2 - Métabolisme des Médicaments Flashcards
Qu’est-ce qu’un xénobiotique?
- Ce sont des substances organiques étrangères à l’organisme.
- souvent assez hydrophobes.
Vrai ou Faux.
Les xénobiotiques sont tout le temps naturels. (not important)
Faux.
Ils peuvent être naturels ou de synthèse.
Quels sont des exemples de xénobiotiques naturels? (not important)
Des produits de décomposition de matière organique dans le sol et des sédiments.
Que deviennent les xénobiotiques naturels avec le temps? (not important)
Ils se transforment en hydrocarbures comme le charbon et le pétrole.
Où peut-on trouver des xénobiotiques naturels? (not important)
Dans les plantes et les animaux.
Quelle est la différence entre une plante toxique et une plante médicinale?
Il n’y a pas de différence, c’est la dose qui est importante.
Quels sont des exemples de xénobiotiques de synthèse?
- Des médicaments,
- Des pesticides,
- Des additifs alimentaires et cosmétiques.
Que faire après ingestion de molécules lipophiles souvent toxiques?
Détoxification/excrétion.
Quel est le problème principal lié à l’hydrophobicité des molécules lipophiles?
Elle empêche le transport ordonné dans l’organisme.
Quel pourcentage du métabolisme de Phase - I est effectué par des protéines CYP (p450) ?
70 - 80%.
Quel type de réactions les protéines CYP (p450) catalysent-elles dans la phase 1?
Des réactions d’oxydation.
Qu’est-ce qui ce passe dans la phase 1 du métabolisme des médicaments?
Solubilisation
Qu’est-ce qui se passe dans la phase 2 du métabolisme des médicaments?
Conjugaison
Qu’est-ce que les cytochromes P450 (CYP) ? (3)
- Une superfamille de 57 enzymes.
- peut synthétiser des substances endogènes (stéroïdes, eicosanoïdes, vitamine…)
- métabolise/cataboliser & détoxifie des xénobiotiques.
Donnez un autre role des CYP (autre que dans le métabolisme des médicaments).
Elles jouent un rôle primordial dans la protection contre les agressions chimiques extérieures anthropogènes.
Combien de gènes CYP y a-t-il chez l’humain?
57 gènes, qui sont hautement polymorphes.
Quelles réactions les CYP contrôlent-elles principalement?
Des réactions d’oxydation (mono-oxygenase), principalement des hydroxylations, mais aussi des désaminations et des déalkylations.
Quel cofacteur est nécessaire pour les CYP?
Une cytochrome P450 réductase (CPR).
Pourquoi une spécificité faible des CYP pour un substrat est-elle un avantage?
Cela permet aux CYP de métaboliser une variété de substrats différents, augmentant ainsi leur flexibilité et leur rôle dans le métabolisme.
Quel rôle jouent les CYP (p450) dans la pharmacocinétique des médicaments?
Ils métabolisent des molécules exogènes, y compris les médicaments.
Qu’est-ce que la pharmacocinétique?
C’est l’étude de l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des principes actifs et de leurs métabolites (ADME).
Quel est l’impact du métabolisme hépatique sur la biodisponibilité d’un composé?
Un composé hautement métabolisé dans le foie a souvent une pauvre biodisponibilité.
Quelles sont les implications du métabolisme sur le dosage des médicaments?
Cela a des implications pour le dosage et pour la voie d’administration. (oral ou iv)
Quels sont quelques substrats du CYP1A2?
(je pense que y en a qu’un seul qui est vraiment important)
- Antidépresseurs
- antipsychotiques
- anesthésiques
- bêta-bloquants
- bloqueurs de canaux calciques
- anticoagulants
- CAFFÉINE. (important)
Quels sont des inhibiteurs du CYP1A2?
(je pense que y en a qu’un seul qui est vraiment important)
- Ciprofloxacine (antiobiotique)
- CAFFÉINE (important)
Quels sont des inducteurs du CYP1A2?
(je pense que y en a qu’un seul qui est vraiment important)
- TABAC, (important)
- brocoli,
- Echinacea.
Inducteurs de quoi pour la CYP1A2.
Induit l’expression de l’enzyme donc plus d’enzymes.
Comment l’expression des CYP est-elle régulée?
Par la régulation transcriptionnelle par le substrat. (inducteur)
Quel récepteur régule Cyp1A?
Le récepteur AHR (aryl-hydrocarbon receptor). → familles des récepteurs nucléaires.
Quel est le rôle des substrats des CYP par rapport au récepteur AHR?
Ils sont également des ligands du AHR.
Que signifie XRE?
Xenobiotic response element.
Quel est le principal défi dans le fonctionnement des CYP?
- Briser le lien O2 pour obtenir un seul O pour la réaction.
- le deuxième O est éliminé sous forme de H20.
→ ca ressemble à la respiration.
Quelle est la réaction catalysée la plus fréquente des CYP?
La mono-oxygénation.
Quelle est la ‘signature’ des CYP et à quoi il sert ?
- La présence d’un groupe d’hème de type c.
- L’atome de fer sert comme groupe fonctionnel pour le transfert d’oxygène.
Quelle est la première étape du mécanisme réactionnel des CYP?
- Liaison d’oxygène au fer-hème réduit.
- Formation du hème oxygéné.
Quelle est la deuxième étape du mécanisme réactionnel des CYP?
Réduction de ce complexe au ferri-peroxo.
Quelle est la troisième étape du mécanisme réactionnel des CYP?
- Deuxième protonation forme un Fe3+-OOH2 instable,
- libération d’une molécule d’eau,
Quelle est la quatrième étape du mécanisme réactionnel des CYP?
- Formation d’un groupement ferryl-oxo qui est hautement réactif,
- suite à la dernière réaction (différente selon la CYP)
Où se localisent les cytochromes P450?
Dans le réticulum endoplasmique sur la face externe donc dans le cytosol.
Quel est un autre rôle encore des CYP dans l’organisme? (pas métabolismes, ni protection)
Ils sont impliqués dans la synthèse de molécules similaires produites par l’organisme aka les hormones stéroïdienne.
Qu’est-ce que le métabolisme des stéroles?
C’est le processus par lequel les stéroïdes sont transformés dans l’organisme.
Donnez une overview du métabolismes des stéroles avec le substrat comme étant le cholestérol.
- Les CYP transforment le cholestérol en progestérone.
- Les CYP vont ensuite transformer le progestérone soit en mineralcorticoid (aldostérone) ou glucocorticoid (cortisol) soit en hormones sexuelles (testosterone ou estradiol).
Quelle est la cause de l’hyperplasie congénitale des surrénales?
Mutation de la CYP21A1 (p450c21) diminuant considérablement son activité.
Combien de forme d’incidence y a t’il pour l’hyperplasie cogénitales des surréanales?
Forme classique
Forme non classique (incidence augmenté dans des groupes isolés)
Expliquez la physiopathologie de l’hyperplasie congénitales des surrénales.
Puisque les CYP ne transforment plus le progestérone en aldostérone ou cortisol, ils vont prendre la voie alternative et donc augmenter la production des hormones sexuelles.
Quel est l’effet de l’excès d’androgènes de l’hyperplasie congénitales des surrénales?
Androgénisation de fetus féminins.
Comment l’absence de minéralocorticoïdes et de cortisol est-elle réglée?
Elle doit être traitée rapidement par substitution.
Quels sont les deux effets majeurs des CYP sur les drogues?
Il détermine à la fois leur efficacité et leur toxicité.
Quelles sont les trois voies de détoxification du paracétamol dans le foie? (du plus fait au moins fait)
- Glucuronidation (conjugaison)
- Sulfation
- N-hydroxylation.
Quel est le produit intermédiaire de la N-hydroxylation du paracétamol et comment est-il détoxfié?
- NAPQI.
- Conjugaison avec gluthathione.
Quelle est la conséquence de l’augmentation de l’efficacité de la troisième voie de détoxification du paracétamol?
Induit des toxicités graves.
Quel est le mécanisme de toxicité du NAPQI?
La déplétion en glutathione.
Quelle est la principale cause de décès par insuffisance hépatocellulaire aux États-Unis?
L’intoxication par surdosage accidentel de paracétamol.
Quel est le traitement d’urgence pour l’intoxication par paracétamol?
Le glutathione.
Quel est le mécanisme d’action de l’Irinotécan?
Inhibiteur de la Topoisomérase 1.
Vrai ou Faux.
L’Irinotécan n’est pas une prodrogue.
Faux.
L’Irinotécan est une prodrogue.
Comment l’Irinotécan est activé?
- Puisque c’est une prodrogue, il doit être métaboliser pour devenir un composé actif.
- Ici, c’est la carboxylestérase qui transforme l’Irinotécan en composé actif (SN-38).
- Alors que les CYP inactive l’Irinotécan.
Quel facteur détermine la dose d’Irinotécan à utiliser?
L’activité des CYP.
Qu’est-ce que le tamoxifen?
Une prodrogue peu efficace qui doit être transformée en métabolites actifs.
Quelle est l’affinité des métabolites actifs du tamoxifen pour le récepteur d’estrogène?
30 à 100 fois supérieure.
Quel est le rôle du tamoxifen dans le traitement du cancer?
C’est un antagoniste du récepteur nucléaire d’estrogène utilisé pour traiter les cancers estrogène-dépendants.
Les CYP activent-ils le métabolisme du tamoxifen?
Oui, ils activent la prodrogue.
Quelles enzymes déterminent la dose utile pour le tamoxifen?
CyP3A4
CyP2D6
Quel est l’objectif principal en pharmacologie?
Trouver l’équilibre entre effets désirés (thérapeutiques) et indésirables (toxiques).
Comment est représenté l’équilibre entre effets thérapeutiques et toxiques?
Par l’index thérapeutique.
Quel rôle jouent les CYP dans la pharmacocinétique?
Ils déterminent le placement des courbes dose-réponse et toxicité sur la coordonnée x (concentration).
Qu’est-ce que la fenêtre thérapeutique?
- C’est la plage de concentration à laquelle un médicament est efficace sans être toxique.
OR - Distance entre la concentration qui donne un bon effet et la concentration qui donne un mauvais effet.
Comment l’activité des CyP est-elle modulée?
Par des drogues (et nourriture).
Que se passe-t-il lors de la prise simultanée de plusieurs médicaments?
Le métabolisme de chacun des médicaments peut être modifié.
Quel effet peut avoir l’inhibition des CYP?
Elle peut être irréversible.
Quel est le rôle des CYP dans les interactions médicamenteuses?
Ils peuvent mener à l’inactivation d’un médicament ou à des réactions adverses (effets secondaires).
Pourquoi les interactions médicamenteuses sont-elles particulièrement importantes pour certains patients?
Pour les patients sous traitements permanents comme les psychiatriques, anti-hypertenseurs, anticoagulants et antirétroviraux. → personnes agées.
Quel est un exemple d’inhibition d’une CyP par un aliment?
L’inhibition de CYP3A4 par le jus de pamplemousse.
Quel est l’effet de la consommation de 6 à 8 verres de jus de pamplemousse?
Elle peut bloquer CYP3A4 pendant 5 heures ou plus.
Quels médicaments peuvent voir leur effet augmenté par l’inhibition de CYP3A4?
- Codéine, méthadone, Xanax (anxiolytique)
- warfarine (anti-coagulant).
Comment la phytothérapie influence-t-elle l’activité des CYP?
Elle peut moduler l’activité des CYP.
Quel est l’impact des polymorphismes sur les gènes des CYP?
Ils ont un impact majeur sur l’efficacité enzymatique et donc sur l’activité CYP.
Vrai ou Faux.
L’effet des médicament n’est pas le même pour chaque personne, parce que les CYP sont polymorphes.
VRAI
Expliquez les risques associés à un “poor metabolizer”.
Risque de overdose parce que mauvais métabolisme des médicaments.
Expliquez les risques associés à un “non-responder”.
Le médicament n’a aucun effet parce qu’il est directement métabolisé/se dégrade très rapidement.
Pourquoi les proportions de ‘poor metabolizers’ et ‘non-responders’ sont-elles importantes?
Elles peuvent influencer l’efficacité des traitements médicamenteux selon les groupes de personnes.
Qu’est-ce que la médecine personnalisée?
Une approche qui adapte le traitement en fonction des caractéristiques individuelles des patients.
Qui sont les métaboliseurs faibles ou ultrarapides?
Les ‘non-responders’ et ‘toxic responders’.
Quelle est une option de traitement pour les patients non répondeurs?
Utiliser une dose alternative ou un médicament alternatif.
