4- planification et analyse de l'EC Flashcards
But général des études de phase 3 :
confirmer l’efficacité et l’innocuité observées lors du programme de phase 2, avec un éch. de pt représentatif et suffisant d’un POV statistique et clinique.
Données de phase 3 servent à (3)
- établir b/r
- établir profils d’eff et d’inn => pour la prescription du nouveau produit
- positionner/promouvoir le new mx sur le marché
Conception de l’essai
7 éléments essentiels
- type d’étude requis (double aveugle, randomisation, ctrl pbo/actif)
- objectif général clair et bien défini
- choix rationnel de la dose et régime posologique
- description précise de la population des malades à traiter et enroler
- choix judicieux des critères de jugement
- durée suffisante de suivi
- plan d’analyse statistique adéquat
Formulation de l’objectif
5 étapes
- Hypothèse de recherche
- critères de jugement
- efficacité et innocuité
- Atteinte des objectifs
- utilité thérapeutique
Choix du devis et justification (4)
- devis en fct des objectifs de l’étude
- randomisation essentielle pour éviter les biais de sélection de pts
- comparateur choisi en fct du contexte : pbo/autre mx approuvé
- types de comparaison possibles : sup, n-i, équiv. tx
Choix du grp ctrl
2much4me
-pbo si pas de std care
-comparateur actif de mm classe tx
-comparateur en fct du positionnement futur de la molécule
-monothérapie / thérapie multiple
…
-
Critères de sélection des sujets
2much4me
- indication ciblée
- sous pop
- phase de mise au point
- objectif
- taille d’éch
- caractéristiques démographiques
- sévérité de la maladie
- phase active de la maladie ou rémission
Définition
But des critères d’inclusion
définir les caractéristiques essentielles des pts à sélectionner (éch vs pop)
Définition
But des critères d’exclusion :
Identifier les biais potentiels qui peuvent affecter l’efficacité et /ou l’innocuité du mx ;étudié
Définition
inclusion
homogénéité de l’éch vs représentativité
Problèmes d’homogénéité
TROP : non représentatif , recrutement difficile
pas assez : multiple biais ,analyse stat. difficile, conclusion mise en doute
Caractéristiques reliés au sujet
caractéristiques inhérentes
données démographiques
age sexe, poids, race, profil génétique
Caractéristiques reliées à la pathologie
- critère diagnostiquues
- utilisation de consensus
- épidémiologie
- durée de la maladie.etc
Caractéristiques reliés au mx
- voie d’élimination
- syst. digestif et F
- distribution tissulaire sélective
- liaisons aux prots
Caractéristiques reliés aux cond. d’admin
orale,parentérale, dermatologie, suppositoires
sélection et validation
notions générales :
- les critères de jugement = mesures des objectifs généraux de l’étude
- critères primaires et secondaires
- idéalement : un seul critère de jugement primaire
- mesures cliniques directes ou des substitut
Spécificité des critères de jugement (2):
- capacité de mesurer les véritables variations d’un paramètre sans biais
- prévention des faux positifs
Valeurs prédictives positives et négatives
éventualité d’avoir un test + chez un pt qui a vraiment la maladie
Sensibilité
spécificité
VPP
VPN
Vrai + / V+ + F-
V- / F+ + V-
V+ / V+ + F+
V- / V- + F-
Critère de jugement primaire (4)
- reflète un élément pathophysiologique important
- permet de confirmer/infirmer l’efficacité observée en phase 2
- détermine taille d’éch
- nbr doit être limité
Critère de jugement secondaire (3)
- supporte paramètre primaire
- pertinent d’un pov clinique
- exploratoires et + nbreux
paramètre clinique (2)
- souvent un sx de maladie : important pr mx et pt
- souvent paramètre primaire (phase 2b/3)
critères d’efficacité doivent respecter des caractéristiques essentielles (2much4me)
- cliniquement reconnu
- ez à mesurer
- méthode/test validé
- établir par des consensus
- acceptable pr agences réglementaires
Suivi de l’efficacité
mesures répétées selon une fréquence établie en fct de … (2much)
- type de pathologie
- évolution de la maladie
- variabilité du paramètre
- type de test
- objectifs de l’étude
- durée totale
Mesures d’innocuité
suivi des e.i
(2much
- but premier : protéger les pts
- établir rapport b/r
- gérer les events adverses
- pharmacovigilance
Collecte des e.i via ?
questions ouvertes posées aux pts , tests et examens cliniques
Contrôle de l’adhérence au tx (3)
- adhérence au tx essentielle à l’optimisation de l’Efficacité
- adhérence influencée par l’innocuité et l’acceptabilité
- peut devenir un critère de jugement secondaire
ADhérence optimisée par (4)
- profil d’innocuité acceptable
- forme galénique et conditionnement user friendly
- durée d’étude raisonnable
- sévérité de la maladie
Adhérence vérifiée par (3)
- compte de pilules
- dosage sanguin
- observation de ei connus et prévisiles
Suivi et collecte de données (4)
- effectuée grâce à des visites régulières prévues ds protocole
- calendrier et fréquence des visites en fct de l’évolution de la maladie
- défi de garder les pts de l’étude si elle est longue
- oncologie : défi d’avoir assez de pt pr analyse
Retrait prématuré des sujets : motifs
-décès
-retrait du ce
-grossesse
-trop de rdv manqués
…
Critères de retrait des sujets (3)
- établis pr protéger les pts ou éviter les biais d’inteprétation
- établis d’avance et décrits ds protocole
- basés sur des anomales biochimiques/physiologiques
Plan d’analyse statistique (8)
- requis pr toute étude
- élaboré et approuvé avant la fermeture de la base de données
- associé au plan de gestion des données (PGD)
- données doivent être colligées ds un cahier patient (EDC)
- demandes de clarification p-e émises au besoin
- réconciliation globale des données cliniques doit être faite avant fermeture de la base de données
- vérification électronique / en double entrée est tjs effectuée
Analyse statistique
définition des populations statistiques pré définies ds le pas (3)
- population intention to treat
- population selon le protocol
- population innocuité
Analyse statistique
selon la stratégie statistique choisie
- LOCF : last observation carreid forward
- problèmes associés à cette technique (distribution des données changeant avec le temps => on va prendre la donée qui précède comme la donnée finale)
-alternative mixed effect model
Traitement des données manquantes (4 scénarios)
patients exclus de l’analyse
- imputation par locf
- estimation - équation méthode
- modèle statistique
Analyse statistique :
interprétation des résultats (9? lol)
- seuils de probabilité choisis au départ : alpha,bêta
- IC (95%)
- p obtenue
- signification statistique vs clinique
- critère de jugement principal vs secondaire
- selon le contexte de dév ( maladie orpheline )
- importance excessive donnée au critère de jugement principal dans les études de PoC
- phase 2a ? (lol what)
- non atteinte de ce dernier entraine souvent la fin d’un prog. de dév.
