3- Pharmacocinétique Flashcards
De quoi dépend l’absorption?
- Désintégration de la formulation
- Dissolution du Rx dans suc gastrique. (pH acide)
Dépend de :
-propriétés physicochimiques + PH de l’estomac.
- Rx basique sous forme ionisée
- Rx acide sous forme non-ionisée - Vitesse de vidange gastrique
- Contact Rx-muqueuse intestinale (nourriture, péristaltisme)
- Mode d’Absorption du médicament (diffusion, transport)
- Perfusion intestinale
La vitesse de vidange gastrique est diminuée par?
âge
grossesse
liquides chauds ou froids ou hypersosmolaires
type d’aliments ingérés (gras = plus long)
Agents qui dépriment SNC
Agents qui activent SNsympathique
Certaines maladies (hypothyroïdie, insuffisance <3 et respiratoire)
La vitesse de vidange gastrique est augmentée par?
Activation SNparasympathique
Agonistes des récepteurs 5-HT4
Hyperthyroïdie.
Qu’est-ce qui diminue la perfusion intestinale?
Exercice
Diminution de la PA
insuffisance cardiaque sévère.
De quoi dépend la vitesse d’Absorption?
Ka: Constante d’absorption
Quantité de Rx.
Lente = Intestin + 1er passage rapide = estomac.
Concentration plasmatique dépend de.?
Vitesse d’absorption
Vitesse d’élimination
Distribution
Plasmatique est maximale après 30 minutes, lorsque Vabs = Véli
Comment les Rx franchissent les membranes?
- Diffusion dans les lipides
- Diffusion dans aquaporines
- Combinaison avec protéines de transport transmembranaires
- Pinocytose.
Le nombre de molécules de drogues qui traversent la membrane est déterminé par quoi?
[Rx] à travers la membrane
Coefficient de perméabilité P
Solubilité
Diffusivité (Coefficient de diffusion)
Que détermine la solubilité dans les lipides?
- taux d’absorption intestins
- pénétration dans le cerveau et autres tissus
- Élimination rénale.
Comment se distribuent les médicaments entre les compartiments?
- selon leur pH
Acides faibles vont dans les compartiments plus basiques, et vice-versa
Urine, plasma, liquide gastrique.
- Liaison dans les compartiments (ex: prot. plasmatiques)
- Selon la perméabilité des membranes (ex: solubilité)
- Coefficient de répartition gras:eau
Qu’est-ce que l’ion trapping?
ex: Urine plus acide va favoriser l’excrétion des bases faibles.
pH basique du plasma = Rx vont du SNC vers plasma
pH acide du plasma = Rx vont du plasma vers SNC
Quels sont les divers types de transporteurs?
SLC (carriers solute) - OCT: transporteurs cations organiques - OAT: transporteurs anions organiques Transporteurs ABC (ATP-binding cassette) - transporteurs P-glycoprotéines
Décris le transport par protéines de transport selon le gradient électrochimique.
Selon le gradient : Diffusion facilitée
Contre le gradient : Transport actif (pompes)
Où sont présents les transporteurs P-glycoprotéines?
Tubules rénaux
Canalicules biliaires
Astrocytes du cerveau.
La pinocytose est importante pour quoi?
Macromolécules comme Insuline
Quelles sont les protéines plasmatiques et que lient-elles?
Albumine : lie drogues acides (2 sites de liaison)
B-globuline : lie drogues basiques
Quels facteurs influencent la liaison d’un Rx aux protéines plasmatiques?
[Rx] libres
[protéines plasmatique]
Affinité Rx- site de liaison protéines
Quel est le rôle des protéines plasmatiques sur la durée d’action?
Augmente la durée d’Action car il y a toujours un équilibre entre lié et non lié. (lorsque lié diminue, albumine libère du Rx)
L’accumulation des gras corporels est limitée par quoi?
- Coefficient de répartition gras:eau faible pour la plupart des Rx
- Faible apport sanguin dans tissus adipeux
Quels facteurs influencent l’absorption GI?
- Motilité GI
- Circulation splanchnique (augmente après un repas)
- Grosseur et formulation des molécules
- Interactions physicochimiques
Quelle est la répartition des compartiments?
Liquide extra¢ (plasma, lymphe, liquide interstitiel) = 21%
Liquide intra¢ = 35%
Liquide trans¢ (cérébro-spinal, intraoculaire, sécrétion)= 2 %
Gras environ = 20%
L’élimination se fait à quel niveau?
- Reins
- Système hépato-biliaire
- Respiration (poumons)
- Sueur, lait.
Quel est le but du métabolisme?
Réduire la liposolubilité pour qu’il devienne plus facilement excrétable dans l’urine.
Décris la première phase du métabolisme.
Réaction d’oxydation / hydrolyse / amination / réduction = Réactions CATABOLIQUES
Processus de FONCTIONNALISATION (groupes réactifs servent de point d’Attaque pour le système de conjugaison)
Buts: Réduire Liposolubilité + Augmenter élimination par les reins
OXYDATION: dans le FOIE par CYP450
- ajout d’un atome O = gr. hydroxyde
- besoin: médicament, enzyme P450, 1 Oxygène, NADPH et Flavoprotéine (NADPH-P450 réductase)
OXYDATION aussi dans PLASMA, POUMONS, INTESTIN (autres enzymes)
RÉDUCTION + HYDROLYSE = ailleurs !
Décris la 2e phase du métabolisme
Réaction substitution = CONJUGAISON = ANABOLIQUE
Buts : Produits INACTIFS et POLAIRES (plus facile avec des groupements réactifs (suite à Phase I!)
Produit: conjugué, excrété dans urine ou bile.
Groupements ajoutés: Glucuronyl, sulfate, méthyle, acétyle, glycyle
Lieu : FOIE ++, poumons, reins.
Quels sont les autres facteurs qui influencent la biotransformation?
PHASE 1 + PHASE 2 .
INDUCTION D’ENZYMES MICROSOMALES.
- Microsome: Enzyme hépatique dans le RE
- Induction: lorsque Rx administré à plusieurs reprises, ça augmente l’activité métabolique des oxydases microsomales + système de conjugaison car on augmente la synthèse des microsomes ou on diminue leur destruction.
Induction peut augmenter la toxicité et le caractère cancérigène des Médicaments.
MÉTABOLISME PRÉ-SYSTÉMIQUE (1er PASSAGE)
MÉTABOLITES ACTIFS (pro-drogues, métabolites toxiques)
La capacité d’un organe à faire la biotransformation dépend de.?
Débit sanguin
Liaison aux protéines plasmatiques
Activité enzymatique.
Quels sont les facteurs qui influent indirectement la biotransformation?
âge (enfant = pas toutes les enzymes, ainés: débit hépatique -)
génétique (polymorphisme)
Insuffisance hépatique sévère
Insuffisance cardiaque (diminue débit sanguin)
Facteurs environnementaux (inhibiteurs et inducteurs dans la nourriture)
Quelle est l’équation qui d.termine la clairance?
CL = [urine] x Vu / [plasma]
Vu = flot d’urine
Quelle est l’équation de la vitesse d’élimination d’une drogue?
Cp x CL
Équilibre lorsque Absorption = Élimination.
Demi-vie dépend de quelle constante?
Kel
Constante d’élimination
Est-ce que T1/2 est proportionnelle au volume de distribution?
Oui
Est-ce que T1/2 est proportionnelle à la clairance ?
Non
Est-ce que T1/2 affectée par la vitesse d’absorption?
Non.
Qu’est-ce que le steady state?
État d’équilibre entre la quantité de médicaments restant dans le plasma, et la quantité rentrant dans les tissus. (concentration plasmatique constante)
Autrement dit:
taux d’infusion dans le corps = taux élimination
Quel est le rôle de la circulation entérohépatique?
Médicaments excrétés dans le bile avec conjugués hydrophiles retournent dans les intestins, où les glucoronides sont hydrolysés. Médicaments réactivés
-Permet de prolonger l’Action.
Facteurs limitant la filtration glomérulaire?
Rx liés aux protéines plasmatiques.
Quantité de Rx au glomérule.
Débit de filtration glomérulaire dépend de quoi?
- perméabilit.
- aire de filtration
- pression nette de filtration.
Quel est le mécanisme d’élimination rénale le plus efficace?
Sécrétion tubulaire. (80%)
Décris la sécrétion tubulaire
Composantes du sang vers la lumière tubulaire par des transporteurs.
Tubule proximal
Phénomène actif
Peuvent sécrété des Rx liés aux protéines plasmatiques *mais ça dépend de l’affinité des Rx pour les protéines plasmatiques.
Décris la filtration glomérulaire.
phénomène passif
Diffusion de petites molécules
Médicaments libres seulement
dépend du débit sanguin ! Plus le débit sera élevé, plus la filtration sera importante.
Décris la réabsorption tubulaire.
Phénomène passif = diffusion + transporteur
Tubule distal
Dépend du pH de l’urine.
Réabsorption des molécules liposolubles… ON VEUT PAS ÇA.
Ion trapping.
Urine acide = Rx basique ionisé et excrété
Qu’engendre une augmentation de la CL rénale?
diminue [ ]max, temps max, surface sous la courbe
augmente déclin de Cp = diminue la T1/2
