4. Mitochondriale koolstofverbranding

Question 1

FAT

Answer 1

= fatty acid translocase
= CD36 (cluster of differentiation 36)
* transmembraneir glycoproteïne
* receptor die binding en opname van lange keten vetzuren medieert
* levert vetzuren aan buitenkant van plasmamembraan
* CD36 aan binnenkant van membraan = vrije vetzuren vrijzetten van membraan + bindt aan FABP

Question 2

FABP

Answer 2

= fatty acid binding proteïne
* cytoplasmatisch vetzuur-bindend proteïne
* FABP1 : lever
* FABP2 : dunne darm
* FABP4 : vetcellen

Question 3

vetzuur activatie enzymen

Answer 3

• ACSM 1-4 : middellange vetzuren (C7-12)
• ACSL 1-6 : lange vetzuren (C13-21)
• ASBG 1-2 : zeer lange vetzuren (>C22)

Question 4

mutaties in alfa-ketozuurdehydrogenase

Answer 4

slecht pyruvaatdehydrogenase complex

Question 5

aangetast pyruvaat dehydrogenase complex

Answer 5

• PDHA1 gen
• aerobe glycolyse daalt = anaerobe glycolyse stijgt = lactaat acidose
• gedaalde ATP productie = energie tekort
• aantasting hersenen : neurologische symtomen, abnormale beeldvorming van de hersenen en metabole afwijkingen
• vertraagde ontwikkeling
• geen behandeling : meestal ketogeen dieet dat helpt tegen epileptische aanvallen, lactaat acidose, taalvaardigheid en sociale/cognitieve en motorische ontwikkeling

Question 6

verschijnen van symptomen aangetast pyruvaatdehydrogenase complex

Answer 6

• voor de geboorte : microcephalie of ventriculomegalie
• diagnose meestal rond 45 maanden
• pasgeborenen : intra-uteriene groeirestrictie, microcephalie, hersenafwijkingen en lactaat acidose
• vroege kinderjaren : chronische neurologische symptomen
• symptomen tijdens eerste kinderjaren (zelden) : intermittende ataxie, paroxysmale dystonie (aanvallen van spierstoornissen) of dyskinesie (in trage bewegingen spierstoornissen)

Question 7

mutaties in krebcyclus

Answer 7

• slecht succinaatdehydrogenase complex
• gemuteerd fumaraathydratase

Question 8

aangetast succinaatdehydrogenase complex

Answer 8

• familie van genen die mitochondriaal complex II opbouwen
• SDH (succinaatdehydrogenase) eenheden : flavo proteïne + ijzer + zwavel en 2 subeenheden voor inbedding en transfer
• SDHAF1 en SDHAF2 : succinaatdehydrogenase complex assembly factoren
• autosomaal dominant of recessief

Question 9

symptomen bij aangetaste succinaatdehydrogenase complex van kinderen

Answer 9

neuromusculaire aandoening (enchefalomyopathie) + familiale neonatale geïsoleerde cardiomyopathie (soms) > hartspier gaat niet goed samentrekken

Question 10

symptomen bij aangetast succinaatdehydrogenase complex van volwassenen

Answer 10

• vatbaar voor tumorontwikkeling (succinaat is oncometaboliet) door daling in apoptose
• toename reactieve zuurstofspecies
• activatie pseudohypoxie metabole wegen > polylhydroxylase geïnhibeerd waardoor HIF-1 alfa niet meer afgebroken kan worden
• onvruchtbaarheid bij mannen
• bij oudere personen : neurodegeneratieve ziektes met progressieve optische atrofie, ataxie en myopathie

Question 11

aangetast fumaraathydratase

Answer 11

• verstoorde energie productie
• opstapeling van proximale metabolieten : fumaraat, succinaat, alfa-ketoglutaraat en citraat
• ofwel in beide allelen mutatie
• ofwel in 1 allel

Question 12

fumaarzuur acidurie

Answer 12

• autosomaal recessief aangetast fumaraathydratase
• metabole afwijkingen : hoge fumaraatspiegel in urine (soms met succinaat en alfa-KG) + abnormale serumspiegel van andere krebcyclus metabolieten
• ernstige fenotypes : microcefalie + dysmorfiën gelaat + encefalopathie = kinderen bereiken geen visuele fixatie + kunnen niet spreken of lopen
• minder ernstige fenotypes = overleven kindertijd : matige cognitieve achterstand en verhoogd risico op tumorvorming
• behandeling : symptomatisch gaan behandelen

Question 13

autosomaal dominant syndroom bij aangetast fumaraathydratase

Answer 13

• erfelijk leiomyomatose (goedaardige rumor in gladspierweefsel van baarmoeder en huid) en niercelcarcinoom, paragangliomen, leydigceltumoren …
• kan op elke leeftijd optreden (meestal jongvolwassenen of ouderen)
• behandeling : myelomen behandelen maar nog steeds slechte prognose mogelijk na behandeling

Question 14

mutatie in pyruvaattransporter

Answer 14

• weinig over geweten
• verstoorde ontwikkeling, neurologische problemen en hoge pyruvaat + lactaat in bloed

Question 15

metabole functie peroxisomen

Answer 15

• alfa-oxidatie : afbraak fytaanzuur
• bèta-oxidatie : afbraak zeer-lange-keten vetzuren, vorming galzouten van cholesterol, synthese polyonverzadigde vetzuren (anabole en katabole functie)
• synthese etherfosfolipiden (plasmalogenen voor myeline)
• glyoxalaat metabolisme
• ROS metabolisme

Question 16

peroxisoombiogenese stoornissen

Answer 16

• ontbreken van functionele peroxisomen
• opstapeling van lange-keten vetzuren of vertakte-keten vetzuren (hytaanzuur/pristaanzuur) en galzuurintermediairen
• stoornissen in etherfosfolipiden en docosahexaeenzuur
• aanmaak organellen gaat fout
• metabolieten die afgebroken moeten worden, stapelen op en omgekeerd

Question 17

Zellweger syndroom

Answer 17

• ziekte van peroxisoombiogenese stoornis
• neonatale adrenoleukodystrofie, infantiel resum syndroom …
• ernstige gevallen : neurologische afwijkingen, craniofaciale dysmorfie, oor- en/of oog afwijkingen
• vroeg overlijden

Question 18

MFP2 mutatie

Answer 18

veel fenotypische gelijkenissen met peroxisoombiogenese stoornissen

Question 19

alkyl-DHAP synthase mutatie

Answer 19

• verkorting van ledenmaten
• puntvormige kalkafzetting op en rond gewrichten
• ernstige verstandelijke beperking
• langzame groei
• ademhalingsproblemen
• epilepsie
• cataract

Question 20

Fytanoyl-CoA hydroxylase mutatie

Answer 20

sesorische neuropathie : info kan niet goed overgedragen worden

Question 21

katalase mutatie

Answer 21

inactivatie van verschillende peroxisomale functies (gelijkenissen met Zellweger syndroom)