint, besoin d'aide pour s'habiller/hygiène, changements de personnalité/comportement, semblent perdus

Question 33

Définir stade 7

Answer 33

Déficit cognitif très sévère (état final): perdent capacité de répondre à leur environnement/parler et contrôler leur mouvements, réflexes anormaux, muscles rigides, réflexe d'avaler est perdu

Question 34

Quelle est la 1ere région touchée par la MA ?

Answer 34

hypocampe

Question 35

Quelle est la pathologie corrélant avec la mort neuronale (précurseur ou indicateur) ?

Answer 35

Pathologie Tau

Question 36

Pourquoi disons-nous que la MA est une maladie fortement variable et qu'une étiologie mixte de démence est fréquente ?

Answer 36

- Imperfections dans les corrélations entre pathologie amyloïde et tau et le déclin cognitif - Incapacité à décrire l'éventail des symptômes - Chevauchement de neuropathologies pourrait contribuer au développement de la maladie

Question 37

Pourquoi est-ce difficile d'étudier la MA chez les animaux ?

Answer 37

Peu (voire pas) d'espèces reproduisent la totalité des pathologies de la MA

Question 37

Nommez les différents modèles de souris transgéniques (4)

Answer 37

- Avec surexpression de APP (généralement mutée) - Avec surexpression de APP combiné avec préséniline mutée - Avec expression de mutations de tau associées à la démence frontotemporale - Knock-In, CRISPR-Cas9

Question 38

Vrai ou faux. Il y a beaucoup de mort neuronale dans les modèles animaux (souris) ayant la MA

Answer 38

Faux, peu (voire pas) de mort neuronale

Question 39

Quels sont les 2 médicaments utilisant des anticorps monoclonaux actifs dirigés contre les plaques Aß ?

Answer 39

- Aducanumab - Lecanemab

Question 40

Quels sont les éléments critiques pour futures thérapies dans la MA ?

Answer 40

- Réplication des données précliniques - Timing: intervention précoce, idéalement durant stade présymptomatique - Sous-catégorisation des patients selon génotype APOE, facteurs de risque, symptômes cliniques.. - Analyse en profondeur des résultats des études qui ont échouées