1. pgx

Question 1

Qu’est-ce qu’un biomarqueur génomique?

Answer 1

C’est une caractéristique mesurable de l’ADN/ARN qui indique des processus biologiques normaux ou pathologiques, ou une réponse à des interventions thérapeutiques.

Question 2

Génotype: WT/WT, Variant/WT, V/V
Que se passe-t-il au niveau de la dose de médicament à donner dans les cas où métabolisme x récepteur?

• WT/WT x WT/WT ou V/WT x V/WT
• V/V x WT/WT
• V/WT x WT/WT ou V/V x V/WT
• WT/WT x V/WT
• WT/WT x V/V ou V/WT x V/V ou V/V x V/V

Answer 2

• WT/WT x WT/WT ou V/WT x V/WT = aucun changement de la dose
• V/V x WT/WT = baisse significative de la dose
• V/WT x WT/WT ou V/V x V/WT = baisse de la dose
• WT/WT x V/WT = augmentation de la dose
• WT/WT x V/V ou V/WT x V/V ou V/V x V/V = récepteur dysfonctionnel, il faut trouver une autre thérapie

Question 3

Comment la pgx peut aider dans les études cliniques?

Answer 3

En caractérisant la génomique des participants, il sera possible d’écarter les non-répondants et les hyper-répondants. Les premiers peuvent diminuer la valeur globale d’efficacité du médicament, et les derniers peuvent faire attribuer au médicament plus d’effets adverses. La pgx permet aussi de réduire la taille de la population testée puisque l’efficacité sera améliorée, ce qui réduit les coûts. Lorsque les non et hyper-répondants sont inclus, il faut une taille plus grande d’échantillon afin d’observer un effet.

Donc études plus petites, plus rapides et moins chères!

Question 4

Quelle est la différence entre les mutations ponctuelles (pas de mutation, silencieuse, non-sens et faux-sens) d’un SNP codant?

Answer 4

Pas de mutation: la protéine est produite de manière normale.
Silencieuse: un des nucléotides (A, T, C, G) est modifié mais donne le même codon.
Non-sens: produit le codon STOP prématuré.
Faux-sens: un des nucléotides est modifié pour donner un autre codon.

Question 5

Quelle est la différence entre une mutation faux-sens conservatrice vs non conservatrice?

Answer 5

Dans les deux cas, le codon produit n’est pas le même.
Conservatrice: le codon produit conserve les propriétés similaires, comme la polarité, l’hydrophobicité, la charge, etc. Ça réduit l’impact sur la structure et la formation de la protéine.

Non conservatrice: le codon produit a des propriétés chimiques très différentes, ce qui a un impact significatif sur la structure et le repliement de la protéine. Ceci peut causer une protéine non fonctionnelle ou même une pathologie.

Question 6

Qu’est-ce qu’une étude d’association?

Answer 6

C’est l’étude des maladies complexes en comparant les cas et les contrôles.

Question 7

Quelle est la stratégie pour l’étude de gènes candidats?

Answer 7

On sélectionne des gènes dans les voies métaboliques et/ou pathophysiologiques pertinentes au contexte de l’étude. Ces gènes codent pour les déterminants PK et PD des effets des médicaments.

Question 8

Qu’est-ce qui est différent (biostatistique) pour une étude pangénomique (GWAS)?

Answer 8

Puisque c’est une étude d’association, plus il y a de tests, plus la probabilité d’une association dûe au hasard augmente. De ce fait p < 0,05 n’est pas suffisant. C’est plutôt p < 1 x 10^-8 qui sera utilisé.

Question 9

Quelles sont les avantages et les limites d’une approche par gènes candidats basé sur une hypothèse?

Answer 9

A: puissance statistique supérieure et faible coût
I: se limite aux mécanismes connus et plus de cibles sont manquées

Question 10

Quelles sont les avantages et les limites d’une approche par études pangénomiques libre d’hypothèse?

Answer 10

A: mode découverte, donc ne se limite pas aux connaissances actuelles et peu de cibles manquées
I: puissance statistique variable et coût élevé

Question 11

Comment l’intervention de la pgx améliore un essai de phase I?

Answer 11

Enrichissement potentiel et réduction des tailles d’échantillon (mais puissance statistique limitée)

Question 12

Comment l’intervention de la pgx améliore les essais de phases II&III?

Answer 12

Enrichissement des populations étudiées, identification des sous-groupes de patients ayant un bénéfice élevé, identification des patients à haut risque d’EI, individualisation de la dose

Question 13

Comment l’intervention de la pgx améliore un essai de phase IV

Answer 13

Objectifs similaires aux phases II&III, mais devis multiples possibles puisque le médicament est disponible et utilisé

Question 14

Quels sont les devis les plus fréquents dans une sous-étude pgx d’essai clinique de phase III et les décrire un peu?

Answer 14

Une étude cas-témoin emboitée. Il s’agit d’une étude qui compare les patients entre eux en établissant leurs profils. Peut être prospective ou rétrospective. C’est une étude moins dispendieuse.

Une sous-étude de l’étude principale: peux identifier des marqueurs pronostiques et de pgx

Question 15

Décrire les autres devis possibles de pgx.

Answer 15

1. Commencement avec génotypage. Les WT sont éliminés. Ceux ayant le variant génétique sont ensuite randomisés pour avoir les médicaments X ou Y puis sont suivis. (2 groupes)
2. Commencement avec génotypage pour ségréger les WT et les variants. On randomise chaque groupe pour qu’ils reçoivent chacun soit le médicament X ou Y, puis ils sont suivis. (4 groupes)
3. Commencement par randomisation. Un groupe est administré le traitement standard, l’autre est traité selon le génotype. Puis ils sont suivis. (2 groupes).

Question 16

Décrire un peu les 4 catégories de codage pour les échantillons de données pgx.

Answer 16

Identifié: donnée porte des identificateurs personnels = permet un retour au patient, mais inadéquat lors d’un EC.

Codé: 1. simple: aucun identifiant sur l’échantillon mais possibilité de retour au patient ou destruction de l’échantillon avec la clé. 2. double: aucun identifiant sur l’échantillon et deux clés. Quand même possible de retracer le patient mais confidentialité accrue.

Anonymisé: donnée anonymisée reçoit un code, mais le lien est par la suite supprimée. N’est plus possible de retracer un patient

Anonyme: donnée ne porte pas d’identificateur personnel et il n’y a pas de clé de codage produite, ce qui rend impossible la traçabilité des sujets.

Question 17

Qu’est-ce que la validité analytique d’un test génétique?

Answer 17

Habilité d’un test de mesurer de façon exacte et précise le génotype d’intérêt.

Question 18

Qu’est-ce que la validité clinique en génomique?

Answer 18

Habilité d’un test génétique à prédire de façon précise un état clinique ou un phénotype.

Question 19

Qu’est-ce qu’une utilité clinique en génomique?

Answer 19

Ensemble des évidences qui démontre une amélioration des événements cliniques et d’une utilité et valeur ajoutée à la prise en charge d’un patient.

Question 20

Quel est l’étude de cas d’abacavir?

Answer 20

Les patients ayant une mutation du gène HLA-B*5701 ont plus de chance d’avoir une réaction d’hypersensibilité au médicament. Il faut donc faire un screening de la mutation avant l’administration d’abacavir.

Question 21

Quel est l’étude de cas de clopidogrel?

Answer 21

Les patients sous thérapie de clopidogrel ayant une mutation de l’enzyme CYP2C19 avaient plus de risques de thrombose que ceux ayant le WT. Il est préférable de changer de traitement pour ces patients-là.