6 - Génétique 4 COPY Flashcards
1
Q
Que représente ce symbole?
A
Homme.
2
Q
Que représente ce symbole?
A
Femme
3
Q
Que représente ce symbole?
A
Sex non spécifié.
4
Q
Que représente ce symbole?
A
Nombre d’enfants du sexe indiqué.
5
Q
Que représente ce symbole?
A
Affecté par la maladie.
6
Q
Que représente ce symbole?
A
Transporteur non pénétrant, pourrait manifester des symptômes de maladie.
7
Q
Que représente ce symbole?
Ligne pleine entre 2
A
Marriage ou union.
8
Q
Que représente ce symbole?
Ligne pleine avec ligne barré
A
Divorcé.
9
Q
Que représente ce symbole?
Ligne double
A
Consanguinité
10
Q
Que représente ce symbole?
A
Jumeaux monozygotes.
11
Q
Que représente ce symbole?
A
Jumeaux dizygotes.
12
Q
Que représente ce symbole?
A
Jumeaux de zigosité inconnue.
13
Q
Que représente ce symbole?
A
Adopted out (enfant donné pour adoption).
14
Q
Que représente ce symbole?
A
Adopted in (vient d’une autre famille)
15
Q
Que représente ce symbole?
A
Adopté d’une soeur.
16
Q
Que représente ce symbole?
A
Donor gamete (sperm)
17
Q
Que représente ce symbole?
A
Donor gamete (sperm)
18
Q
Que représente ce symbole?
A
Double gamete donor pregnancy.
DOnneur d’ovule + spermato
19
Q
Que représente ce symbole?
A
Porteur assuré, ne manifeste pas de symptômes de la maladie.
20
Q
Que représente ce symbole?
A
Proband (personne qui vient consulter le médecin).
21
Q
Que représente ce symbole?
A
Individu décédé.
22
Q
Que représente ce symbole?
A
Mort à la naissance
23
Q
Que représente ce symbole?
A
Adopted into family
24
Q
Que représente ce symbole?
A
Adopted out of family
25
Que représente ce symbole?
Fausse couche.
26
Que représente ce symbole?
Pas d'enfants.
27
Que représente ce symbole?
Plusieurs unions.
28
Vrai ou faux : on peut affirmer qu'il s'agit d'un mode de transmission lorsque le pedigree est consistent avec ce mode transmission?
Faux, en clinique, il est **essentiel de valider que les signes et symptômes du patient** correspondant à une maladie pour laquelle ce mode de transmission est connu.
29
Définir Locus.
Localisation physique sur un chromosome.
30
Définir allèle.
- une des différentes **variantes de l’information génétique à un locus spécifique** ou pour un gène en particulier.
- Chromosomes appariés: 2 allèles à un locus.
31
Définir mutation.
- Génique: changement dans la séquence de nucléotides.
- Chromosomique: dans l’arrangement de l’ADN.
32
Définir génotype.
**Ensemble d’allèles qui définit notre constitution génétique** à un ou plusieurs loci.
33
Définir phénotype.
L’**expression physique ou observable d’un génotype** (morphologique, clinique, biochimique ou moléculaire).
34
Définir maladie ou condition monogénique
**Determinée par les allèles dans un seul gène**; causée par un/des allèle(s) mutant(s) (variant rare).
35
Définir homozygote.
2 **mêmes** allèles (identiques) d’un gène à un certain locus d’une paire d’homologue.
36
Définir hétérozygote.
2 allèles **différents** à un certain locus d’une paire d’homologues.
37
Hétérozygote composé.
deux **allèles mutants différents** à un locus donné.
38
Hémizygote
Se dit, chez le sujet de **sexe masculin**, des gènes situés sur le chromosome X qui ne comportent pas de gènes homologues sur le chromosome Y.
39
Décrire les deux génomes à la base de l'hérédité.
**Génome nucléaire:**
- 46 chromosomes.
- 23 000 gènes (*codants*).
**Génome mitochondrial (mt):**
- Plusieurs copies d’un ADN circulaire.
- 37 gènes par ADN circulaire.
40
Expliquer les principes de la première loi de Mendel en gros.
- Les hybrides de 2 races pures sont tous pareils en apparence. Un des « facteurs » domine sur l’autre (qui est récessif). (Aa)
- Notion de dominance et de récessivité; le phénotype des hybrides est celui du facteur dominant.
41
Qu'est-ce que la seconde loi de Mendel?
La transmission des traits génétiques est **indépendant** dans la majorité des cas :
*Gènes sur des chromosomes différents
Gènes sur le même chromosome
Recombinaison*
42
Expliquer l'exception à la loi de Mendel
Co-ségrégation de 2 ou plusieurs traits (associés à des gènes différents) qui ont une proximité physique sur le même chromosome donne après une méiose.
- Donne une absence de recombinaison entre les 2 traits ou une recombinaison rare
43
Haplotype
Groupe d’allèle de différents loci situés sur un même chromosome et habituellement **transmis ensemble d’un même parent**.
44
Qu'est-ce que l'on qualifie d'hérédité Mendélienne?
Se dit d’une **transmission impliquant un seul gène ou monogénique** :
** Allèle mutant
* Allèle normal (ou sauvage; wild-type)
* Allèle polymorphique*
45
Quelles sont les deux possibilités de conditions monogéniques?
* **Autosomique**: locus situé sur un autosome.
* **Liée à l’X**: locus situé sur le chromosome X.
46
Qu'est-ce que la co-dominance?
C'est **l'expression phénotypique des 2 allèles hétérozygotes (un allèle du père, l'autre de la mère)**:
*Exemple: Groupes sanguins ABO 3 allèles:
A exprime l’antigène A sur la surface du globule rouge
B exprime l’antigène B sur la surface du globule rouge
O n’exprime aucun antigène sur la surface du globule rouge.
**Les hérérozygotes AB expriment les 2 antigènes***
47
Décrire la transmission autosomique récessive (Des nouvelles mutations sont elles fréquentes, la fraterie, et comment ca affecte H et F)
- Le phénotype ne se manifeste que chez les **personnes homozygotes pour l’allèle muté** (aa)
- Une personne avec un allèle muté et un allèle normal a un phénotype normal; cette personne est **porteuse**.
- Les **parents d’un enfant atteint (aa) sont automatiquement porteurs** car l’enfant a reçu un allèle muté de chacun d’eux (parents = porteurs obligatoires Aa)
- Phénomène de nouvelle **mutation (de novo) est extrêmement rare dans ce type de transmission.**
- Il n’y a pas de transmission d’une génération à l’autre.
*- Les atteints sont en général dans la même fratrie*
- Les **hommes et les femmes sont atteints de façon égale.**
48
De combien de gènes récessifs sommes-nous chacun estimé d'être porteur.
Tous porteurs de 6-8 changements autosomiques récessifs délétères.
*Certaines populations ont un taux de porteurs plus élevé que la moyenne :
* Saguenay Lac St-Jean où l’effet fondateur explique une concentration plus élevée de porteurs pour des maladies autosomiques récessives rares (FKP, acidose lactique, Andermann, ARSACS, Tyrosinémie)
* Anémie falciforme population d’origine Africaine*.
49
Dans un échantillon populationnel, quels facteurs influencent le risque d'être porteur?
La probabilité pour le partenaire d’être porteur dépend de la fréquence des porteurs dans la population.
**L’origine ethnique** des patients module le taux de porteur calculé a priori et les mutations susceptibles d’être retrouvées.
50
Si un enfant est atteint d'une maladie autosomique récessive, quelles sont les probabilités que la fratrie de ses parents soient atteints? Et ses cousins?
Pour les **parents** d’un individu atteint d’une condition AR: **porteurs obligatoire**.
Pour **fratrie des parents**: **1⁄2 que le grand-parent porteur** (génération I) transmette le chromosome avec son allèle muté à génération II.
**Génération suivante (III)**: le risque de **1⁄2 se multiplie à celui du parent.**, pour donner un risque de **1/4.**
51
Quelle est la formule pour évaluer le risque de porteur en fct d'une histoire familiaile.
Évaluation du risque du consultant en fonction de l’histoire familiale
X
Évaluation du risque du conjoint en fonction du taux de porteur estimé de la condition dans la population générale
X
Risque de 2 porteurs d’avoir un enfant avec la condition autosomique récessive
52
Quel est l'impact de la consanguinité sur les maladies récessives?
Ancêtres communs dans les liens consanguins **augmentent le risque de maladies autosomiques récessives** (*3% de plus que la population générale pour les cousins germains*).
**Plus de risque que les 2 conjoints partagent les mêmes mutations** sur des gènes autosomiques récessifs.
53
Décrires les isolats génétiques
- Petits groupes chez lesquels la fréquence de certains allèles récessifs est différente de celle de la population générale
(plus élevée ou plus faible).
- Isolats géographiques, culturels, etc.
- Généralement, non consanguins.
- Unions entre individus non-apparentés à l’intérieur de l’isolat
- Augmente probabilité d’unions entre porteurs hétérozygotes pour des maladies autosomiques récessives.
54
Décrire la fibrose kystique du Pancréas (gène, mutation et test)
**Gène CFTR**: gène qui code pour un canal régulé par le chlore situé à la membrane apicale des cellules épithéliales
**Mutations**: transport anormal des électrolytes et des fluides au niveau de la membrane apicale des cellules épithéliales
**Test diagnostique:** test à la sueur --> réabsorption du chlore et du sodium anormal dans les fluides ce qui augmente la concentration dans le corps incluant la sudation. Concentration de chlore plus élevée que la normale
55
Décrire les phénotypes de la FK.
1) **Atteinte pulmonaire**: sécrétions plus épaisses entraînent surinfections bactériennes et destruction du tissu pulmonaire jusqu’à une insuffisance respiratoire.
2) **Atteinte pancréas exocrine**: absorption des aliments compromise.
3) **Infertilité:** diminution de la fertilité chez les femmes et infertilité chez 95% des hommes par absence bilatérale des canaux déférents (TUYAU QUI PART DES TESTI).
4) **Iléus méconial** (obstruction de l'iléon) : 10-20% des nouveaux nés avec FK.
56
Décrire le génotype de FK. (nb de mutation et la plus fréquente)
~2000 mutations différentes décrites causant FKP.
La plus fréquente ∆F508 (~70% dans population caucasienne).
Taux de porteur élevé dans la population caucasienne: 1/25.
57
V ou F : le phénotype des homozygote non-mutants est en général plus sévère que chez les homozygotes mutant?
**FAUX** : Le phénotype des homozygotes mutants est en général plus sévère
*aa>Aa*
58
Décrire transmission autosomique dominante.
Transmission verticale:
* Un individu atteint a un parent atteint.
* Individus atteints dans chaque génération.
59
V ou F : la transmission homme à homme est possible dans la transmission autosomique dominante?
VRAI.
60
V ou F : les hommes sont plus atteints que les femmes par la transmission autosomique dominante.
FAUX : les deux sont atteints également.
61
Quelles sont les chances d'avoir un enfant atteint dans une maladie autosomique dominante lorsque un parent est atteint et l'autre est sain?
62
Quelles sont les chances d'avoir un enfant homozygote atteint dans une maladie autosomique dominante lorsque les deux parents sont atteints?
25%.
63
Qu'est-ce que **l'achondroplasie**? + type de transmission
- La **plus commune des chondrodysplasies** (*ou « nanismes »*).
- **Transmission autosomique dominante**.
- 2 parents atteints ont 25% risque de transmettre forme homozygote: sévère létale (*comme précédemment*).
64
Qu'est-ce que la pénétrance?
**Fréquence avec laquelle un gène donné produit ses effets sur le phénotype**; (*individu qui a le génotype, mais pas le phénotype*).
Habituellement dans une condition **autosomique dominante**, où certains individus devraient avoir hérités de la condition mais ne manifestent pas de signes et symptômes.
65
Pénétrance incomplète
Ex : quand un descendant direct ne porte pas le phénotype, mais tu as le génotype pour développer la maladie
66
Est-ce que la pénétrance est influencée par l'âge? + exemple
Oui. Il arrive qu'un individu qui a hérité du génotype muté, ne manifeste pas la condition en jeune âge mais **son risque de la manifester augmente avec l’âge.**
*Exemple de la polykystose rénale autosomique dominante
pénétrance pour la présence des kystes rénaux 20% à 10 ans
vs ~100% à 30 ans*
67
Exemple de transmission autosomique dominante à pénétrance incomplète.
**L'ectrodactylie.**
*Synonymes:
* Split-hand deformity
* péjoratif - à éviter: crab-hand deformity, « pinces d’homard ».*
Fait partie de nombreux syndromes à transmission autosomique dominante avec pénétrance incomplète
68
Expressivité.
Variation dans l'**intensité de l'expression d'un gène**.
Fait référence au degré de l’atteinte.
69
Exemple de maladie à expressivité variable. (gène et pour qui)
Syndrome de Marfan.
**Gène FBN1**: fibrilline 1 = glycoprotéine de la matrice extracellulaire qui polymérise pour former de microfibrilles dans le tisisu élastique et non élastique (*adventice de l’aorte, peau, et al*.)
**Expressivité variable intra-familiale et inter-familiale**.
70
Symptômes du syndrome de Marfan.
* Grande taille non proportionnée au profit de membres longs
* Arachnodactylie (doigts longs)
* Anomalies squelettiques (déformation thoracique, palais étroit...)
* Ectopie du cristallin
* Dilatation de la racine aortique avec risque de rupture
* Pneumothorax (air dans la cavité pleurale) spontanés
* Etal.
71
Causes de la pénétrance réduite et de l’expressivité variable.
Combinaison de **facteurs génétiques et environnementaux** qui influencent l’effet de la mutation :
- **protecteurs** (*pénétrance réduite ou expressivité moindre*).
- **surajoutés** (*expressivité avec signes et symptômes importants*).
***Ces facteurs ne sont en général pas connus***.
72
Autre exemple de maladie à expressivité variable. (type de transmission, % de novo, % vient du père, gène et régule pour)
**Neurofibromatose de type 1** : (autosomique dominante)
- Condition génétique autosomique dominante parmi les plus fréquentes.
- **50% mutations de novo**; parmi les gènes avec un taux de mutation le plus élevé.
- **80% des mutations de novo proviennent de l’allèle paternel.**
- Gène NF1 code pour la neurofibromine exprimé dans plusieurs tissus; de façon plus abondante dans le tissu nerveux périphérique et central.
- *Régulation de processus intracellulaire dont **le contrôle de la prolifération cellulaire.**
73
Mutation de novo.
**Mutation survenue dans le gamète d’un des parents** :
* La mutation retrouvée chez l’enfant **n’est pas dans le sang des parents.**
Risque de transmission; **50% pour l’individu atteint** (l'enfant).
*** Plus une condition est sévère, plus le taux de nouvelles mutations est élevé puisque les individus atteints ne se reproduisent pas***
74
V ou F : le risque de récidive d'une mutation de novo pour un parent est très élevé.
**FAUX**. Il est de **1% ou moins** re: mosaïcisme germinal non exclu.
75
Combien des cas d’achondroplasie surviennent par *mutation de novo* et dans quel gène?
90% des cas.
Dans le gène FGFR3. (Fibroblast Growth Factor Receptor)
76
Voir exemple d'une mutation de novo chez premier individu en bleu.
77
Mosaïcisme germinal
- La mutation est survenue **dans une cellule germinale** du parent qui a donné naissance à **plusieurs gamètes avec la mutation**.
- Présence dans les gamètes d’un parent de 2 populations de cellules: **l’une normale et l’autre avec la mutation**.
-
| Dans schéma, exactement la même mutation, donc on se doute du mosaïcisme
78
Quel est le risque de récidive du mosaïcisme germinal (*difficulté à vivre*)?
1% globalement.
| 15% dans certaines conditions; dans les anomalies chromosomiques aussi
79
Pourquoi saurait-on que c'est du mosaïcisme germinal du père pour le syndrome de Marfan dans ce schéma?
- Syndrome de Marfan chez un premier enfant avec mutation FBN1 identifiée.
- **Absence de la mutation FBN1 chez les 2 parents (dans leur sang)**.
- **Récurrence chez un autre enfant** du Syndrome de Marfan avec la **même mutation FBN1 trouvée chez le 1er enfant**.
*Mosaïcisme germinal chez le père!!!!!! (car la mutation est commune aux 2 enfants*!).
80
Mosaïcisme somatique. (type de c, présent où, dépende de et inclut)
* Au niveau des **¢ du corps**.
* Peut être présent **au niveau sanguin, localisé à un tissu, à une tumeur**...
* Va dépendre du moment d’apparition de l’anomalie initiale (*tôt dans l’embryogenèse, en postnatal*).
* **Peut inclure la présence d’un mosaïcisme germinal.**
81
Mosaïcisme germinal. (type de ¢, le phénotype de l'individu, effet sur mutatiopn de novo, maladie avec un haut taux de récidive chez le parent et comment on le vérifie)
* Au niveau des **¢ de reproduction seulement**.
* **Individu phénotypiquement sain** (*pas de symptômes de la maladie*).
* Modification du risque de récurrence pour parents d’un enfant avec mutation de novo... jamais zéro...
* Peut être élevé pour certaines conditions = 15% pour DMD! (maladie de Duchenne Muscular Distrophy)
* **Impossible à vérifier chez le parent** (car ce n'est pas dans le sang).
82
83
Lorsqu'on parle d'hérédité liée au chromosome X, comment qualifie-t-on les hommes?
Hommes hémizygotes pour gènes du chromosome X.
84
Décrire les particuliratés des gènes féminins pour l'hérédité liée au chromosome X.
**Femmes ont deux copies de ces gènes** :
*** Inactivation du chromosome X** pour que le dosage génique soit équivalent à l’homme
* Phénomène aléatoire Xp vs Xm; notion de mosaïcisme pour l’**inactivation du Xp/Xm**.
* Inactivation biaisée: inactivation préférentielle vers un des chromosomes X.
85
Quelles sont les particularités de l'hérédité liée à l'X récessif?
- **La mutation s’exprime chez tous les garçons qui la portent.**
- Les **femmes hétérozygotes ne manifestent** habituellement pas les signes typiques.
- Peuvent manifester des signes si inactivation du X biaisée (rare).
- *En théorie les femmes homozygotes pourraient manifester la condition*.
- Généralement donc, **condition apparente SEULEMENT chez les garçons**.
86
Comment se fait la transmission de l'hérédité liée à l'X récessif?
**Toutes les filles d’un homme atteint seront automatiquement porteuses** (100%)
**Aucune transmission d’homme à homme observée** (0%). (*Car l'homme donne son Y à son fils*).
87
Exemple de mutation de novo liées à l'X récessif.
**Dystrophie musculaire de Duchenne** :
* Faiblesse musculaire progressive.
* Diminution de l’espérance de vie.
* Femmes porteuses peuvent être légèrement symptomatiques.
* Rare que les hommes atteints se reproduisent.
*Récessive, liée à l’X.
Garçons atteints deviennent progressivement plus faibles et en meurent vers l’âge de 20 ans..
Létale sur le plan génétique.
La figure illustre le signe de Gower. (difficulté de se lever)*
88
Qu'est-ce que la règle de Haldane?
Pour qu'une maladie liée au chromosome X, soit génétiquement létale chez le garçon (avant l’âge de la reproduction) et qu'elle persiste:
* lorsque la fréquence de mutation est en équilibre dans une population (stable ie sans disparition de la maladie),
* **la fraction de garçons qui présentent une nouvelle mutation (non héritée) est de 1 / 3**
*Comprendre sans faire les calculs : pour une maladie grave/léthale, si les X des enfants ne se sont pas remis en circulation, on peut estimer que 1/3 des mutations sont nouvelles.*
89
Quelle est la logique derrière la règle de Haldane?
*Comme les hommes atteints meurent à un jeune âge, ils ne peuvent pas se reproduire, donc tous les chromosomes qu'ils transmettent sont mutés de novo (1/3 si on considère que les deux autres étant mutées peuvent être transmis par la mère).*
