2. phrmcl clnq Flashcards
L’utilisation de méthode pharmacocinétique non compartimentale est la plus utilisée durant quelle phase et quels paramètres caractérise-t-elle?
En étude clinique de phase I. Elle exige un riche échantillonnage (par exemple prises de sang) pour caractériser l’AUC, la Kel, la T1/2, la Cl et le V.
Quel est l’objectif de l’étude FIH ?
Déterminer la première dose de départ chez l’humain en étude clinique.
Par quels calculs la dose de départ est-elle justifiée?
La NOAEL, la MABEL, la PAD et la ATD (appropriate therapeutic dose) trouvés grâce aux modèles animaux pertinents.
Quels sont les objectifs primaires et secondaire de l’étude FIH SAD?
Primaire: évaluation de l’innocuité et de la tolérabilité en doses uniques ascendantes.
Secondaire: évaluation de la PK en dose unique.
Quels sont les objectifs primaires et secondaire de l’étude FIH MAD?
Primaire: évaluation de l’innocuité et de la tolérabilité en doses multiples ascendantes.
Secondaire: évaluation de la PK en doses multiples.
Quel est la conception (devis) d’une étude SAD?
Chaque cohorte de sujet reçoit une dose unique en double-insu. Il y a environ 8 sujets par cohorte ( 2 = placebo, 6 = médicament). On attend au moins 1-2 semaines entre chaque cohorte afin de bien caractériser l’innocuité et la PK qui est ensuite évaluée par un safety review committee avant de passer à la cohorte suivante (donc dose plus haute). Généralement faite sur des volontaires sains.
Il faut justifier la dose maximale qui doit être évaluée puisque l’objectif est d’atteindre des doses supra-thérapeutiques. (4-6x dose anticipée).
Par précautions, l’approche sentinelle est préconisée pour chaque cohorte en administrant chez 2 sujets (1 = placebo, 1 = médicament).
Quel est la conception (devis) d’une étude MAD?
Le nombre de doses évaluées est habituellement inférieur à SAD. L’évaluation de l’innocuité et de la PK est faite par un safety review committee. Il y a environ 8 sujets par cohorte. On peut souvent justifier l’absence de sentinelles. C’est plus souvent fait sur des volontaires sains, mais peut être faite sur des patients si l’exposition prolongée chez des volontaires sains est non sécuritaire ou éthique ou s’il faut évaluer les paramètres PD présents chez les patients.
Afin d’optimiser la quantité d’informations à soutirer, quels autres objectifs sont inclus dans l’étude FIH?
Effet de la nourriture, évaluation PD, évaluation de la prolongation QT, DDI, biodisponibilité absolue.
À quoi sert l’inclusion de patients dans une étude de phase I?
Favoriser l’obtention d’une preuve de mécanisme/concept.
Une compagnie développe une petite molécule dans le traitement de l’obésité.
Basé sur la NOAEL observée chez l’espèce la plus sensible des études de toxicité, une dose équivalente chez l’humain de 60 mg a été calculé. Des effets pharmacologiques chez l’humain pourrait être observé à une dose de 1 mg, et les doses thérapeutiques anticipées devraient se situer entre 2 et 8 mg.
Quelle serait une dose de départ adéquate chez l’humain?
a. 60 mg, correspondant à la dose équivalente humaine (à la NOAEL) calculée selon la ligne directrice de la FDA
b. 6 mg, soit la dose équivalente humaine divisée par un facteur de sécurité de 10
c. 1 mg, qui se situerait au tout début de la courbe dose-réponse des effets
pharmacologiques
d. 4 mg, car il est inutile d’évaluer des doses qui serait peu active
C
Une compagnie développe une petite molécule dans le traitement de l’obésité.
Basé sur la NOAEL observée chez l’espèce la plus sensible des études de toxicité, une dose équivalente chez l’humain de 60 mg a été calculé. Des effets pharmacologiques chez l’humain pourrait être observé à une dose de 1 mg, et les doses thérapeutiques anticipées devraient se situer entre 2 et 8 mg.
Quelle serait une dose de maximale adéquate chez l’humain?
a. On doit augmenter les doses tant et aussi longtemps que la dose maximale tolérée (MTD) n’a pas été atteinte
b. 8 mg, correspondant à la dose thérapeutique anticipée maximale
c. 60 mg, correspondant à la dose équivalente humaine (à la NOAEL) calculée selon la ligne directrice de la FDA
d. Une dose de 32 mg, qui devrait être 4-8 fois plus grande que les doses thérapeutiques anticipées
D
Qu’est-ce qu’une étude de mass balance et quel est son devis d’étude?
Une étude de mass balance est une étude ADME. Elle étudie ce qu’il advient d’une dose de médicament en caractérisant les voies d’élimination et d’excrétion.
Devis:
Dose unique radiomarquée.
Peu de sujets, mais minimum 6.
L’échantillonnage PK se poursuit jusqu’à la radioactivité cumulative des urines et des fèces excède 90%.
On mesure le parent et ses métabolites dans le sang, plasma, urine et fèces.
Quel est le devis d’une étude d’effet de nourriture?
Habituellement en chassé-croisé, avec une dose unique à jeun, washout, puis dose unique avec un repas riche en gras. Composée de volontaires sains. On applique la bioéquivalence entre les paramètres PK (Cmax et AUC) à jeun vs repas gras.
Quelle étude permet de faire un lien entre les différentes formulations utilisées au cours du développement du médicament?
Une étude de bioéquivalence.
L’étude de proportionnalité des doses est évaluée de façon exploratoire durant quelle étude?
En même temps que l’études FIH SAD/MAD. Cependant, une étude confirmatoire sera faite en phase II.
