2-Pharmacodynamique Flashcards
Sur quelles cibles le Rx peut se lier pour produire un effet?
- Récepteurs
- Ago/antagoniste
- Canaux ioniques
- Ligand-dépendant
- – Interaction indirecte : Complexe protéine G
- – Interaction directe: Rx lie le canal.
- — Bloqueurs (bloquent le pore)
- — Modulateurs (site allostérique)
- Voltage -dépendant
- Enzymes
- Inhibiteur
- Faux substrat (production de produit anormal qui bouleverse l’effet métabolique)
- Pro-drogues (besoin d’une enzyme pour activer le Rx)
- Pompes (transporteurs)
- Inhibiteur
- Faux-substrat
- ADN
- Protéines structurales (ex: tubuline)
- Protéines intra¢
Quels sont les rôles des protéines?
- Protéines régulatrices (seconds messagers, promoteurs, récepteur membranaire, etc.)
- Enzymes
- Protéines de transport
Décris les 4 familles de récepteurs qui engendrent un signal intra¢.
1: récepteurs ionotropiques (canaux ionique ligand-dépendant)
2: récepteurs métabotropiques (couplés protéine G)
3: kinases
4: Récepteurs nucléaires
Décris la structure du récepteur ionotropique.
- 1 pore central (glycoprotéine)
- pentamère 2a, B, d , gamma
- 20 hélices
- chargé - = cation sélectif.
- ouverture du pore = déplacement des hélices a
- transmission rapide.
ex: récepteurs nicotiniques, GABA, NMDA, AMPA, kinases.
Décris la structure du récepteur métabotropique.
Couplé aux protéines G
Plus grande famille de récepteur
transmission Lente
7 segments transmembranaires (hélices a)
C-terminal en intra¢
G-protéine: reconnait récepteur GPCR, 3 sous-unités: alpha, Beta, gamma
- alpha: Catalyse GTP-GDP
3 catégories de GPCR:
- A: Famille rhodésien
- B: Glucagon
- C: GLutamate.
ACTION SPÉCIFIQUE: . réponse différente selon L’effecteur. différences dans les structures des messagers alpha
Décris les étapes du fonctionnement des GPCR.
- Agoniste lie récepteur GPCR
- Augmentation affinité protéine G + GPCR
- Liaison G + GPCR
- GDP sur le site alpha devient GTP
- Dissociation du complexe a-GTP pour interagir avec protéine cible (premier effecteur)
- Beta-Gamma se lie a leur effecteur aussi
- Alpha-GTP lie Adenylate cyclase (protéine effectrice)
8: Adenylate cyclase + ATP –> AMPc –> AMP (phosphodiestérase) - AMPc active PKA
- PKA phosphoryle protéines
OU
- Alpha GTP lie Phospholipase C
- PhosphoL C hydrolyse PIP2 en IP3 + DAG
IP3 libère Ca2+
Ca2+ active calmoduline
Calmoduline active PK CaM-dép phosphoryle protéines
DAG active PKC
PKC phosphoryle protéines.
Quelles sont les classes de protéines G?
Gai: inhibe la formation d’AMPc en inhibant Adénylatecyclase
Gas: Stimule Adénylate cyclase + inactivation de la propriété GTPase de la sous-unité alpha pour éviter de terminer le signal. (glucagon)
Gq: Activation Phospholipase C (augmente IP3+DAG)
Gao: Limite les effets de sous-unité alpha.
Go: Couple le récepteur aux canaux ioniques.
Quelles sont les différentes cibles des protéines G?
Adénylate cyclase (AMPc) Phospholipase C (IP3+DAG) Kinases Rho (contraction muscle lisse +croissance ¢) Canaux ioniques Ca2+ K+ Kinases MPA.
Quels sont les différents seconds messagers de la GPCR?
GMPc (active les protéines kinase G) AMPc (active protéines kinases A) IP3 (contrôle relâchement d'ions Ca2+ en extra¢) Ca2+ (active les CaM kinase) DAG (active les PKC)
Décris les récepteurs kinases.
Dimérisation
Autophosphorylation
intermédiaires d’action: facteurs de croissance, cytokines, hormones
1 chaine polypeptide.
Domaine extra¢ large (site de liaison)
Domaine intra¢ (catalyseur)
réliés par une hélice alpha transmembranaire.
Quelles sont les fonctions des récepteurs kinases?
Effet au niveau de la transcription des gènes, par hormones, cytokines, facteur croissance.
Ils méditent l’action d’hormones, cytokines et facteurs de croissance.
Permettent la croissance, différenciation, régulent transcription.
Ajout d’un gr. Phosphate à certains a.a = change fonction de la protéine.
Quels sont les 4 types de récepteurs kinases?
- Récepteur tyrosine kinase (insuline + facteurs croissance)
- Récepteur Sérine/Thréonine kinase (hormone croissance)
LES 2 Phosphorylent les résidus de leur appelation.
- Récepteurs cytokines (cytokines = ligand, récepteurs pas d’activité enzymatique = doivent se lier à un des 2 récepteurs plus haut)
- Récepteur Guanylyl Cyclase = Production de GMPc.
Décris les étapes de fonctionnement des récepteurs kinases.
- Liaison de l’agoniste au récepteur
- Dimérisation (association de 2 kinases)
- Autophosphorylation mutuelle des résidus en intra¢
- Tyrosine-P impliquées dans transmission du signal (ex: reconnue par SH2)
- SH2 active ou inhibe par phosphorylation des facteurs de transcritption.
Décris les récepteurs nucléaires.
Monomère devient dimère Protéine INTRA¢ Région qui lie l'ADN Régulent transcription des gènes 2 Zinc fingers Dans le noyau + cytosol
Décris les 3 classes de récepteurs nucléaires.
Classe 1:
- homodimère
- migrent vers noyau en dimère si pas de ligand
- Agissent avec Stéroïdes, cortico, oestrogène, progestérone, androgène, glucocortico, minéralcortico
- Dans NOYAU, activent ou inhibent des gènes +lient des séquences d’ADN et augmente formation ARNm
- ligands sont en extra¢ et doivent migrer
Classe 2: DANS LE NOYAU
- hétérodimères agissent avec récepteurs rétinoïdes
- Ligands = lipides ¢
- Rôle : activation du métabolisme de Rx
Classe Hybride (III et IV):
- hétérodimères lient Récepteurs rétinoïdes,
- Prennent part au signalement d’hormones endocrines (ex: thyroïde)
Décris le fonctionnement des récepteurs nucléaires.
En se liant à une molécule de stéro, récepteur change de conformation pour créer 2 dimères qui se lient à l’ADN aux séquences appelées ÉLÉMENTS DE RÉPONSE AUX HORMONES.
AUCUN SECONDS MESSAGERS
Quel est l’agoniste des récepteurs Guanylate cyclase et quel est le produit?
Agoniste: Atriopeptine (peptides produit par tissu cardiaque auriculaire)
produit: GMPc (seconds-messagers)
Quels sont les rôles de PKG?
Diurèse
Natriurèse
Vasodilatation
Inhibition sécrétion aldostérone
Quels seconds-messagers découlent de la Gq?
IP3
DAG
Ca2+
Quel est le second messager de la guanylate cyclase?
NO: Gaz produit pas arginine qui forme du GMPc.
Récepteurs associés en dimère, lie l’ADN au promoteur HRE qui permet la transcription.
Quel est le 2 messager des cascades kinases?
phosphorylation.
Activation des kinases entre elles pour faire la cascade kinase.
Mais la cascade kinase a aussi lieu dans GPCR.
Définis le mot Efficacité.
Force avec laquelle le complexe drogue-récepteur induit une réponse dans le tissu. (Activation graduée et non tout ou rien)
Que font les agonistes purs?
produisent la réponse maximale.(même s’ils ne sont pas à 100% d’occupation..)
Qu’affecte les antagonistes compétitifs?
La puissance .
Qu’affecte les antagonistes non-compétitifs?
L’efficacité
Décris les rôles d’un essai biologique.
Mesurer activité pharmacologique d’une nouvelle substance
Examiner la fonction des médiateurs endogènes
Mesurer la toxicité d’une drogue et ses effets secondaires.
À quoi servent les récepteurs de réserve?
Préserver la réponse de l’agoniste lors d’une stimulation prolongée
Non impliqués dans la réponse pharmacologique
Donc pas besoin de lier tous les récepteurs pour avoir une réponse maximale..
Qu’est-ce qu’un Antagoniste chimique?
2 drogues se combinent en solution pour en inactiver la fonction.
ex: Chélateurs.
Qu’est-ce qu’un Antagoniste pharmacocinétique?
Une substance qui diminue la concentration de la drogue active à son site d’action.
- Augmente taux de dégradation
- Réduit taux d’absorption
- Augmente excrétion rénale.
Qu’est-ce qu’un antagoniste physiologique?
Interaction de 2 drogues dont les effets contraires sur le corps s’annulent.
Définis la puissance.
Quantité de drogue nécessaire pour produire un effet désiré. Drogues au meme EC50 = meme puissance.
S’exprime avec DE50 ou CE50
Définis DE50.
Dose produisant un effet désiré chez 50% de la population.
Définis EC50
Affinité apparente. (Concentration efficace)
Définis sélectivité et spécificité.
LIRE DANS POWERPOINT.
On dit qu’une substance est spécifique à un médiateur et sélectif à un récepteur.
À quoi peuvent être dus la tolérance et la désensibilisation?
- Changements récepteurs
- Translocation récepteurs (diminuent en nombre)
- Épuisement des médiateurs
- Dégradation métabolique amplifiée de la drogue
- Adaptation physiologique
- Extrusion de la drogue hors de la ¢
Que fait l’omeprazole?
Se lie sur la pompe H+-K+
inhibiteur irréversibles
