Κεφάλαιο 6: Μεταλλάξεις

Question 1

Τι είναι οι μεταλλάξεις και πώς προκαλούνται;

Answer 1

Μεταλλάξεις είναι οι αλλαγές στην αλληλουχία του DNA, οι οποίες δημιουργούν συνήθως ένα διαφορετικό φαινότυπο χωρίς αυτό να είναι πάντοτε απαραίτητο.

Question 2

Σε ποιες κατηγορίες διακρίνονται οι μεταλλάξεις;

Answer 2

Οι μεταλλάξεις διαχωρίζονται σε δυο μεγάλες κατηγορίες ανάλογα με την έκταση της αλλαγής. Αυτές είναι οι γονιδιακές και οι χρωμοσωμικές. Οι γονιδιακές μεταλλάξεις αφορούν μικρό αριθμό βάσεων στις οποίες συμβαίνει αντικατάσταση, προσθήκη ή έλλειψη διαδοχικών βάσεων. Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες αφορούν αλλαγές σε μεγαλύτερο τμήμα του χρωμοσώματος.

Question 3

Ποιος είναι ο ρόλος των μεταλλάξεων και σε ποια κύτταρα μπορούν να γίνουν;

Answer 3

Οι μεταλλάξεις συμβάλλουν στην δημιουργία γενετικής ποικιλότητας στον πληθυσμό και ευθύνονται για πολλές κληρονομικές ασθένειες καθώς και για πολλές περιπτώσεις καρκίνου. Μεταλλάξεις μπορούν να συμβούν σε οποιοδήποτε γεννητικό ή σωματικό κύτταρο. Μόνο οι μεταλλάξεις των γεννητικών κυττάρων μπορούν να μεταβιβαστούν από τη μια γενιά στην επόμενη. Ωστόσο οι σωματικές μεταλλάξεις αποτελούν αποτελούν την πλειονότητα των μεταλλάξεων, δεδομένου ότι ένας ανθρώπινος οργανισμός αποτελείται από 10^13 περίπου σωματικά κύτταρα.

Question 4

Ποιοι άλλοι παράγοντες αφορούν την γενετική ποικιλομορφία πέρα από τις μεταλλάξεις;

Answer 4

Άλλοι παράγοντες που αφορούν την γενετική ποικιλομορφία είναι η μείωση με τον επιχιασμό στην πρόφαση Ι και τον ανεξάρτητο συνδυασμό των χρωμοσωμάτων στην μετάφαση ΙΙ, καθώς και η γονιμοποίηση.

Question 5

Ποια είναι τα αποτελέσματα αντικατάστασης βάσης στον υποκινητή ενός γονιδίου;

Answer 5

~Εάν γίνει στον υποκινητή του γονιδίου είναι πιθανόν η DNA πολυμεράση να είναι ανίκανη να προσδεθεί στον υποκινητή του γονιδίου και να ξεκινήσει την μεταγραφή με αποτέλεσμα να μην εκφραστεί το γονίδιο.

Question 6

Ποια είναι τα αποτελέσματα αντικατάστασης βάσης στην 5’ αμετάφραστη περιοχή του γονιδίου;

Answer 6

~Εάν γίνει στην 5’ αμετάφραστη περιοχή του γονιδίου, είναι πιθανόν να μην πραγματοποιείται η μετάφραση εάν τροποποιηθεί η αλληλουχία στην οποία το mRNA προσδένεται με το rRNA της μικρής ριβοσωμικής υπομονάδας για την δημιουργία του συμπλόκου έναρξης της πρωτεϊνοσύνθεσης

Question 7

Ποια είναι τα αποτελέσματα αντικατάστασης βάσης στο κωδικόνιο έναρξης του γονιδίου;

Answer 7

~Εάν γίνει στο κωδικόνιο έναρξης του γονιδίου: είτε δεν θα ξεκινήσει η πρωτεϊνοσύνθεση λόγω αδυναμίαςδημιουργίας του συμπλόκου έναρξης, είτε θα ξεκινήσει από ένα επόμεο κωδικόνιο 5’AUG 3’ που αναγνωρίζεται ως κωδικόνιο έναρξης με αποτέλεσμα να δημιουργηθεί μια μικρότερη αλυσίδα.

Question 8

Ποια είναι τα αποτελέσματα αντικατάστασης βάσης σε κωδικόνιο που κωδικοποιεί αμινοξύ;

Answer 8

~Μπορεί να δημιουργηθεί συνώνυμο κωδικόνιο, που δεν θα επιφέρει καμία αλλαγή στην πολυπεπτιδική αλυσίδα, λόγω του εκφυλισμού του γενετικού κώδικα. (σιωπηλή)
~Μπορεί να δημιουργηθεί κωδικόνιο που κωδικοποιεί άλλο αμινοξύ. Το νέο αμινοξύ μπορεί να μην αλλάζει την λειτουργικότητα και την στερεοδιάταξη της πολυπεπτιδικής αλυσίδας (ουδέτερη) ή μπορεί το νέο αμινοξύ να βρίσκεται στο ενεργό κέντρο ενός ενζύμου ή κοντά σε αυτό, τότε η ενεργότητά του μπορεί να ελαττωθεί ή να μηδενιστεί. (επιβλαβής)
~Μπορεί να δημιουργηθεί κωδικόνιο λήξης με αποτέλεσμα τον πρόωρο τερματισμός της σύνθεσης πολυπεπτιδικής αλυσίδας (ουδέτερη ή επιβλαβής)

Question 9

Ποια είναι τα αποτελέσματα αντικατάστασης βάσης σε κωδικόνιο λήξης;

Answer 9

~Μπορεί να δημιουργηθεί εκ νέου κωδικόνιο λήξης που δεν θα έχει καμία αλλαγή στην πολυπετιδική αλυσίδα, λόγω του εκφυλισμού του γενετικού κώδικα.
~Μπορεί να δημιουργηθεί κωδικόνιο που κωδικοποιεί αμινοξύ, οπότε θα επιμηκυνθεί η πολυπεπτιδική αλυσίδα, με αποτέλεσμα το πρωτεϊνικό μόριο είτε να χάσει την λειτουργικότητά του είτε αυτή να ελαττωθεί.

Question 10

Ποια είναι τα αποτελέσματα αντικατάστασης βάσης στο εσωτερικό εσωνίου ενός ασυνεχούς γονιδίου;

Answer 10

Δεν παρατηρείται καμία αλλαγή στην παραγόμενη πολυπεπτιδική αλυσίδα

Question 11

Ποια είναι τα αποτελέσματα προσθήκης ή έλλειψης βάσεων;

Answer 11

Αλλαγές στον αριθμό των βάσεων έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση μεταλλαγμένων φαινοτύπων. Η προσθήκη ή έλλειψη διαδοχικών βάσεων σε αριθμό πολλαπλάσιο του 3 δημιουργεί αντίστοιχα προσθήκη ή έλλειψη ενός ή περισσότερων αμινοξέων, που μπορεί να έχει ήπιο ή σοβαρό αντίκτυπο στο πρωτεϊνικό προϊόν. Αν ο αριθμός των βάσεων είναι διαφορετικός των πολλαπλασίων του τρία, η αλληλουχία των αμινοξέων δεν εμφανίζει πλέον πολλές ομοιότητες με το φυσιολογικό.

Question 12

Γιατί οι μεταλλάξεις δεν είναι πάντοτε βλαβερές;

Answer 12

Μερικές μεταλλάξεις είναι και ευνοϊκές για τον οργανισμό, καθώς χωρίς τις μεταλλάξεις η γενετική ποικιλομορφία θα περιοριζόταν αρκετά και η εξέλιξη όπως την γνωρίζουμε σήμερα δεν θα είχε συμβεί. Οι μεταλλάξεις που έχουν σοβαρές επιπτώσεις στον οργανισμό θεωρούνται επιβλαβείς, όμως αυτές που έχουν ελάχιστη επίδραση στον οργανισμό χαρακτηρίζονται ως ουδέτερες. Υπάρχουν μεταλλάξεις που δεν οδηγούν σε αλλαγή της αλληλουχίας των αμινοξέων λόγω του εκφυλισμού του γενετικού κώδικα, οι οποίες ονομάζονται σιωπηλές.

Question 13

Ποιοι παράγοντες προκαλούν μεταλλάξεις;

Answer 13

Οι μεταλλάξεις που εμφανίζονται αιφνίδια μέσα στον πληθυσμό ονομάζονται αυτόματες και προέρχονται από λάθη που γίνονται κατά την αντιγραφή του DNA ή κατά τον διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων (μείωση ή μίτωση). Όλες οι μεταλλάξεις δεν δημιουργούνται αυτόματα, αλλά πολλές από αυτές μπορούν να προκληθούν από παράγοντες του περιβάλλοντος που ονομάζονται μεταλλαξογόνοι. Τέτοιο παράγοντες είναι διάφοροι τύποι ακτινοβολιών, όπως η Χ και η γ- ακτινοβολία, καθώς και η υπεριώδης και κοσμική ακτινοβολία. Μεταλλάξεις μπορούν να προκληθούν και από μερικές χημικές ουσίες, όπως η φορμαλδεϋδη, οι χρωστικές, κυκλικοί αρωματικοί υδοργονάνθρακες και η καφεΐνη.

Question 14

Γιατί δεν εμφανίζονται τόσο συχνά μεταλλάξεις στα κύτταρά μας;

Answer 14

Τα κύτταρα περιέχουν πάρα πολλά ένζυμα που αναγνωρίζουν βλάβες και τις επιδιορθώνουν. Τέτοια ένζυμα είναι οι DNA πολυμεράσες και τα επιδιορθωτικά ένζυμα. Περισσότερα από το 99.99% των λαθών της αντιγραφής επιδιορθώνονται με αυτόν τον τρόπο.

Question 15

Τι είναι οι αιμοσφαιρίνες και ποιες οι κατηγορίες τους;

Answer 15

Αιμοσφαιρίνη είναι η κύρια πρωτεΐνη που υπάρχει στα ερυθρά αιμοσφαίρια του ανθρώπου. Κάθε μόριο αιμοσφαιρίνης έχει σφαιρικό σχήμα στον χώρο και αποτελείται από 4 πολυπεπτιδικές αλυσίδες ανά δύο όμοιες, καθεμιά από τις οποίες συνδέεται με μία ομάδα αίμης.
Η κύρια αιμοσφαιρίνη κατά την εμβρυϊκή ηλικία είναι η HbF (F: fetal) με σύσταση α2γ2. Η κύρια αιμοσφαιρίνη κατά την ενήλικη ζωή είναι η HbA (A: adult) με σύσταση α2β2 και μικρές ποσότητες μιας άλλης αιμοσφαιρίνης της HbA2 με σύσταση α2δ2. Τα ενήλικα άτομα συνθέτουν επίσης μια πολύ μικρή ποσότητα (<1%) της HbF

Question 16

Σε ποιες κατηγορίες διακρίνονται οι μεταλλάξεις στα γονίδια των αιμοσφαιρινών;

Answer 16

Οι μεταλλάξεις που δημιουργούνται γονίδια των αιμοσφαιρινών οδηγούν στην δημιουργία αιμοσφαιρινοπαθειών. Τα γονίδια που κωδικοποιούν την πολυπεπτιδική αλυσίδα α είναι διπλά.
Στο γονίδιο της πολυπεπτιδικής αλυσίδας β έχουν βρεθεί περισσότερες από 300 μεταλλάξεις. Υπάρχουν σοβαρές και ήπιες μεταλλάξεις. Αν μια μετάλλαξη επηρεάζει αμινοξέα σημαντικά για την λειτουργικότητα της πρωτεΐνης, όπως αυτά που βρίσκονται κοντά στην περιοχή πρόσδεσης της αίμης, τότε δημιουργείται σοβαρό πρόβλημα για τον οργανισμό, σοβαρή αναιμία. Υπάρχουν όμως και μεταλλάξεις που περνούν σχεδόν απαρατήρητες ή δημιουργούν μόνο ήπια αναιμία. Αυτές οι μεταλλάξεις αφορούν την περιοχή της αλυσίδας που δεν είναι σημαντική για την λειτουργικότητα του μορίου.

Question 17

Τι είναι η δρεπανοκυτταρική αναιμία και πως προκαλείται; (+ πως κληρονομείται)

Answer 17

Η διαφορά εντοπίζεται στο έκτο αμινοξύ της β-πλυπεπτιδικής αλυσίδας, όπου το γλουταμινικό οξύ αντικαθίσταται από βαλίνη. (5’GAG 3’ –> 5’GTG 3’). Η μεταλλαγμένη αιμοσφαιρίνη συμβολίζεται ως HbS (S: sickle). Κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα)

Question 18

Ποιες είναι οι συνέπειες της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας;

Answer 18

Η μετάλλαξη οδηγεί σε αλλαγή της στερεοδιάταξης της αιμοσφαιρίνης, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την αλλαγή της μορφής των ερυθροκυττάρων, τα οποία σε συνθήκες έλλειψης οξυγόνου παίρνουν χαρακτηριστικό δρεπανοειδές σχήμα
Τα δρεπανοκύτταρα εμποδίζουν την φυσιολογική κυκλοφορία του αίματος στα τριχοειδή αγγεία, δημιουργούν προβλήματα σε διάφορα όργανα όπως τον σπλήνα και τους πνέυμονες και καταστρέφονται ταχύτερα από τα φυσιολογικά με συνέπεια την εμφάνιση συμπτωμάτων αναιμίας.

Question 19

Πώς είναι οι ασθενείς και πώς οι φορείς της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας;

Answer 19

Οι ασθενείς της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας είναι ομόζυγοι για το μεταλλαγμένο γονίδιο βs. Τα άτομο αυτά παράγουν μόνο HbS και καθόλου HbA. Οι φορείς της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας είναι τα ετερόζυγα άτομα που έχουν δηλαδή ένα φυσιολογικό γονίδιο β και ένα μεταλλαγμένο βs και δεν εμφανίζουν τα συμπτώματα της ασθένειας. Δρεπάνωση προκαλείται μόνο σε συνθήκες μεγάλης έλλειψης οξυγόνου (>3000 m).

Question 20

Τι είναι οι θαλασσαιμίες;

Answer 20

Η θαλασσαιμία οφείλεται σε ελαττωμένη σύνθεση είτε των α είτε των β αλυσίδων και οδηγεί αντίστοιχα σε α- ή β-θαλασσαιμία.

Question 21

Από τι προκαλείται η β-θαλασσαιμία;

Answer 21

Η β-θαλασσαιμία χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια, δηλαδή προκαλείται από πολλά διαφορετικά είδη γονιδιακών μεταλλάξεων, όπως αντικαταστάσεις, ελλείψεις και προσθήκες διαδοχικών βάσεων σε διαφορετικά σημεία του γονιδίου.

Question 22

Ποια είναι τα συμπτώματα της β-θαλασσαιμίας;

Answer 22

Τα συμπτώματα διαφέρουν ως προς τη βαρύτητα μεταξύ διαφόρων ατόμων και σχετίζονται με το είδος της μετάλλαξης που τα προκαλεί. Η παντελής έλλειψη της αλυσίδας β, συνεπώς και HbA οδηγεί σε σοβαρή αναιμία. Η ελάττωση της σύνθεσης της αλυσίδας β και συνεπώς μειωμένη σύνθεση της HbA οδηγεί σε λιγότερο σοβαρή αναιμία.

Question 23

Πως αντιμετωπίζεται η β-θαλασσαιμία στους ασθενείς με σοβαρή αναιμία;

Answer 23

Κάνουν συχνές μεταγγίσεις αίματος, οι οποίες όμως υπερφορτώνουν τον οργανισμό με σίδηρο και έτσι κάνουν φαρμακευτική αγωγή (αποσιδήρωση). Στα ομόζυγα άτομα παρατηρείται σε πολλές περιπτώσεις αύξηση της HbF η οποί υποκαθιστά μερικώς την λειτουργία της HbA.

Question 24

Πώς διακρίνονται οι φορείς της β-θαλασσαιμίας;

Answer 24

Τ ετερόζυγα άτομα φορείς εμφανίζουν ήπια ναιμία και αυξημένη σύνθεση της HbA2 η οποία αποτελεί διαγνωστικό δείκτη.

Question 25

Σε ποιες περιοχές είναι συχνότερη η εμφάνιση των δύο αυτών ασθενειών και γιατί;

Answer 25

Σε περιοχές όπως οι χώρες της Μεσογείου, της Δυτικής και Ανατολικής Αφρικής της Ν.Α. Ασίας, διότι εκεί εμφανιζόταν ελονοσία. Η αυξημένη συχνότητα οφείλεται στην ανθεκτικότητα των φορέων στην προσβολή από το πλασμώδιο που προκαλεί την ελονοσία, επειδή τα κύτταρά τους δεν ευνοούν τον πολλαπλασιασμό του. Η μεταλλάξεις αυτές τους παρείχαν αυξημένη πιθανότητα επιβίωσης και δυνατότητα αναπαραγωγής.

Question 26

Τι είναι η α-θαλασσαιμία;

Answer 26

Η α-θαλασσαιμία είναι αποτέλεσμα σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, ελλείψεων ολόκληρου του γονιδίου που κωδικοποιεί την πολυπεπτιδική αλυσίδα α. Εφόσον σε κάθε άτομο υπάρχουν συνολικά τέσσερα γονίδια α, ελλέιψες μπορούν να δημιουργηθούν σε 1, 2, 3 ή και στα 4 από αυτά γονίδια. Όσο περισσότερα γονίδια α λείπουν τόσο βαρύτερα είναι τα συμπτώματα της ασθένειας. Η έλλειψη γονιδίων α επηρεάζει όλες τις αιμοσφαιρίνες του ανθρώπου.