17-Conduite de l'essai clinique Flashcards
3 critères de sélection afin de bien choisir l’investigateur principal
- le personnel
- l’endroit/l’équipement
- possibilité de recruter des patients
Les documents essentiels selon les BPC (5)
- Protocol final
- Brochure de l’investigateur
- Formulaire de consentement approuvé par le comité d’éthique
- Approbation des autorités réglementaires (Santé Canada)
- Budget d’étude et contrat légal
la visite d’initiation est effectuée par ___ et dure ___
le promoteur (ARC), 1/2 journée
Suite a la visite d’initiation, l’ARC redige un rapport de visite et une copie de ce rapport est conservé dans
la filière de l’investigateur et dans le ‘trial master file’ du promoteur
pour la visite d’initiation, selon les ICH BPC, le rapport doit au minimum inclure une confirmation que
les procédures de l’étude ont étés discutés avec le personnel du centre
8 sujets abbordés lors de la visite d’initiation
- revue du protocole et des responsabilités de l’investigateur
- revoir comment administrer le consentement élairé
- revue du case report form (CRF)
- revue de la drogue de recherche
- revue des bonnes pratiques de documentation & le requis concernant les documents sources
- revue du matériel de l’étude/équipement nécessaire
- revue des documents essentiels (la filière de l’investigateur)
- revue des attentes lors des visites de surveillance a venir
le case report form est créée par qui? rempli par qui?
créée par le promoteur mais c’est l’équipe de recherche qui rempli les données
le promoteur vérifie ensuite a rentré les bonnes données
mots clés de la visite d’initiation
formation + documentation
monitoring: amendement aux GCP: Nov 2016
- tient compte de la complexité grandissante des essais cliniques
- nouvelles technologies (ex: dossiers électroniques)
Maintenant inclus dans la réglementation canadienne
résumé des changements dans amendement aux GCP (ICG GCP E6(R2)) (3)
- responsabilité de l’investigateur (section 4): emphase sur ‘supervision’ du personnel de recherche et sur la ‘qualité des dossiers et de la bonne documentation’
- responsabilités du promoteur: implémentation d’un système de surveillance de la qualité basé sur le risque : “risk based monitoring”
- documents essentiels
risk based monitoring
le suivi ou la surveillance de l’essai clinique sera adapté selon les divers risques pour la sécurité du patient et l’intégrité des données et sera clairement décrit dans le plan de surveillance
responsabilités du promoteur dans le monitoring
- systèmes d’assurance qualité et de contrôle de la qualité
- doit avoir accès a tout les lieux ou se deroulent l’essai pour pouvoir faire son monitoring
- controle qualité a toute les étapes de la manipulation des données
- doit faire appel à des personnes possédant les qualifications requis
Intervenant principal pour le promoteur dans le monitoring
CRA
pendant le monitoring, comment l’ARC vérifie que tout est bien exécuté durant l’étude
en regardant l’info dans les documents source correspondent aux données transcrites dans le cahier de collecte de données (case report form)
définition de document source
endroit premier ou est transcrite une information reliée à l’étude
combien de temps les documents sources et CRF doivent être conservés
15 ans
définition et but de la visite de surveillance
vérification effectuée par le promoteur afin d’évaluer qu’un centre participant a l’essai:
- respecte les exigences du protocole et celles des BPC ainsi que la reglementation locale
- que les CRF et les documents sources sont exactes et complets
- que le médicament a l’étude est entreposé et manipulé et inscrit dans les dossiers/documents sources de manière appropriée
but ultime des essais de monitoring
fiabilité des données cliniques & sécurité des patients qui participent à l’essai cliniques
la fréquence des visites de surveillance dépend: (4)
- de la complexité de l’étude et de la phase de l’étude
- taux de recrutement
- de la qualité des documents sources et de la qualité des CRF remplis
- du volume et de la complexité des données recueillies
visites de surveillance au centre a tous les _ semaines
8
vrai ou faux: pour les essais cliniques de phase 1, la fréquence des visites peut être à toutes les semaines
vrai
plan de surveillance
document produit par le promoteur qui decrit ce qui doit etre fais et vérifié lors des visites de surveillance
pour assurer que toutes les études sont monitorés de la meme facon et les risques associés a l’effet sont bien controlés
la surveillance a distance peut se faire?
oui, revue centralisée, suivis téléphoniques
activitée effectuée lors de la visite de surveillance
source data verification (SDV)
SDV
comparaison des données inscrites dans le CRF avec les données inscrites dans les documents sources: si il y a des ecarts l’ARC emet des demandes de clarification (queries) qui devront être résolues par le personnel du centre recherche
le rapport de visite de surveillance doit comporter au moins ces élements:
- la date, le centre, le nom du surveillant, le nom de l’investigateur et de toute autre personne avec qui il y a eu communication
- un résumé de ce qui a été évalué ainsi que des commentaires quant aux faits importants, aux écarts et aux manquements, aux conclusions, aux actions prises ou a entreprendre afin d’assurer l’observance, ainsi qu’un échéancier pour la mise en place des actions
10 items vérifiés par l’ARC lors des visites de surveillance
- ressources, délégations de tâches, la formation du nouveau personnel demeure adéquate, preuve de la supervision de l’essai clinique par l’investigateur
- intallations et équipement
- respect du protocole
- consentement éclairé et processus d’administration
- recrutement des sujets/seul des sujets admissibles sont recrutés
- documents sources complets
- CRF complets
- effets adverses sérieux signalés et dans les délais (24h)
- gestion des médicaments à l’étude
- filière de l’investigateur est à jour
les documents sources doivent confirmer …
l’implication et la surpervision de l’investigateur dans la conduite de l’essai clinique
vrai ou faux: installations et équipements sont vérifiés a chaque visite de surveillance
faux!
les déviations au protocole doivent être expliqués et documentés ou? rapportés a qui?
document source, au promoteur (fait par l’ARC)
l’investigateur principale avise qui quand deviation au protocole qui pourrait avoir un impact sur la sécurité du patient
comité d’éthique
il doit y avoir une note décrivant le processus de consentement dans le dossier du patient? (document source)
OUI
le CRF est il un document source?
non, c’est un document ou on y transcris les données
pourquoi l’ARC vérifie le registre de sélection de sujets?
le centre a une liste des sujets considérés pour l’essai mais qui on échoués au screening, pour éviter des biais de sélection de la part de l’investigateur
qu’est ce que l’ARC vérifie quand il check si le recrutement et la randomisation des patients est adéquate?
- registre de sélection de sujets
- liste des sujets d’étude (ceux qui ont signé le formulaire de consentement) nom, initiales, numero de patient
- rythme de recrutement acceptable + le processus de randomisation a été suivi
- problèmes de recrutement?
- raison des abandons
ce que l’ARC fait durant la vérification des documents source
s’assure que les documents sources sont exacts, complets et à jour et que les principes d’une bonne documentation (ALCOA) sont respectés
donner des exemples de documents sources
dossier médicale du patient, consentements signés, résultats de laboratoire/radiologie, notes de progrès
ce que dit le ICH BPC 4.9 sur la bonne documentation
- l’investigateur doit veiller à ce que les données dans les documents et rapports soient exactes, complètes et lisibles
- les données consignés dans le CRF doivent correspondre aux données figurant dans les documents sources, sinon, les écarts doivent être expliqués
ce que dit le ICH BPC 5.18.4k sur la bonne documentation
- le surveillant du promoteur (l’ARC) doit s’assurer que les documents sources liés à l’essai sont exacts, complets et à jour
- l’ARC doit avoir un accès complet aux documents sources (originaux)
3 principes généraux d’une bonne documentation
- la personne qui exécute la tâche est celle qui documente les résultats/observations et est celle qui signe et date la note
- les résultats ou observations doivent être notés au moment ou sa se passe
- ne jamais entrer une date antérieur à celle au moment ou la note est écrite “back dating”
accronyme de ALCOA+
A: accurate = exact
L: legible = lisible et permanant (la lecture sera possible dans 25 ans)
C: Contemporaneous = documenté au moment ou on fait l’observation
O: Original = écris pour la première fois
A: Attribuable = lié à l’individu qui as fait l’observation ou écrit la note
C: complete
la bonne documentation est une nécessite pour l’investigateur et son personnel afin .. (3)
- de confirmer la bonne conduite de l’essai clinique
- de confirmer la formation appropriée du personnel (infirmière, investigateur) et un délégation appropriée
- de confirmer que l’investigateur supervise personnellement le déroulement de l’essai clinique
6 éléments a vérifier dans le dossier d’un patient (document source)
- les visites du patient au centre ont bel et bien eu lieu
- examiner les notes concernant l’évolution du patient: s’assurer qu’elles sont complètes, lisibles, signées par l’auteur
- vérifier que les résultats de laboratoire sont vérifiés en temps opportun par l’investigateur
- les retraits et ls abandons des sujets participants à l’étude sont bien expliqués
- vérifier les ‘diary cards’ ou questionnaires complétés par les patients
- vérifier si il y a des tendances
définition du CRF (formulaire de collecte de données)
document papier ou électronique qui permet de colliger tout l’information demandée dans le protocole
les données amassées sont analysés par la promoteur et éventuellement soumises aux agences règlementaires afin de commercialiser le médicament
le CRF est construit en fonction des procédures de l’étude qui sont décrites dans le protocole
le remote monitoring permet a l’ARC de …
examiner l’évolution de l’entrée des données , la qualité des données entrées et détecter les écarts évidents
aucun document source n’est vérifié au cours de ce processus
vrai ou faux: l’aggravation d’une maladie pré-existante après l’instauration du traitement par le médicament à l’étude doit être signalé comme étant un effet indésirable dans le CRF
vrai
à la fin du source data verification, le CRA doit
signer et dater tous les CRFs indiquant qu’il a revu et qu’il confirme les données consignées dans les CRF comme étant exactes
source data verification (SDV) vs source data review (SDR)
SDV: data from source matches data in the CRF or other system and vice versa
SDR: review of source documentation to check quality of source, review protocol compliance, ensure de critical process and source documentation are adequate
qui doit avoir été signalé d’effet indésirables graves
le promoteur et la comite d’éthique
si il y a un effet indésirable grave, il doit y avoir une vérification complète de…
tous les documents sources pour tout les effets indésirables graves qui ont eu lieu en cours d’étude
période pendant laquelle on doit rapporter les effets indésirables graves?
jusqu’a 30 jours après l’arrêt de l’étude
les effets indésirables graves sont rapportés aux investigateurs sous forme de:
Investigator notification ou IND-Safety Reports
expliquer le investigator notification
signalement d’effet indésirable grave, survenu dans un essai clinique quelque part dans le monde, qui est
1. imprévu (pas indiqué dans la brochure de l’investigateur)
2. soupçonné d’être lié au médicament à l’étude
les investigator notifications sont envoyés a tous les investigateurs dans le monde afin de:
- les aviser de nouveaux risques possibles
- informer les comités d’éthiques de ces nouveaux risques
- permettre au promoteur de répondre aux exigences règlementaires
effets indésirables graves et imprévus: l’ARC lors de sa visite est responsable de: (3)
- s’assurer que l’investigateur a fourni le rapport à son comité d’éthique
- s’assurer que tout le personnel de recherche a reçu et revu la nouvelle information
- s’assurer que la correspondance avec le comité d’éthique est dans la fillière de l’investigateur
vérification de l’ARC quant à la gestion des médicaments à l’étude
- ils ont tous une date de péremption valable
- sont entreposés de façon sécuritaire et surveillée
- vérifie dans les dossiers sources les quantités de médicament reçues au centre, distribuées aux patients et retournées par les patients
- vérifie que le médicament a été distribué selon le protocole, que les visites des sujets coincident avec la date de distribution du médicament (observance)
- le rx n’est que fournis aux sujets à l’étude
- décompte des médicaments retournés par le sujet
- destruction appropriée des rx retournées
- écart dans le décompte doit être justifié et noté
- s’assure de la bonne randomisation aléatoire des patients et de la conservation de l’insu
ARC: vérification de la filière de l’investigateur
il s’assure que la filière de l’investigateur contient tous les documents essentiels revus à la visite d’initiation et inclus également les nouveaux documents ajoutés en cours d’étude
documents ajoutés a la filière de l’investigateur en cours de l’étude (5)
- mise a jour de la brochure de l’investigateur
- documents concernant l’expédition, la réception des rx et les certificats d’analyse correspondants
- cv du nouveau personnel
- communication entre le promoteur et le centre portant sur des disscussions importantes au sujet de la conduite de l’essai
- les communications et la correspondance avec le comité d’éthique
communications de l’investigateur avec le comité d’éthique
- mise-à-jour de la brochure de l’investigateur
- modifications au protocole/consentement éclairé
- effets indésirables graves
- rapport de notification aux investigateurs
- examen continu (annuel) de l’essai
à la fin de la visite de surveillance, l’ARC rencontre le personnel du centre et discute de: (3)
- évolution général de l’étude (respect du protocole, respect des BPC… mise a jour pour tout le monde)
- nouveaux renseignements concernant le protocole ou le médicament
- attentes relatives à la prochaine visite de surveillance
il arrive quoi si l’ARC note des cas de non-conformité grave ou persistants malgré les directives
le promoteur doit mettre fin à la participation du centre à l’essai
le comité d’éthique et santé canada doivent être informés
rôle de l’ARC entre les visites de surveillance
preparer sa prochaine visite au centre, fait les suivis, repond aux questions du centre, met a jour les divers systèmes de gestion du promoteur, fait des mises-à-jour au chef de projet, fait les démarches pour émettre le paiement au centre, suit a distance l’entrée de données dans les e-CRF, avise le centre en avance de ce qui sera vu lors de la prochaine visite et attentes qui devront être rencontrés (assure de boucler la boucle a la prochaine visite sur les observations notées a la visite précédente)
