4 - Drogues et Métabolisme du Cancer Flashcards
Qu’est-ce que la résistance à l’insuline?
Diabète de type 2:
une signalisation de l’insuline défectueuse, l’hormone étant alors incapable d’activer la transporteur GLUT4.
Quel est l’effet de la dyslipidémie sur la résistance de l’insuline?
Obésité va faire augmenter la résistance de l’insuline → stade médian où les béta cells vont compenser en augmentant leur production → les cellules meurt (décompensation)
Comment diminuer la résistance à l’insuline? (2)
- En augmentant la fréquence des exercices physiques.
- En diminuant l’apport en glucose et graisses saturées.
Quel est le rôle principal de la metformine et son mode d’action?
- un médicament de première ligne pour les personnes insulino-résistantes.
- Il perturbe la respiration mitochondriale et provoque un stress énergitique (augmentation le ration AMP/ATP et active AMPK)
Comment le metformine inhibe la respiration mitochondriale?
Elle bloque au niveau du complexe I et la mitochondrial glycerolphosphate dehydrogenase (mGPD).
Quel est le rôle de l’AMPK dans le métabolisme?
Réguler le métabolisme du glucose et des lipides.
Expliquez le mécanisme de la metformine dans le foie.
Elle bloque la gluconéogénèse dans le foie via l’action de Dusp4, un régulateur de la PEP carboxykinase et de la G6P.
Quel est l’effet de la metformine dans les muscles.
Elle augmente l’apport en glucose dans les cellules.
Comment fonctionne le metformine dans les muscles/cellules périphériques?
Elle aide à la translocation du récepteur GLUT4 → augmentation de la sensibilité de la cellule par rapport à l’insuline.
La metformine inhibe l’action de l’acétyl-Coa carboxylase (ACC). Qu’est-ce que ca entraine comme réaction?
- diminution de la Malonyl-CoA (composant bloquant l’entrée des acide gras dans la mitochondrie.)
- facilitation de la beta-oxydation et brule les graisses.
Quel est l’effet de la metformine sur la GPAT?
Elle inhibe l’action de la Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 (GPAT).
Que se passe-t-il lorsque la GPAT est inhibée par la metformine?
Le FA-CoA ne peut pas s’estérifier, empêchant ainsi la synthèse et l’accumulation de triglycérides.
Quel rôle joue le glucagon dans le métabolisme?
Il augmente la glycémie en stimulant la libération de glucose par le foie.
Qu’est-ce que le sémaglutide?
Un peptidomimétique qui imite le GLP-1 (glucagon-like peptide 1).
Comment s’appelle le précurseur du GLP-1 et du glucagon (IP ou GIP aussi) et comment appelle-ton les ensemble?
- Proglucagon
- Incrétines
Comment sont générées les incrétines?
Par clivage par des protéases.
Quels sont les types de protéases impliquées dans la transformation du proglucagon et quel est leur effet sur la molécule finale?
- PC1/3 et PC2.
- Selon celle qu’on utilise, on obtient différent produits. (la PC2 fait le glucagon)
Donnez un autre exemple qui utilise le processing d’hormones/cytokines peptidique.
- POMC (pro-opiomelanocortine)
- peptide C (insuline)
Quels sont les trois produits majeurs du proglucagone et leurs récepteurs?
- Glucagone, GIP et GLP.
- Des récepteurs de la famille GPCR (GCGR, GIPR, et GLP1-R).
Quels sont les effets du GLP-1? (6)
- Satiété,
- relâche d’insuline,
- survie des cellules beta,
- diminution de glucagon post-prandial,
- cardioprotection,
- cognition augmentée.
Quel est le nom commercial de l’analogue de GLP-1 utilisé pour traiter le diabète et à quoi peut-il servir d’autre?
- Sémaglutide.
- la perte de poids + (sous étude pour des maladies cardiovasculaire).
Quel est l’effet principal du sémaglutide contre l’obésité?
La suppression des envies de manger, par l’intermédiaire du cerveau.
Qu’est-ce que l’hypercholestérolémie?
Une augmentation du cholestérol sanguin à cause de la dyslipidémie.
Quelles sont les conséquences de l’augmentation du cholestérol sanguin?
- Formation de plaque athéromateuse
- augmentation de la tension artérielle.
Donnez les caractéristiques du cholestérol.
(sa fonction dans la membrane, comment il se déplace dans le sang, où il est synthétisé, son autre role)
- C’est une composante structurale essentielle pour la fluidité de la membrane.
- avec les lipoprotéines.
- dans le foie
- précurseur des acides biliaires (hormone stéréoïdienne) → impliqué dans l’absorption des graisses de la nourriture.
Vrai ou Faux.
Le cholestérol est énergiquement neutre.
Vrai.
Il n’est pas catabolisé dans l’organisme humain.
Qu’est-ce que le calcul biliaire cholestérolique?
C’est une pierre formée dans la vésicule biliaire à partir de cholestérol.
Quels sont les principaux composants de la bile en plus du cholestérol?
Les acides biliaires (plus hydrophile que le cholestérol) et la bilirubine (métabolites secondaire).
Quels sont les rôles de la bile dans la digestion?
- Alcaliser le contenu intestinal.
- Émulsifier le contenu lipidique pour digestion par des lipases.
Où sont réabsorbés les acides biliaires et quel est leur autre rôle ?
Ils sont réabsorbés dans l’iléum et agissent comme ligands de récepteurs d’acides biliaires (médiateurs signalétiques).
Qu’est-ce que la recirculation entérohépatique?
Le cycle de réabsorption des sels biliaires entre l’intestin et le foie.
Quels sont les quatre types de lipoprotéines et leurs rôles principaux ?
1) Chylomicrons : transportent les lipides de l’intestin vers les tissus, en particulier vers le foie.
2) LDL : transportent le cholestérol vers les tissus.
3) HDL : transportent le cholestérol vers le foie pour élimination (le “bon” cholestérol).
4) VLDL : transportent les lipides endogènes.
Que se passe-t-il lorsque les LDL s’oxydent ?
Les LDL oxydés (LDLox) sont éliminés par les macrophages dans les parois des artères, où ils forment des athéromes.
Comment la densité des lipoprotéines est-elle liée à leur contenu lipidique ?
Plus une lipoprotéine contient de lipides, moins elle est dense.
Vrai ou Faux.
75% du cholestérol vient de la nourriture.
Faux.
moins de 25% vient de la nourriture.
plus de 75% est synthétisé par le foie.
Quelle est l’hypothèse lipidique?
Un taux élevé de cholestérol, notamment de LDL, dans le sang mènerait à la formation de plaques athéromateuses. → cause de maladie coronariennes (infractus du myocarde)
Expliquez le mécanisme de l’hypothèse lipidique.
Les macrophages qui ont pris trop de oxidized LDL vont se transformer en foam cells et vont rester à leur place. Il y a prolifération des smooth muscle cells pour réparer les dommages ce qui fait en sorte que le blocage devient plus grand.
Qu’est-il majoritairement accepté concernant le cholestérol?
Que le taux de cholestérol peut être une cause de maladies cardiovasculaires.
Qu’est-ce que l’hypercholestérolémie familiale?
C’est une maladie génétique entraînant un taux élevé de cholestérol dans le sang, dû à une élimination réduite.
Quel est l’effet des statines sur le taux de cholestérol?
Quelle est l’idée principale de l’hypothèse lipidique?
- Les statines baissent effectivement le taux de cholestérol.
- Baisser le taux de cholestérol de façon médicamenteuse.
Quelle enzyme est l’étape limitante de la synthèse de cholestérol?
La HMG-CoA réductase.
Quelles sont les conséquences des voies alternatives en amont de la synthèse du cholestérol?
Elles évitent l’accumulation de métabolites toxiques.
Quel est le rôle de l’HMG-CoA réductase?
Il catalyse la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate, une étape clé dans la synthèse du cholestérol.
Donnez le mécanisme principal des statines.
- Inhiber la HMG-CoA réductase diminue le mévalonate ce qui baisse le taux de stérols synthétisé.
- Baisse de stéroles induit en rétroaction une augmentation de la synthèse du récepteur au LDL hépatique, ce qui augmente l’élimination du LDL plasmatique.
Quelle similarité existe-t-il entre GLUT4 et le récepteur du LDL?
Ils ont une fonction similaire pour enlever le glucose/cholestérol de la circulation.
Vrai ou Faux.
L’hypercholestérolémie familiale (maladie génétique) peut être due à une mutation du gène codant pour le récepteur du LDL.
Vrai.
Quels autres types de médicaments ciblent le métabolisme en plus de la metformine, de la sémaglutide et des statines?
Les Thiazolidinediones et des inhibiteurs d’absorption
(trop d’effet secondaires) .
Quel type de récepteurs les thiazolidinediones activent-elles?
Les récepteurs nucléaires PPAR.
Quel est le rôle des inhibiteurs de l’a-glucosidase?
Ils empêchent l’hydrolyse d’oligosaccharides, diminuant ainsi l’absorption du glucose.
Comment les inhibiteurs de lipase intestinale agissent-ils?
Ils bloquent la lipase que le pancréas relâche dans l’intestin, empêchant la conversion des triglycérides en DAG et FFA.
Quel est le mécanisme d’action des sulfonylurées?
- Ils bloquent les canaux potassiques des cellules beta du pancréas.
- Induisent une dépolarisation de la membrane plasmique ce qui facilite l’influx de calcium et ainsi le relargage d’insuline emmagasiné.
Comment fonctionne les inhibiteurs d’appétit?
- Antagonistes du récepteur CB1 cnnabinoïde (rimonabant).
- Enlevé du marché à cause des effets secondaires trop lourds.
Qu’est-ce que l’hypothèse de Warburg?
Une théorie sur le métabolisme des cellules cancéreuses.
Quelle est la cause principale du cancer selon l’hypothèse de Warburg?
Le remplacement de la respiration de l’oxygène par une fermentation du sucre.
Que font les cellules cancéreuses par rapport à la respiration?
Glycolyse aérobie: Elles délaissent la respiration au profit de la glycolyse anaérobie.
Quel est le rendement énergétique de la glycolyse aérobie par rapport à la glycolyse anaérobie?
≈ 36 pour la glycolyse aérobie contre ≈ 4 pour la glycolyse anaérobie.
Quel est le paradoxe de l’hypothèse de Warburg?
Il s’agit de la question de pourquoi les cellules en prolifération, ayant une grande demande énergétique, délaissent la respiration cellulaire.
Quelle est la première phase de la croissance tumorale avant la vascularisation?
Une phase d’hypoxie transitoire.
Quel est l’effet de l’hypoxie sur la sélection des cellules tumorales ?
L’hypoxie sélectionne les cellules qui utilisent efficacement la glycolyse.
Quelles sont les caractéristiques des zones mal irriguées dans une tumeur? Que se passe-t-il avec les cellules qui n’ont pas une glycolyse accrue dans les zones mal irriguées ?
- Moins d’O2 et un pH plus bas.
- Elles meurent (sélection négative)
Que se passe-t-il avec HIF en l’absence d’oxygène (O₂) ?
La dégradation du facteur de transcription HIF est bloquée.
Quel rôle joue le facteur HIF dans le corps?
Il promeut l’angiogenèse et la prolifération cellulaire.
Quels effets ont HIF, Akt et Myc sur la glycolyse et la biosynthèse dans les cellules cancéreuses ?
Ils augmentent la glycolyse en stimulant la transcription des enzymes glycolytiques et bloquent partiellement la pyruvate déshydrogénase. Ils augmentent également la biosynthèse des nucléotides, lipides, et acides aminés.
À quoi sert la glycolyse aerobe pour la protection des cellules tummorales?
- En temps normal, la respiration cellulaire produit des ROS qui peuvent mener à l’apoptose de la cellule.
- Mais s’il n’y a pas de respiration cellulaire, alors il n’y a pas de ROS produit.
Quel est l’handicap des cellules cancéreuses?
- Pour maintenir un rythme de prolifération accéléré, les cellules cancéreuses ont une demande énergétique élevée, mais une capacité à
produire de l’énergie relativement limitée. - Elles restent donc très dépendants d’un apport important en glucose.
Comment le 18 FDG - PET est-il utilisé dans le diagnostic du cancer?
Pour suivre le glucose dans le corps afin de visualiser les tumeurs et les métastases.
Pourquoi le blocage de la glycolyse est-il exploré comme traitement contre le cancer ?
Le dichloroacétate (DCA), inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), réactive la respiration cellulaire et l’apoptose.
Quel effet pourrait avoir une diète pauvre en glucides (riche en corps cétoniques) sur le cancer ?
Une diète riche en corps cétoniques (KD) a montré qu’elle pouvait augmenter la survie dans un modèle murin de cancer.
Quel rôle joue l’isoforme M2 de la pyruvate kinase dans le métabolisme des cellules tumorales ?
Le passage à l’isoforme embryonique M2 de la pyruvate kinase est nécessaire pour le passage à la glycolyse aérobie, ce qui favorise la tumorigénèse.
