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Metabolism - Intra > 2 - Métabolisme des Médicaments > Flashcards

2 - Métabolisme des Médicaments Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qu’un xénobiotique?

A
  • Ce sont des substances organiques étrangères à l’organisme.
  • souvent assez hydrophobes.
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Q

Vrai ou Faux.
Les xénobiotiques sont tout le temps naturels. (not important)

A

Faux.
Ils peuvent être naturels ou de synthèse.

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3
Q

Quels sont des exemples de xénobiotiques naturels? (not important)

A

Des produits de décomposition de matière organique dans le sol et des sédiments.

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4
Q

Que deviennent les xénobiotiques naturels avec le temps? (not important)

A

Ils se transforment en hydrocarbures comme le charbon et le pétrole.

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5
Q

Où peut-on trouver des xénobiotiques naturels? (not important)

A

Dans les plantes et les animaux.

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6
Q

Quelle est la différence entre une plante toxique et une plante médicinale?

A

Il n’y a pas de différence, c’est la dose qui est importante.

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7
Q

Quels sont des exemples de xénobiotiques de synthèse?

A
  • Des médicaments,
  • Des pesticides,
  • Des additifs alimentaires et cosmétiques.
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8
Q

Que faire après ingestion de molécules lipophiles souvent toxiques?

A

Détoxification/excrétion.

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9
Q

Quel est le problème principal lié à l’hydrophobicité des molécules lipophiles?

A

Elle empêche le transport ordonné dans l’organisme.

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10
Q

Quel pourcentage du métabolisme de Phase - I est effectué par des protéines CYP (p450) ?

A

70 - 80%.

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11
Q

Quel type de réactions les protéines CYP (p450) catalysent-elles dans la phase 1?

A

Des réactions d’oxydation.

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12
Q

Qu’est-ce qui ce passe dans la phase 1 du métabolisme des médicaments?

A

Solubilisation

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13
Q

Qu’est-ce qui se passe dans la phase 2 du métabolisme des médicaments?

A

Conjugaison

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14
Q

Qu’est-ce que les cytochromes P450 (CYP) ? (3)

A
  • Une superfamille de 57 enzymes.
  • peut synthétiser des substances endogènes (stéroïdes, eicosanoïdes, vitamine…)
  • métabolise/cataboliser & détoxifie des xénobiotiques.
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15
Q

Donnez un autre role des CYP (autre que dans le métabolisme des médicaments).

A

Elles jouent un rôle primordial dans la protection contre les agressions chimiques extérieures anthropogènes.

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16
Q

Combien de gènes CYP y a-t-il chez l’humain?

A

57 gènes, qui sont hautement polymorphes.

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17
Q

Quelles réactions les CYP contrôlent-elles principalement?

A

Des réactions d’oxydation (mono-oxygenase), principalement des hydroxylations, mais aussi des désaminations et des déalkylations.

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18
Q

Quel cofacteur est nécessaire pour les CYP?

A

Une cytochrome P450 réductase (CPR).

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19
Q

Pourquoi une spécificité faible des CYP pour un substrat est-elle un avantage?

A

Cela permet aux CYP de métaboliser une variété de substrats différents, augmentant ainsi leur flexibilité et leur rôle dans le métabolisme.

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20
Q

Quel rôle jouent les CYP (p450) dans la pharmacocinétique des médicaments?

A

Ils métabolisent des molécules exogènes, y compris les médicaments.

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21
Q

Qu’est-ce que la pharmacocinétique?

A

C’est l’étude de l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des principes actifs et de leurs métabolites (ADME).

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22
Q

Quel est l’impact du métabolisme hépatique sur la biodisponibilité d’un composé?

A

Un composé hautement métabolisé dans le foie a souvent une pauvre biodisponibilité.

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23
Q

Quelles sont les implications du métabolisme sur le dosage des médicaments?

A

Cela a des implications pour le dosage et pour la voie d’administration. (oral ou iv)

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24
Q

Quels sont quelques substrats du CYP1A2?
(je pense que y en a qu’un seul qui est vraiment important)

A
  • Antidépresseurs
  • antipsychotiques
  • anesthésiques
  • bêta-bloquants
  • bloqueurs de canaux calciques
  • anticoagulants
  • CAFFÉINE. (important)
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25
Q

Quels sont des inhibiteurs du CYP1A2?
(je pense que y en a qu’un seul qui est vraiment important)

A
  • Ciprofloxacine (antiobiotique)
  • CAFFÉINE (important)
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26
Q

Quels sont des inducteurs du CYP1A2?
(je pense que y en a qu’un seul qui est vraiment important)

A
  • TABAC, (important)
  • brocoli,
  • Echinacea.
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27
Q

Inducteurs de quoi pour la CYP1A2.

A

Induit l’expression de l’enzyme donc plus d’enzymes.

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28
Q

Comment l’expression des CYP est-elle régulée?

A

Par la régulation transcriptionnelle par le substrat. (inducteur)

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29
Q

Quel récepteur régule Cyp1A?

A

Le récepteur AHR (aryl-hydrocarbon receptor). → familles des récepteurs nucléaires.

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30
Q

Quel est le rôle des substrats des CYP par rapport au récepteur AHR?

A

Ils sont également des ligands du AHR.

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31
Q

Que signifie XRE?

A

Xenobiotic response element.

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32
Q

Quel est le principal défi dans le fonctionnement des CYP?

A
  • Briser le lien O2 pour obtenir un seul O pour la réaction.
  • le deuxième O est éliminé sous forme de H20.
    → ca ressemble à la respiration.
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33
Q

Quelle est la réaction catalysée la plus fréquente des CYP?

A

La mono-oxygénation.

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34
Q

Quelle est la ‘signature’ des CYP et à quoi il sert ?

A
  • La présence d’un groupe d’hème de type c.
  • L’atome de fer sert comme groupe fonctionnel pour le transfert d’oxygène.
35
Q

Quelle est la première étape du mécanisme réactionnel des CYP?

A
  • Liaison d’oxygène au fer-hème réduit.
  • Formation du hème oxygéné.
36
Q

Quelle est la deuxième étape du mécanisme réactionnel des CYP?

A

Réduction de ce complexe au ferri-peroxo.

37
Q

Quelle est la troisième étape du mécanisme réactionnel des CYP?

A
  • Deuxième protonation forme un Fe3+-OOH2 instable,
  • libération d’une molécule d’eau,
38
Q

Quelle est la quatrième étape du mécanisme réactionnel des CYP?

A
  • Formation d’un groupement ferryl-oxo qui est hautement réactif,
  • suite à la dernière réaction (différente selon la CYP)
39
Q

Où se localisent les cytochromes P450?

A

Dans le réticulum endoplasmique sur la face externe donc dans le cytosol.

40
Q

Quel est un autre rôle encore des CYP dans l’organisme? (pas métabolismes, ni protection)

A

Ils sont impliqués dans la synthèse de molécules similaires produites par l’organisme aka les hormones stéroïdienne.

41
Q

Qu’est-ce que le métabolisme des stéroles?

A

C’est le processus par lequel les stéroïdes sont transformés dans l’organisme.

42
Q

Donnez une overview du métabolismes des stéroles avec le substrat comme étant le cholestérol.

A
  • Les CYP transforment le cholestérol en progestérone.
  • Les CYP vont ensuite transformer le progestérone soit en mineralcorticoid (aldostérone) ou glucocorticoid (cortisol) soit en hormones sexuelles (testosterone ou estradiol).
43
Q

Quelle est la cause de l’hyperplasie congénitale des surrénales?

A

Mutation de la CYP21A1 (p450c21) diminuant considérablement son activité.

44
Q

Combien de forme d’incidence y a t’il pour l’hyperplasie cogénitales des surréanales?

A

Forme classique
Forme non classique (incidence augmenté dans des groupes isolés)

45
Q

Expliquez la physiopathologie de l’hyperplasie congénitales des surrénales.

A

Puisque les CYP ne transforment plus le progestérone en aldostérone ou cortisol, ils vont prendre la voie alternative et donc augmenter la production des hormones sexuelles.

46
Q

Quel est l’effet de l’excès d’androgènes de l’hyperplasie congénitales des surrénales?

A

Androgénisation de fetus féminins.

47
Q

Comment l’absence de minéralocorticoïdes et de cortisol est-elle réglée?

A

Elle doit être traitée rapidement par substitution.

48
Q

Quels sont les deux effets majeurs des CYP sur les drogues?

A

Il détermine à la fois leur efficacité et leur toxicité.

49
Q

Quelles sont les trois voies de détoxification du paracétamol dans le foie? (du plus fait au moins fait)

A
  • Glucuronidation (conjugaison)
  • Sulfation
  • N-hydroxylation.
50
Q

Quel est le produit intermédiaire de la N-hydroxylation du paracétamol et comment est-il détoxfié?

A
  • NAPQI.
  • Conjugaison avec gluthathione.
51
Q

Quelle est la conséquence de l’augmentation de l’efficacité de la troisième voie de détoxification du paracétamol?

A

Induit des toxicités graves.

52
Q

Quel est le mécanisme de toxicité du NAPQI?

A

La déplétion en glutathione.

53
Q

Quelle est la principale cause de décès par insuffisance hépatocellulaire aux États-Unis?

A

L’intoxication par surdosage accidentel de paracétamol.

54
Q

Quel est le traitement d’urgence pour l’intoxication par paracétamol?

A

Le glutathione.

55
Q

Quel est le mécanisme d’action de l’Irinotécan?

A

Inhibiteur de la Topoisomérase 1.

56
Q

Vrai ou Faux.
L’Irinotécan n’est pas une prodrogue.

A

Faux.
L’Irinotécan est une prodrogue.

57
Q

Comment l’Irinotécan est activé?

A
  • Puisque c’est une prodrogue, il doit être métaboliser pour devenir un composé actif.
  • Ici, c’est la carboxylestérase qui transforme l’Irinotécan en composé actif (SN-38).
  • Alors que les CYP inactive l’Irinotécan.
58
Q

Quel facteur détermine la dose d’Irinotécan à utiliser?

A

L’activité des CYP.

59
Q

Qu’est-ce que le tamoxifen?

A

Une prodrogue peu efficace qui doit être transformée en métabolites actifs.

60
Q

Quelle est l’affinité des métabolites actifs du tamoxifen pour le récepteur d’estrogène?

A

30 à 100 fois supérieure.

61
Q

Quel est le rôle du tamoxifen dans le traitement du cancer?

A

C’est un antagoniste du récepteur nucléaire d’estrogène utilisé pour traiter les cancers estrogène-dépendants.

62
Q

Les CYP activent-ils le métabolisme du tamoxifen?

A

Oui, ils activent la prodrogue.

63
Q

Quelles enzymes déterminent la dose utile pour le tamoxifen?

A

CyP3A4
CyP2D6

64
Q

Quel est l’objectif principal en pharmacologie?

A

Trouver l’équilibre entre effets désirés (thérapeutiques) et indésirables (toxiques).

65
Q

Comment est représenté l’équilibre entre effets thérapeutiques et toxiques?

A

Par l’index thérapeutique.

66
Q

Quel rôle jouent les CYP dans la pharmacocinétique?

A

Ils déterminent le placement des courbes dose-réponse et toxicité sur la coordonnée x (concentration).

67
Q

Qu’est-ce que la fenêtre thérapeutique?

A
  • C’est la plage de concentration à laquelle un médicament est efficace sans être toxique.
    OR
  • Distance entre la concentration qui donne un bon effet et la concentration qui donne un mauvais effet.
68
Q

Comment l’activité des CyP est-elle modulée?

A

Par des drogues (et nourriture).

69
Q

Que se passe-t-il lors de la prise simultanée de plusieurs médicaments?

A

Le métabolisme de chacun des médicaments peut être modifié.

70
Q

Quel effet peut avoir l’inhibition des CYP?

A

Elle peut être irréversible.

71
Q

Quel est le rôle des CYP dans les interactions médicamenteuses?

A

Ils peuvent mener à l’inactivation d’un médicament ou à des réactions adverses (effets secondaires).

72
Q

Pourquoi les interactions médicamenteuses sont-elles particulièrement importantes pour certains patients?

A

Pour les patients sous traitements permanents comme les psychiatriques, anti-hypertenseurs, anticoagulants et antirétroviraux. → personnes agées.

73
Q

Quel est un exemple d’inhibition d’une CyP par un aliment?

A

L’inhibition de CYP3A4 par le jus de pamplemousse.

74
Q

Quel est l’effet de la consommation de 6 à 8 verres de jus de pamplemousse?

A

Elle peut bloquer CYP3A4 pendant 5 heures ou plus.

75
Q

Quels médicaments peuvent voir leur effet augmenté par l’inhibition de CYP3A4?

A
  • Codéine, méthadone, Xanax (anxiolytique)
  • warfarine (anti-coagulant).
76
Q

Comment la phytothérapie influence-t-elle l’activité des CYP?

A

Elle peut moduler l’activité des CYP.

77
Q

Quel est l’impact des polymorphismes sur les gènes des CYP?

A

Ils ont un impact majeur sur l’efficacité enzymatique et donc sur l’activité CYP.

78
Q

Vrai ou Faux.
L’effet des médicament n’est pas le même pour chaque personne, parce que les CYP sont polymorphes.

A

VRAI

79
Q

Expliquez les risques associés à un “poor metabolizer”.

A

Risque de overdose parce que mauvais métabolisme des médicaments.

80
Q

Expliquez les risques associés à un “non-responder”.

A

Le médicament n’a aucun effet parce qu’il est directement métabolisé/se dégrade très rapidement.

81
Q

Pourquoi les proportions de ‘poor metabolizers’ et ‘non-responders’ sont-elles importantes?

A

Elles peuvent influencer l’efficacité des traitements médicamenteux selon les groupes de personnes.

82
Q

Qu’est-ce que la médecine personnalisée?

A

Une approche qui adapte le traitement en fonction des caractéristiques individuelles des patients.

83
Q

Qui sont les métaboliseurs faibles ou ultrarapides?

A

Les ‘non-responders’ et ‘toxic responders’.

84
Q

Quelle est une option de traitement pour les patients non répondeurs?

A

Utiliser une dose alternative ou un médicament alternatif.

Metabolism - Intra (8 decks)

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