2. Suppositoires

Question 1

Influence de la formulation : Les facteurs qui déterminent la biodisponibilité du principe actif sont :

Answer 1

• Le temps de la rétention du suppositoire dans l’ampoule rectale
• La taille et la forme du suppositoire
• Son point de fusion

Question 2

Avantages

Answer 2

! Intérêts:

• Pédiatrie
• Nausée, vomissement
• Intolérance gastrique
• Traitement local

! Éviter l’effet direct d’un médicament sur le système gastro-intestinal (p.ex.AINS)
! Augmenter la biodisponibilité d’un p.a. en évitant notamment l’effet de 1er passage hépatique
! Permettre un effet thérapeutique direct au niveau du rectum ou du côlon
! Faciliter l’administration d’un médicament en cas de nausées, vomissements, de convulsions

Question 3

Inconvénients

Answer 3

• Faible surface d’absorption
• Volume de liquide faible
• Effet mécanique réflexe
• Effet irritant de certains principes actifs et excipients : L’irritation peut être causée par différents facteurs parmi lesquels on peut citer :
  “ La nature de la substance active
  “ La taille particulaire du principe actif en
  suspension (grosse particules irritantes)
  “ Le pH (valeurs comprise entre 4 et 10 sont acceptables)
  “ La pression osmotique ( OK entre 0 et 1.8% de NaCl)

Question 4

Facteurs influençant la libération des p.a. à partir des suppositoires :

Answer 4

• Caractéristiques physico-chimiques du p.a. (pa soluble ou non dans l’excipient).

• Caractéristiques liées à l’excipient :
- Nature de l’excipient Adeps solidus et en
particulier la valeur de son I(OH)
- Polymorphisme des excipients gras
- Propriétés rhéologiques des mélanges p.a- excipients gras à 37°C : étalement de la masse fondue plus difficile si trop visqueux (viscosité est influencée par quantité d’actif, taille des particules, ajout d’un viscosifiant, nature de l’excipient ou état de vieillissement)

Question 5

Les formes galéniques destinées à la voie rectale :

Answer 5

1. Les solutions et suspensions rectales
2. Les préparations rectales semi-solides
3. Les mousses rectales
4. Les suppositoires
5. Les capsules rectales
6. Les poudres et comprimés pour solutions ou
   suspensions rectales
7. Les tampons rectaux

Question 6

Les solutions et suspensions rectales :

Answer 6

« Les solutions et suspensions rectales sont des préparations unidoses contenant un ou plusieurs principes actifs dissous ou dispersés dans de l􏰀eau, du glycérol, des macrogols ou d􏰀autres solvants appropriés »
Unité de prise dont le volume est généralement compris entre 2.5 ml et 2000 ml
Administrées à l􏰀aide d􏰀une canule rectale
Si le volume est inférieur à 10 ml : microlavement

Question 7

Préparations semi-solides

Answer 7

Préparations semi-solides sous forme de crèmes, gels ou pommades présentées dans des tubes munis d’une canule permettant l’administration.

Question 8

Mousses rectales

Answer 8

Préparations destinées à être appliquées sur la muqueuse rectale en vue d’une action locale.

➝ Exemple: CLAVERSALR Foam (mousse aérosol 1g/dose).

• Dispersion d’un volume important de gaz dans une préparation liquide contenant généralement un ou plusieurs principes actifs, un tensioactif assurant leur formation et divers autres adjuvants.
• Les mousses sont généralement formées au moment de l’administration à partir d’une préparation liquide contenue dans un conditionnement générateur sous pression.

Question 9

Suppositoires

Answer 9

Préparations unidoses solides renfermant un ou plusieurs p.a. dispersés ou dissous dans un excipient soluble ou dispersible dans l’eau ou dans un excipient fondant à la température corporelle.

➝ Les suppositoires destinés :

• aux nourrissons pèsent classiquement 1g
• aux enfants pèsent classiquement 2g
• aux adultes pèsent classiquement 2 ou 3g

Question 10

Caractéristiques des excipients pour suppositoires :

Answer 10

1. Fondre à temp. < temp.corp. ou, à défaut, se dissoudre ou se disperser dans l’ampoule rectale
2. Inertie du point de vue physiologique, non toxique, non irritant
3. Compatibilité avec un large éventail de p.a.
4. Bonne conservation
5. Pas de polymorphes métastables
6. Faible intervalle entre point de fusion et point de
   solidification
7. Viscosité suffisante lors de la coulée et contraction de volume suffisante lors de la solidification
8. Posséder une certaine hydrophilie
9. Assurer une libération complète et rapide du p.a.

Question 11

Excipient Hydrophile

Answer 11

➝ Mélange “gélatine-glycérine-eau”

• Tel quel pour la préparation des suppositoires laxatifs « à la glycérine » (gélatine 13%, Eau 22%, Glycérine 65%)
• comme excipient dans la fabrication des ovules.
• ne fondent pas à la température corporelle mais se dissolvent dans le liquide de l’ampoule rectale ou dans les secrétions vaginales.

➝ Macrogols

• PEG 4000 et 6000 le plus souvent utilisé dans la fabrication de suppositoires ( mélange 4000/6000 25/75
• Libération du PA par dissolution de l’excipient.
• Avantage du point de vue biopharmaceutique avec certaines PA liposoluble. ( Indométhacine).
• Irritants à cause de leur caractère hygroscopique.

Question 12

Excipient Lipophile

Answer 12

• Beurre de Cacao

- Glycérides Hémisynthétiques - Adeps Solidus.

Question 13

Beurre de Cacao

Answer 13

Origine

• obtenu à partir des graines(fèves) présentes dans le fruit du cacaoyer Theobroma cacao L.
• Pour fabriquer le cacao, les fèves et le mucilage du fruit sont retirés et mis à fermenter ensemble pendant quelques jours.
• Les fèves fermentées sont ensuite torréfiées, broyées et pressées.
• Le gâteau de pressage brun sert à fabriquer le cacao puis le chocolat ; l’huile de pressage se solidifie en donnant le beurre.

Composition  : 
Constitué de TG et d'AG dont les doubles liaisons influencent la stabilité. 
- Acide Palmitique
- Acide stéarique
- Acide Oléique
- Acide Linoléique

Polymorphisme :
Il y a 6 formes cristallines différentes.
- Forme Gamma instable (T° fusion = 18°C)
- Forme Alpha instable (T° fusion = 22°C)
- Forme Beta métastable (T° fusion = 8°C) ➝ Le problème des formes métastable c’est qu’elles ont un point de fusion autour de 25°C au lieu de 35°C ➝ les suppositoires seront mous à température ambiante et difficiles à introduire.
- Forme Beta stable (T° fusion = 34,5°C) = forme souhaitée pour les suppositoires.

Si l’on chauffe trop le beurre de cacao, c’est-à-dire à plus de 36-37 °C, on risque de former des formes gamma alpha et beta métastable. Pour préparer des suppositoires au beurre de cacao, il faut donc éviter la surfusion.
Cette surfusion peut être évitée en procédant de deux manières :
- En chauffant à 33°C
- En chauffant 2/3 de la masse fondue à 36°C et en y ajoutant 1/3 de la masse non chauffée.

Inconvénients :

• Il est constitué exclusivement de triglycérides (→ ne permet pas l’incorporation de solutions aqueuses sans recours à des adjuvants)
• Il est sensible à l’oxydation (acides gras insaturés),ex ac oléique
• L’intervalle entre le point de fusion et le point de solidification est assez important,
• Faible tendance à la contraction lors du refroidissement (démoulage difficile),
• Polymorphisme

Question 14

Glycérides Hémisynthétiques

Answer 14

• Mélanges de mono-, di- et TG Insaturés de C10 à C18 et sont obtenus par estérification des AG avec le glycérol.
• Toutes les marques disponibles en Europe (WITEPSOL, ESTARINUM, NOVATA, SUPPOCIRE) répondent au nom d’Adeps Solidus.
• Certains excipients Adeps Solidus contiennent des esters de PEG pour augmenter l’hydrophilie.

Ces excipients lipophiles sont principalement caractérisés par :
1. Le point de fusion :
- Tube capillaire : pour déterminer le point de fusion d’un suppositoire, on remplit un
tube capillaire avec l’excipient et on regarde à quel point il fond.
- On peut aussi déterminer le point de goutte = détermination de la température à laquelle l’excipient se ramollit suffisamment pour laisser tomber une goutte dans une cupule normalisée.
2. L’indice hydroxyle = détermination du nombre de fonctions OH libres.
3. L’indice de saponification = détermination du nombre de fonctions esters et acides libres dans l’excipient.

Intérêts des glycérides hémisynthétiques :

• Meilleur pouvoir d’absorption d’eau que le beurre de cacao pour les excipients à indice d’hydroxyle moyen ou élevé.
• Intervalle entre point de fusion et point de solidification moins important.
• Bonne contraction de volume lors du refroidissement.
• Meilleure conservation que le beurre de cacao.
• Excipient de qualité constante : T° de fusion, indice d’hydroxyle (rapport mono, di, triglycérides), faible indice d’iode (hydrogénation des Ac gras), faible indice d’acide et faible indice de peroxyde.

Question 15

Indice Hydroxyle

Answer 15

• Il renseigne sur la quantité de fonctions hydroxyle libres dans l’excipient.
• mg KOH nécessaire pour neutraliser l’acide acétique qui se combine par acylation à un gramme de graisse.
  ( La méthode analytique utilisée pour déterminer l’indice d’hydroxyle implique traditionnellement l’ acétylation des groupes hydroxyle libres de la substance avec de l’anhydride acétique dans un solvant de pyridine . Une fois la réaction terminée, de l’eau est ajoutée et l’anhydride acétique n’ayant pas réagi restant est converti en acide acétique et mesuré par titrage avec de l’hydroxyde de potassium).
• faible si <10
• élevé si >20-30

Question 16

Autres adjuvants nécessaires à la fabrication des suppositoires :

Answer 16

1. VISCOSITE :
   - Diminution de la viscosité : Utilisation d’une huile comme le miglyol 812.
   - Augmentation de la viscosité : lipogels thixotropes (silice colloïdale = Aérosil).
2. POINT DE FUSION :
   - Diminution de la T° fusion : huiles comme le miglyol 812 ou l’huile de ricin.
   - Augmentation du point de fusion : Cires.
   On peut avoir des excipients qui diminuent le point de fusion du suppositoire (produits volatils comme le camphre, HE, eucalyptol). On utilise un excipient qui a une T° fusion de plus de 37°C. On peut augmenter la T° fusion en ajoutant des cires (mais il faut faire des tests pour savoir en quelles proportions).
   - Préférences: choix d’une masse à point de fusion adéquat.
3. Incorporation d’eau :
   - Agents tensioactifs pour faciliter l’émulsion E/H ex :
   monostéarate de glycérine,cholestérol, lanoline
   - Préférences: choix d’une masse avec un I(OH) élevé.
   Si on utilise pas de masse à suppositoires avec un indice hydroxyle élevé, on ajoute un TA pour faire une émulsion eau dans huile.
   - Préférences: choix d’une masse avec un I(OH) élevé.

Question 17

Rappel de cas particuliers

Answer 17

• un principe actif soluble dans la masse grasse (huiles essentielles, camphre, eucalyptol), va en abaisser le point de fusion. Il faut donc prendre un point de fusion supérieur à 37°C pour obtenir un profil de fusion compris entre 35 et 37°C ;
• un principe actif insoluble dans la masse grasse et utilisé en quantité́ importante a tendance à augmenter la viscosité́ du suppositoire et la température à laquelle celui-ci va se ramollir puis fondre. On choisit ainsi une masse dont le point de fusion est inferieur à 37 °C.
• Attention à la granulométrie du PA. Toujours éviter les gros cristaux irritants
• Si de l’eau doit être incorporée dans le suppo, choisir une masse lipidique avec un indice d’hydroxyle élevé ou avec des ATA de type E/H (lécithine cholestérol, lanoline) :
• Mauvaise conservation
• évaporation de la phase aqueuse
• Hydrolyse du P

Question 18

Facteur de déplacement :

Answer 18

Le facteur de déplacement f est la masse en gramme d’excipient déplacé ou qui occupe le même volume que 1 g de la substance à incorporer.

f = Gramme d’excipient déplacé/ gramme de PA

Question 19

Réalisation des suppositoires

Answer 19

1. Quand cette masse à mettre en œuvre a été calculée, il suffit de la faire fondre au bain-marie jusqu’à fusion crémeuse et d’y ajouter le ou les principe(s) actif(s) préalablement porphyrisés dans un mortier.
2. Une fois le mélange masse/principe(s) actif(s) rendu homogène, les suppositoires sont coulés sous agitation constante du mélange.
3. Il faut alors laisser refroidir la masse, racler ensuite les excédents avec une spatule chaude et démouler

Question 20

Méthode Volumétrique

Answer 20

• Lorsque le facteur de déplacement n’est pas disponible ou lorsque les suppositoires renferment des extraits secs devant être dissous dans une quantité inconnue d’eau, la méthode volumétrique, dite « à la tulipe » doit être appliquée.

1. Réaliser (n+1) suppositoires de masse pure ;
   2.Les faire fondre au bain-marie et introduire la masse fondue
   dans la tulipe ; noter le volume de calibration ;
2. Dans la tulipe nettoyée, introduire le principe actif (calculé pour n+1 suppositoires) ainsi que le solvant éventuel (eau) et ajouter de la masse à fusion crémeuse jusqu’au volume de calibration ;
3. Rendre le mélange homogène et couler celui-ci dans les alvéoles du moule à suppositoires ;
4. Laisser refroidir la masse, racler ensuite les excédents

Question 21

Problème particuliers de formulation de suppositoires :

Answer 21

▪︎ Principes actifs abaissant le point de fusion
- Masse avec point de fusion>36°

▪︎ Liquide visqueux (ex. baume du Pérou ou Ichtyol)

• Traditionnellement dilués avec 50% à 100% de leur poids avec de l’huile de ricin.
• éviter de les chauffer en les incorporant à la masse tiède.

▪︎ Extraits :

1. Extraits secs : peuvent être
   - Dissous dans un minimum d’eau qui est incorporé à la masse tiède juste avant la coulée.
   - Ils peuvent aussi être disperser dans la masse avec de l’Aerosil.
2. Extraits fluides alcooliques
   - Incorporés tels quels dans une masse tiède juste avant la coulée.

Question 22

Suppositoires à l’Eucalyptol

Answer 22

• Produisent une diminution de point de fusion
• Pour remédier à ça, on va utiliser le diagramme de Witepsol, pour déterminer quel % d’excipient gras à point de fusion élevé ( >36°C) va être ajouter à l’excipient à point de fusion conventionnel, pour avoir un suppositoire avec un point de fusion aux alentours de 35°C.

Question 23

Suppositoire au Collargol

Answer 23

DESCRIPTION :

• Le collargol = combinaison d’argent métallique colloïdal et de protéines albumine.
• Contient 70,0% à 80,0 % d’Ag, calculé par rapport à la substance desséchée.
• Propriétés antibactériennes dues à la libération de faibles quantités d’argent ionisé, utilisé pour le traitement des hémorroïdes.

MODE OPERATOIRE :

• Collargol 150mg
• Glycérol 75mg
• Eau purifiée 75mg
• Glycérides hémi-synthétique avec polysorbate en quantité suffisante.
• Suppocire AS2X.

➝ Cette préparation doit être préparé en 2 temps car il faut laisser solvater le collargol avant de pouvoir l’ajouter à l’adeps solidus (= suppocire AS2X).

1. PREPARATION DU MELANDE COLLARGOL/GLYCEROL/EAU PURIFIEE :
   Dans un flacon brun à large goulot, saupoudrez 5,0 g de collargol sur le mélange de 2,5 g de glycérol et 2,5 g d’eau purifiée.
   Homogénéisez et laissez solvater le collargol idéalement pendant 24 heures en agitant de temps en temps.
2. PREPARATION DE 10 SUPPOSITOIRE A 150MG DE COLLARGOL :
   - Pesez 3,30 g du mélange de collargol/glycérol/eau purifiée dans une petite capsule.
   - Calculez la quantité Y g d’Adeps Solidus à peser pour réaliser 11 suppositoires en utilisant la valeur de facteur de déplacement f.
   - Fondez la quantité Y g d’Adeps Solidus dans une capsule à environ 40 °C
   - Ajoutez petit à petit le mélange de collargol/glycérol/eau purifiée à l’excipient à fusion crémeuse.
   - Homogénéisez et coulez le mélange à fusion crémeuse dans 10 alvéoles du moule en mélangeant continuellement dans la capsule pour maintenir l’homogénéité du mélange.
   - Laissez refroidir, raclez le sommet du moule avec une spatule chaude et démoulez les suppositoires.

Question 24

Contrôle des suppositoires :

Answer 24

Contrôle visuel =

• Aspect homogène en surface et en profondeur.
• Pas de fissures.
• Pas de cristaux en surface.
• Pas de sédimentation, couleur homogène.

La Pharmacopée Européenne décrit des tests spécifiques pour les suppositoires. Ces essais pharmacotechniques sont employés pour vérifier l’aptitude des préparations à
- rapidement se désintégrer
- se dissoudre au contact de l’eau = Test de
désintégration.
- se ramollir à la température du rectum = Temps de ramollissement.
- libérer la substance active = Test de dissolution.

Les différents tests :

1. Essai de désagrégation
2. Uniformité de masse et de teneur
3. Temps de ramollissement des suppositoires lipophiles
4. Test de dissolution des suppositoires lipophiles

Question 25

Essai de désintégration

Answer 25

• Chaque unité est placée entre deux plaques de verre au sein d’un dispositif spécifique, puis immergée dans l’eau.
• Le dispositif est retourné toutes les dix minutes.
• Les suppositoires composés de matériaux lipophiles doivent être entièrement ramollis en moins de 30 min
• Les suppositoires contenant des matériaux hydrophiles doivent être désintégrés en moins 60min.

Question 26

Uniformité de masse et de teneur

Answer 26

• Uniformité de masse : doit être réalisé sur 20 unités si l’uniformité de teneur n’est pas réalisée ➝ 5% d’écart limite en % de la masse moyenne.
• Uniformité de teneur : réalisé sur 10 unités afin de vérifier que chaque unité contient entre 85 et 115 % de la teneur moyenne en substance active ➝ Ce test doit être effectué si la teneur en PA est inférieure à 2 mg ou à 2% de la masse totale.

–> Dans certains cas , ces anomalies sont justifiées et autorisées.

Question 27

Temps de ramollissements des

suppositoires lipophiles :

Answer 27

• La détermination du temps de ramollissement des suppositoires lipophiles (PE 01/2008 20922) se fait en évaluant le temps nécessaire à un suppositoire pour ramollir jusqu’à offrir aucune résistance à une masse de 30g placée au-dessus de celui-ci; l’ensemble est placé dans un tube contenant de l’eau à 36,5 ± 0,5 °C.
• Le suppositoire doit être entièrement ramolli en moins de 20 min pour être conforme à ce test.

! Ce test est réalisé en complément du test de désintégration des suppositoires pour s’assurer qu’il peut se ramollir/fondre à la température du rectum, mais également s’étaler à la surface de la muqueuse rectale, pour une diffusion efficace de la molécule active.

Question 28

Test de dissolution des suppositoires lipophiles :

Answer 28

• Réalisé à l’aide d’un appareil de dissolution à flux continu.
• Ici, la cellule à flux continu est adaptée à la présence d’un suppositoire lipophile.

Mode Opératoire : La cellule est perfusée par le milieu de dissolution. Ce milieu est à 37°C. On a un réservoir pour ce milieu. Le milieu passe par la pompe et perfuse la cellule. Au contact du milieu à 37°C, le suppositoire ramollit et le PA quitte le suppositoire pour se dissoudre dans le liquide de dissolution. Ca passe ensuite dans un filtre. Enfin, on récupère des échantillons qui contiennent le PA qui s’est dissout.

Exigences :
- Comme la plupart des suppositoires sont des formes à libération immédiate (pas des formes à libération prolongée), une libération de plus de 80 % de la molécule active en moins de 45 minutes est recherchée.