1.7. Interacciones ligando-proteína Flashcards
¿Qué es la química combinatoria?
Es la síntesis de un gran número de moléculas diferentes pero estructuralmente similares
¿Qué es el screening virtual?
La gama de técnicas bioinformáticas in silico utilizadas para buscar en grandes bases de datos para seleccionar un número menor de ensayos biológicos
¿De qué depende el uso de una técnica u otra de screening virutal?
De la información disponible sobre la diana
Árbol de decisión para escoger la técnica de screening virtual que se va a usar
Si se conoce la estructura 3D de la diana: métodos basados en la estructura como el estudio de acoplamiento de proteína-ligando
Si se desconoce la estructura 3D de la diana: métodos basados en el ligando
Si se desconoce la estructura 3D de la diana, y sólo se conocen moléculas que la activan (agonistas): método basado en similitud y mapeo farmacofórico
Si se desconoce la estructura 3D de la diana y se conocen agonistas y antagonistas: métodos de aprendizaje automático (machine learning)
¿Qué es el similar property principle (principio de propiedad similar)?
Las moléculas estructuralmente similares tienden a tener propiedades similares
¿Qué es el acantilado de actividad (activity cliff)?
Cuando una molécula parecida pierde la actividad debido a un cambio estructural mínimo. Es el principal reto al aplicar el principio de propiedad similar.
¿Qué es la proyección virtual?
Ranking de compuestos de una base de datos en función a la similitud con el compuesto de referencia
¿Cuál es el principal reto en la proyección virtual?
Requiere una manera de medir la similitud, un parámetro subjetivo
Componentes de la medida de asimilación para una proyección virtual (3):
Descriptores moleculares
Coeficiente de similitud
Función de ponderación
¿Cómo funcionan los descriptores moleculares?
Se asigna un valor numérico a las estructuras, propiedades fisicoquímicas, propiedades 2D y 3D de una molécula para poder usarlos en la comparación
¿Qué son las 2D fingerprints (huellas digitales 2D)?
Representación de una molécula como un vector binario. Cada ‘bit’ del vector representa un fragmento de la molécula.
¿Cómo se interpretan las huellas digitales 2D?
La presencia de un fragmento se representa como “1” y la ausencia como “0”. La similaridad de las moléculas se basa en la cantidad de ‘bits’ presentes en ambas moléculas
¿Qué es el coeficiente de similitud?
Medida cuantitativa de la similitud entre moléculas que emplea las huellas digitales 2D para hacer el ranking de las moléculas. (Número entre 0-1)
¿Cómo se calcula el coeficiente de similitud (también Coeficiente de Tanimoto)?
SIM = C / ( R + D - C )
C: número de bits iguales entre ambas moléculas (tanto si son 0 o 1)
R: bits únicos a la estructura de referencia
D: bits únicos a la estructura de base de datos (la que se está comparando a la de referencia)
¿Cuál es la princinpal limitación de los descriptores 2D?
Existen moléculas con baja similitud según estos descriptores que tienen funciones similares (como la morfina y la metadona).
¿Qué es el scaffold hopping (salto de plataforma)?
Es la identificación de compuestos estructuralmente novedosos mediante la modificación de la estructura central de la molécula
¿Para qué se hacen los saltos de plataforma?
Para evitar problemas de patente
Proporcionan alternativas si surgen problemas tipo ADME o químicos
¿Cuáles son los descriptores para el salto de plataforma?
Cláves farmacofóricas (Claves Similog)
Gráficos reducidos
Similitud en 3D
¿Qué son los gráficos reducidos?
Gráficos que simplifican la complejidad de las moléculas. Resumen las propiedades fisicoquímicas fundamentales y olvidan las demás. Se pueden pasar a clave numérica
¿Cómo funciona la similitud en 3D?
Las moléculas de la base de datos se representan como una serie de estructuras 3D. Un algoritmo las alinea y genera un ranking en base a la similitud con las estructuras de la molécula de referencia
La similitud en 3D es mejor que la similitud en 2D. ( V / F )
Falso; interesa generar un ranking con varias técnicas y sumar las posiciones de ambas listas
Principales diferencias entre los descriptores 2D y 3D: (esto me lo he inventado yo para entender, no está en diapos ni apuntes)
Los 2D consideran la presencia de grupos, los 3D consideran su conformación en el espacio (distancias, ángulos…)
Cálculo de coeficiente de similitud en 3D basada en la alineación de volumen:
SIM = Vc / ( Va + Vb + Vc )
Vc: volumen común
Va: volumen molécula referencia
Vb: volumen molécula problema
Limitación principal de los descriptores 3D:
La flexibilidad conformacional; una sola estructura tiene muchas conformaciones posibles en función de la rotación sobre enlaces simples, las conformaciones de anillos aromáticos…
Maneras de solucionar el problema de la flexibilidad conformacional (2):
Conformer selection (elección de confórmeros)
Exploración del espacio conformacional
¿Cómo funciona la selección de confórmeros?
Para cada molécula se crea una base de datos con sus distintos confórmeros, y se hace un análisis de similitud en 3D para cada uno. Es importante el balance entre la cobertura (muchos confórmeros por molécula) y la eficiencia (selección de pocos confórmeros más relevantes)
¿Qué es un farmacóforo?
El conjunto de características estéricas y electrónicas necesarias para que un ligando interaccione con su diana de la manera que queremos (activar o bloquear)
