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Metabolism - Intra > 4 - Drogues et Métabolisme du Cancer > Flashcards

4 - Drogues et Métabolisme du Cancer Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que la résistance à l’insuline?

A

Diabète de type 2:
une signalisation de l’insuline défectueuse, l’hormone étant alors incapable d’activer la transporteur GLUT4.

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2
Q

Quel est l’effet de la dyslipidémie sur la résistance de l’insuline?

A

Obésité va faire augmenter la résistance de l’insuline → stade médian où les béta cells vont compenser en augmentant leur production → les cellules meurt (décompensation)

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3
Q

Comment diminuer la résistance à l’insuline? (2)

A
  • En augmentant la fréquence des exercices physiques.
  • En diminuant l’apport en glucose et graisses saturées.
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4
Q

Quel est le rôle principal de la metformine et son mode d’action?

A
  • un médicament de première ligne pour les personnes insulino-résistantes.
  • Il perturbe la respiration mitochondriale et provoque un stress énergitique (augmentation le ration AMP/ATP et active AMPK)
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5
Q

Comment le metformine inhibe la respiration mitochondriale?

A

Elle bloque au niveau du complexe I et la mitochondrial glycerolphosphate dehydrogenase (mGPD).

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6
Q

Quel est le rôle de l’AMPK dans le métabolisme?

A

Réguler le métabolisme du glucose et des lipides.

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7
Q

Expliquez le mécanisme de la metformine dans le foie.

A

Elle bloque la gluconéogénèse dans le foie via l’action de Dusp4, un régulateur de la PEP carboxykinase et de la G6P.

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8
Q

Quel est l’effet de la metformine dans les muscles.

A

Elle augmente l’apport en glucose dans les cellules.

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9
Q

Comment fonctionne le metformine dans les muscles/cellules périphériques?

A

Elle aide à la translocation du récepteur GLUT4 → augmentation de la sensibilité de la cellule par rapport à l’insuline.

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10
Q

La metformine inhibe l’action de l’acétyl-Coa carboxylase (ACC). Qu’est-ce que ca entraine comme réaction?

A
  • diminution de la Malonyl-CoA (composant bloquant l’entrée des acide gras dans la mitochondrie.)
  • facilitation de la beta-oxydation et brule les graisses.
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11
Q

Quel est l’effet de la metformine sur la GPAT?

A

Elle inhibe l’action de la Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 (GPAT).

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12
Q

Que se passe-t-il lorsque la GPAT est inhibée par la metformine?

A

Le FA-CoA ne peut pas s’estérifier, empêchant ainsi la synthèse et l’accumulation de triglycérides.

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13
Q

Quel rôle joue le glucagon dans le métabolisme?

A

Il augmente la glycémie en stimulant la libération de glucose par le foie.

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14
Q

Qu’est-ce que le sémaglutide?

A

Un peptidomimétique qui imite le GLP-1 (glucagon-like peptide 1).

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15
Q

Comment s’appelle le précurseur du GLP-1 et du glucagon (IP ou GIP aussi) et comment appelle-ton les ensemble?

A
  • Proglucagon
  • Incrétines
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16
Q

Comment sont générées les incrétines?

A

Par clivage par des protéases.

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17
Q

Quels sont les types de protéases impliquées dans la transformation du proglucagon et quel est leur effet sur la molécule finale?

A
  • PC1/3 et PC2.
  • Selon celle qu’on utilise, on obtient différent produits. (la PC2 fait le glucagon)
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18
Q

Donnez un autre exemple qui utilise le processing d’hormones/cytokines peptidique.

A
  • POMC (pro-opiomelanocortine)
  • peptide C (insuline)
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19
Q

Quels sont les trois produits majeurs du proglucagone et leurs récepteurs?

A
  • Glucagone, GIP et GLP.
  • Des récepteurs de la famille GPCR (GCGR, GIPR, et GLP1-R).
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20
Q

Quels sont les effets du GLP-1? (6)

A
  • Satiété,
  • relâche d’insuline,
  • survie des cellules beta,
  • diminution de glucagon post-prandial,
  • cardioprotection,
  • cognition augmentée.
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21
Q

Quel est le nom commercial de l’analogue de GLP-1 utilisé pour traiter le diabète et à quoi peut-il servir d’autre?

A
  • Sémaglutide.
  • la perte de poids + (sous étude pour des maladies cardiovasculaire).
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22
Q

Quel est l’effet principal du sémaglutide contre l’obésité?

A

La suppression des envies de manger, par l’intermédiaire du cerveau.

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23
Q

Qu’est-ce que l’hypercholestérolémie?

A

Une augmentation du cholestérol sanguin à cause de la dyslipidémie.

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24
Q

Quelles sont les conséquences de l’augmentation du cholestérol sanguin?

A
  • Formation de plaque athéromateuse
  • augmentation de la tension artérielle.
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25
Q

Donnez les caractéristiques du cholestérol.
(sa fonction dans la membrane, comment il se déplace dans le sang, où il est synthétisé, son autre role)

A
  • C’est une composante structurale essentielle pour la fluidité de la membrane.
  • avec les lipoprotéines.
  • dans le foie
  • précurseur des acides biliaires (hormone stéréoïdienne) → impliqué dans l’absorption des graisses de la nourriture.
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26
Q

Vrai ou Faux.
Le cholestérol est énergiquement neutre.

A

Vrai.
Il n’est pas catabolisé dans l’organisme humain.

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27
Q

Qu’est-ce que le calcul biliaire cholestérolique?

A

C’est une pierre formée dans la vésicule biliaire à partir de cholestérol.

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28
Q

Quels sont les principaux composants de la bile en plus du cholestérol?

A

Les acides biliaires (plus hydrophile que le cholestérol) et la bilirubine (métabolites secondaire).

29
Q

Quels sont les rôles de la bile dans la digestion?

A
  • Alcaliser le contenu intestinal.
  • Émulsifier le contenu lipidique pour digestion par des lipases.
30
Q

Où sont réabsorbés les acides biliaires et quel est leur autre rôle ?

A

Ils sont réabsorbés dans l’iléum et agissent comme ligands de récepteurs d’acides biliaires (médiateurs signalétiques).

31
Q

Qu’est-ce que la recirculation entérohépatique?

A

Le cycle de réabsorption des sels biliaires entre l’intestin et le foie.

32
Q

Quels sont les quatre types de lipoprotéines et leurs rôles principaux ?

A

1) Chylomicrons : transportent les lipides de l’intestin vers les tissus, en particulier vers le foie.
2) LDL : transportent le cholestérol vers les tissus.
3) HDL : transportent le cholestérol vers le foie pour élimination (le “bon” cholestérol).
4) VLDL : transportent les lipides endogènes.

33
Q

Que se passe-t-il lorsque les LDL s’oxydent ?

A

Les LDL oxydés (LDLox) sont éliminés par les macrophages dans les parois des artères, où ils forment des athéromes.

34
Q

Comment la densité des lipoprotéines est-elle liée à leur contenu lipidique ?

A

Plus une lipoprotéine contient de lipides, moins elle est dense.

35
Q

Vrai ou Faux.
75% du cholestérol vient de la nourriture.

A

Faux.
moins de 25% vient de la nourriture.
plus de 75% est synthétisé par le foie.

36
Q

Quelle est l’hypothèse lipidique?

A

Un taux élevé de cholestérol, notamment de LDL, dans le sang mènerait à la formation de plaques athéromateuses. → cause de maladie coronariennes (infractus du myocarde)

37
Q

Expliquez le mécanisme de l’hypothèse lipidique.

A

Les macrophages qui ont pris trop de oxidized LDL vont se transformer en foam cells et vont rester à leur place. Il y a prolifération des smooth muscle cells pour réparer les dommages ce qui fait en sorte que le blocage devient plus grand.

38
Q

Qu’est-il majoritairement accepté concernant le cholestérol?

A

Que le taux de cholestérol peut être une cause de maladies cardiovasculaires.

39
Q

Qu’est-ce que l’hypercholestérolémie familiale?

A

C’est une maladie génétique entraînant un taux élevé de cholestérol dans le sang, dû à une élimination réduite.

40
Q

Quel est l’effet des statines sur le taux de cholestérol?
Quelle est l’idée principale de l’hypothèse lipidique?

A
  • Les statines baissent effectivement le taux de cholestérol.
  • Baisser le taux de cholestérol de façon médicamenteuse.
41
Q

Quelle enzyme est l’étape limitante de la synthèse de cholestérol?

A

La HMG-CoA réductase.

42
Q

Quelles sont les conséquences des voies alternatives en amont de la synthèse du cholestérol?

A

Elles évitent l’accumulation de métabolites toxiques.

43
Q

Quel est le rôle de l’HMG-CoA réductase?

A

Il catalyse la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate, une étape clé dans la synthèse du cholestérol.

44
Q

Donnez le mécanisme principal des statines.

A
  • Inhiber la HMG-CoA réductase diminue le mévalonate ce qui baisse le taux de stérols synthétisé.
  • Baisse de stéroles induit en rétroaction une augmentation de la synthèse du récepteur au LDL hépatique, ce qui augmente l’élimination du LDL plasmatique.
45
Q

Quelle similarité existe-t-il entre GLUT4 et le récepteur du LDL?

A

Ils ont une fonction similaire pour enlever le glucose/cholestérol de la circulation.

46
Q

Vrai ou Faux.
L’hypercholestérolémie familiale (maladie génétique) peut être due à une mutation du gène codant pour le récepteur du LDL.

A

Vrai.

47
Q

Quels autres types de médicaments ciblent le métabolisme en plus de la metformine, de la sémaglutide et des statines?

A

Les Thiazolidinediones et des inhibiteurs d’absorption
(trop d’effet secondaires) .

48
Q

Quel type de récepteurs les thiazolidinediones activent-elles?

A

Les récepteurs nucléaires PPAR.

49
Q

Quel est le rôle des inhibiteurs de l’a-glucosidase?

A

Ils empêchent l’hydrolyse d’oligosaccharides, diminuant ainsi l’absorption du glucose.

50
Q

Comment les inhibiteurs de lipase intestinale agissent-ils?

A

Ils bloquent la lipase que le pancréas relâche dans l’intestin, empêchant la conversion des triglycérides en DAG et FFA.

51
Q

Quel est le mécanisme d’action des sulfonylurées?

A
  • Ils bloquent les canaux potassiques des cellules beta du pancréas.
  • Induisent une dépolarisation de la membrane plasmique ce qui facilite l’influx de calcium et ainsi le relargage d’insuline emmagasiné.
52
Q

Comment fonctionne les inhibiteurs d’appétit?

A
  • Antagonistes du récepteur CB1 cnnabinoïde (rimonabant).
  • Enlevé du marché à cause des effets secondaires trop lourds.
53
Q

Qu’est-ce que l’hypothèse de Warburg?

A

Une théorie sur le métabolisme des cellules cancéreuses.

54
Q

Quelle est la cause principale du cancer selon l’hypothèse de Warburg?

A

Le remplacement de la respiration de l’oxygène par une fermentation du sucre.

55
Q

Que font les cellules cancéreuses par rapport à la respiration?

A

Glycolyse aérobie: Elles délaissent la respiration au profit de la glycolyse anaérobie.

56
Q

Quel est le rendement énergétique de la glycolyse aérobie par rapport à la glycolyse anaérobie?

A

≈ 36 pour la glycolyse aérobie contre ≈ 4 pour la glycolyse anaérobie.

57
Q

Quel est le paradoxe de l’hypothèse de Warburg?

A

Il s’agit de la question de pourquoi les cellules en prolifération, ayant une grande demande énergétique, délaissent la respiration cellulaire.

58
Q

Quelle est la première phase de la croissance tumorale avant la vascularisation?

A

Une phase d’hypoxie transitoire.

59
Q

Quel est l’effet de l’hypoxie sur la sélection des cellules tumorales ?

A

L’hypoxie sélectionne les cellules qui utilisent efficacement la glycolyse.

60
Q

Quelles sont les caractéristiques des zones mal irriguées dans une tumeur? Que se passe-t-il avec les cellules qui n’ont pas une glycolyse accrue dans les zones mal irriguées ?

A
  • Moins d’O2 et un pH plus bas.
  • Elles meurent (sélection négative)
61
Q

Que se passe-t-il avec HIF en l’absence d’oxygène (O₂) ?

A

La dégradation du facteur de transcription HIF est bloquée.

62
Q

Quel rôle joue le facteur HIF dans le corps?

A

Il promeut l’angiogenèse et la prolifération cellulaire.

63
Q

Quels effets ont HIF, Akt et Myc sur la glycolyse et la biosynthèse dans les cellules cancéreuses ?

A

Ils augmentent la glycolyse en stimulant la transcription des enzymes glycolytiques et bloquent partiellement la pyruvate déshydrogénase. Ils augmentent également la biosynthèse des nucléotides, lipides, et acides aminés.

64
Q

À quoi sert la glycolyse aerobe pour la protection des cellules tummorales?

A
  • En temps normal, la respiration cellulaire produit des ROS qui peuvent mener à l’apoptose de la cellule.
  • Mais s’il n’y a pas de respiration cellulaire, alors il n’y a pas de ROS produit.
65
Q

Quel est l’handicap des cellules cancéreuses?

A
  • Pour maintenir un rythme de prolifération accéléré, les cellules cancéreuses ont une demande énergétique élevée, mais une capacité à
    produire de l’énergie relativement limitée.
  • Elles restent donc très dépendants d’un apport important en glucose.
66
Q

Comment le 18 FDG - PET est-il utilisé dans le diagnostic du cancer?

A

Pour suivre le glucose dans le corps afin de visualiser les tumeurs et les métastases.

67
Q

Pourquoi le blocage de la glycolyse est-il exploré comme traitement contre le cancer ?

A

Le dichloroacétate (DCA), inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), réactive la respiration cellulaire et l’apoptose.

68
Q

Quel effet pourrait avoir une diète pauvre en glucides (riche en corps cétoniques) sur le cancer ?

A

Une diète riche en corps cétoniques (KD) a montré qu’elle pouvait augmenter la survie dans un modèle murin de cancer.

69
Q

Quel rôle joue l’isoforme M2 de la pyruvate kinase dans le métabolisme des cellules tumorales ?

A

Le passage à l’isoforme embryonique M2 de la pyruvate kinase est nécessaire pour le passage à la glycolyse aérobie, ce qui favorise la tumorigénèse.

Metabolism - Intra (8 decks)

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