3 Relaxation Flashcards
la relaxation est associée à une
microarchitecture spécifique des myocytes qui fait que les sarcomères alignés le long du grand axe de la cellule se trouvent plus ou moins recouverts par et ainsi directement en contact avec le RS longitudinal.
Sur ce réticulum se trouve la principale protéine de la relaxation, une ATPase appelée
SERCA (sarcoplasmic-endoplasmic reticulum Ca 2+ -ATPase)
fonction de SERCA
pomper le Ca 2+ cytosolique dans le RS contre un gradient de concentration
Sur le plan fonctionnel, on peut dire que SERCA
pompe de manière plus ou moins permanente le Ca 2+ dans le RS. Mais elle ne le fait de façon véritablement significative qu’après le pic de la transitoire calcique (1–2 × 10 −6 M) qui la stimule, et ce d’autant plus activement que ce pic est élevé et qu’elle n’est pas inhibée par le PLN ce qui est le cas lors de la stimulation sympathique
limite de l’action de SERCA
l’action de SERCA 2a n’est pas suffisante pour maintenir l’homéostasie calcique du myocyte car il faut que tout le Ca 2+ qui est entré par les CCTL lors du plateau du PA puisse en sortir. Cette fonction est assurée essentiellement par l’échangeur Na + -Ca 2+ (NCX) qui utilise l’énergie du gradient de concentration sodique de part et d’autre de la membrane plasmique (140 mM à l’extérieur versus environ 5 mM à l’intérieur) pour expulser un ion Ca 2+ à l’extérieur de la cellule contre le gradient de concentration (1–2 mM à l’extérieur versus 1 μM à l’intérieur) en échange de l’entrée de trois ions Na +
L’importance relative de SERCA et de NCX dans le retour de la [Ca] i cytosolique à sa valeur de base
varie beaucoup selon les espèces : NCX a un rôle modeste chez les petits rongeurs dont le RS est très développé, la majorité du Ca 2+ activateur provenant du RS avec une faible participation quantitative de I Ca-L et donc un rôle mineur de NCX ; au contraire, NCX peut représenter jusqu’à 30–35 % du mécanisme chez les grosses espèces de mammifères dont l’Homme.
la relaxation au niveau cellulaire
la relaxation en tant que pompage du Ca 2+ dans le RS par SERCA et extrusion de la cellule par NCX débute très tôt, dès le pic de Ca tr et, de fait, avant même le pic de la contraction. Elle se poursuit très loin dans la diastole, jusqu’à ce que la [Ca 2+] i rejoigne le niveau de 10 −7 M nécessaire au complet détachement des ponts actine-myosine.
Dans le cas où ce niveau de [Ca 2+] i ne peut pas être atteint
la relaxation demeure incomplète comme lors de l’insuffisance cardiaque systolique avancée.
Les mécanismes du CEC et de la relaxation sont ainsi responsables d’un double équilibre au repos
D’une part, la quantité de Ca 2+ qui sort de la cellule via NCX est égale à la quantité qui rentre dans la cellule par I Ca-L , ce qui permet de maintenir constante la quantité totale de Ca 2+ dans la cellule. D’autre part, la quantité de Ca 2+ qui sort du RS par les RyR 2 en systole est égale à la quantité qui y retourne en diastole sous l’effet de SERCA 2a pour que la charge calcique du RS reste constante.
POINT FORT
La relaxation est provoquée principalement par la recapture du Ca 2+ dans le RS sous l’effet d’une Ca 2+ -ATPase appelée SERCA, associée à l’extrusion du Ca 2+ hors de la cellule par l’échangeur Na + -Ca 2+ . Ces mécanismes sont stimulés par le pic de la transitoire calcique dont ils assurent la décroissance, ce qui entraîne le départ du Ca 2+ fixé sur la troponine C et ainsi la relaxation de la cellule.
Représentation schématique d’une coupe transversale des filaments fins et épais réalisée au niveau des troponines (TnT, TnC, TnI).
La partie supérieure de la figure montre la position des protéines en l’absence de Ca 2+ .
Les deux monomères d’actine G sont accolés réalisant ainsi deux gorges.
Les têtes de myosine des deux filaments épais situés de part et d’autre tentent de se rapprocher des monomères d’actine, mais elles en sont empêchées par le complexe des troponines et la tropomyosine (TM).
Quand le Ca 2+ libéré par le réticulum sarcoplasmique (RS) se fixe sur la TnC (partie inférieure de la figure), le complexe formé par les Tn et la TM subit un changement conformationnel qui le fait basculer vers le centre de la gorge, libérant ainsi l’espace permettant à la tête de la myosine de se fixer à l’actine
Représentation schématique du réticulum sarcoplasmique (RS) jonctionnel, à gauche, au contact d’un tubule-t et longitudinal, à droite, supportant la Ca 2+ -ATPase (SERCA) et son régulatome dont le principal composant est le phospholamban (PLN). SUMO et HAX-1 sont des protéines chaperonnes, respectivement de SERCA et de PLN.
PP1 est la principale phosphatase qui déphosphoryle le PLN. Elle est inhibée par l’inhibiteur 1 (I-1), notamment lors de la stimulation β-adrénergique.
La protéine kinase A (PKA) et la Ca 2+ -calmoduline kinase de type II (CaMKII) n’ont pas été représentées pour ne pas alourdir le schéma.
Lors du pic de la transitoire calcique, le Ca 2+ se fixe sur la troponine C (TnC) ce qui déclenche la contraction.
Ce pic active également SERCA qui pompe le Ca 2+ dans le RS où il se fixe sur la calséquestrine (CSQ) ainsi que sur d’autres protéines qui n’ont pas été représentées ici.
Pendant ce pompage, le récepteur de la ryanodine de type 2 (RyR 2 ) est maintenu fermé, notamment grâce à l’action des FKBP, principalement FKBP12.6 dans le myocyte cardiaque.
mecanime de pompage de Ca2+
Lorsqu’il est déphosphorylé, le PLN est fixé à SERCA dont il inhibe la fonction de pompage en diminuant son affinité pour le Ca 2+ . Quand le phospholamban est phosphorylé, il se détache de SERCA 2a et s’agrège sous la forme d’un pentamère constituant une forme de stockage. Cela augmente l’affinité de SERCA pour le Ca 2+ ce qui augmente son activité de pompage.
