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Final SBP3021 > 15-PK des produits biologiques > Flashcards

15-PK des produits biologiques Flashcards

1
Q

Définition d’un produit biologique

A

Dérivés de l’activité métabolique d’organismes vivants et ne sont pas synthétisés par voie chimique

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Q

Les produits biologiques sont inscrits à quelle annexe de la loi sur les aliments et les drogues

A

Annexe D

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3
Q

Définition d’un produit biologique selon la FDA

A

Virus, sérum thérapeutique, toxine, antitoxine, vaccin, sang, ou dérivé sanguin, protéines (sauf celles synthétisées par voies chimiques)

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4
Q

Définition d’un produit biologique selon le EMA

A

Protéines, polypeptides ainsi que leurs dérivés qui sont produits par culture cellulaire (recombinante ou non-recombinantes) ou qui sont isolés de cellules vivantes

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5
Q

Les produits biologiques peuvent être fabriqués à partir…

A

animaux, microorganismes (bactéries, levures), cellules de mammifères ou être purifiés de sources naturelles

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6
Q

Les produits biologiques sont généralement des:

A

protéines ou peptides thérapeutiques

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7
Q

taille d’un biologique

A

1 a 1000 kDa

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8
Q

Processus de fabrication en général

A

Modifier des organismes vivants (par des manipulations génétiques) pour qu’ils produisent des protéines thérapeutiques

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9
Q

Étapes du processus de fabrication (5)

A
  1. Identification de la séquences génétique qui code la protéines
  2. Introduction de cette séquence génétique dans une cellules hôte (clonage dans un vecteur d’ADN=plasmide)
  3. Modification de la cellules hôte pour qu’elle produise la protéine (plasmide dans la cellule hôte)
  4. Culture des cellules hôtes modifiées
  5. Extraction et purification de la protéine
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10
Q

Le choix de cellules hôtes depend de quel facteur

A

les modifications post-transcriptionnelles qui sont nécessaires

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11
Q

quelle bactérie ne peut pas faire de glycosylation

A

e.coli

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12
Q

quelles cellules peuvent glycosyler

A

les cellules mammifères

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13
Q

biodisponibilité orale et pourquoi?

A

faible
hydrophile, taille importante, dégradation des peptides dans le tractus gastro-intestinal

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14
Q

comment le rx est absorbé suite a une administration SC

A

par diffusion via les capillaires sanguins

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15
Q

l’absorption des plus grosses molécules implique le système et pourquoi ce système?

A

lymphatique, les capillaires sont moins structurés que les capillaires sanguins et sont donc plus perméables

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16
Q

administration la plus souvent:

A

parentérale (SC, IV, IM)

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17
Q

l’absorption par voie SC et IM dépend du système ___

A

lymphatique

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18
Q

nombres de jours nécessaires pour atteindre la concentration maximale d’anticorps monoclonaux

A

entre 1 à 8 jours post-dose

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19
Q

Vrai ou faux: le site d’injection peut affecter la bioD

A

vrai

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20
Q

comment la distribution aux tissus périphériques peut être limitée

A

par une liaison très importante de la protéine a sa cible thérapeutique

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21
Q

quels biologiques peuvent diffuser à travers les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique

A

hautement lipophiles avec un poids moléculaire < 600 Da

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22
Q

les volumes de distribution des petites molécules sont souvent plus élevées ou faibles

A

élevées

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23
Q

métabolisme des biologiques

A

ils sont des substrats pour des protéases tissulaires et ils peuvent également subir une protéolyse non-spécifique
Catabolisés en peptides ou acides aminés au niveau du foie, des reins ou même dans la circulation sanguine

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24
Q

2 processus par lequel le biologique est éliminé

A
  1. Une voie spécifique qui est non-linéaire
  2. Une voie non-spécifique qui est linéaire
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25
Q

La voie d’élimination spécifique est aussi appelée

A

TMDD: target-mediated drug disposition

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26
Q

Voie d’élimination spécifique

A
  • peut s’appliquer aussi au petites molécules
  • implique une liaison avec un récepteur, souvent situé sur les membranes cellulaires
    Pour un anticorps: liaison entre sa region Fab et sa cible
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27
Q

3 étapes de la voie d’élimination spécifique:

A
  1. Rx se lie à sa cible
  2. le complexe est internalisé
  3. le complexe est dégradé par les lysosomes
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28
Q

voie d’élimination spécifique: comment se comporte l’aire sous la courbe

A

augmente de façon non-proportionnelle relatif à l’augmentation de la dose

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29
Q

voie d’élimination non spécifique étapes (3)

A
  1. IgG captés par endocytose
  2. IgG se lient aux récepteurs FcRn
  3. des complexes transportés vers la membrane + liberés dans la matrice vs IgG dégradés
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30
Q

les récepteurs FcRn sont situés ou

A

sur des monocytes et macrophages mais aussi sur les cellules endothéliales et les hépatocytes

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31
Q

les récepteurs FcRn intéragissent avec la région __ d’un anticorps

A

Fc

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32
Q

rôle des récepteurs FcRn

A

rôle protecteur des IgG, recyclage et prolongent leur demie-vie
élimination linéaire ce certains biologiques (linéaire pcq les récepteurs sont rarement saturés)

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33
Q

qu’est ce qu’il arrive aux peptides et acides aminés qui résultent du catabolisme?

A
  • recyclés pour former d’autres protéines endogènes
  • élimination des petites protéines par la voie rénale, elles sont filtrées et excrétées au niveau du glomérule
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34
Q

la longue demie-vie des anticorps monoclonaux peut s’expliquer par une élimination …

A

non-spécifique médiée par les FcRn

35
Q

pourquoi il y a souvent d’effets secondaires avec les biologiques

A

leurs cibles sont plus spécifique

36
Q

est ce que l’immunogénicité est plus grande pour un biologique?

A

oui, potentiel plus élevé de déclencher une réaction immunitaire comparé aux petites molécules

37
Q

les réactions immunitaires sont causées par

A

des anticorps qui sont formés contre le produit biologique
certains ont un pouvoir neutralisant tandis que d’autres se lient au médicament sans avoir d’effet

38
Q

4 effets des anticorps dans la réponse de l’immunogénicité

A
  1. diminution de l’efficacité clinique
  2. effets secondaires
  3. augmentation de la clairence
  4. diminution de la clairence
39
Q

effets de l’immunogénicité: diminution de l’efficacité clinique

A

effet neutralisant des anticorps

40
Q

effets de l’immunogénicité: effets secondaire

A

anticorps peut entrainer une déficience dans une protéine endogène

41
Q

effets de l’immunogénicité: augmentation de la clairence

A

complexe-immun (anticorps + biologique) est formé et éliminé par le système réticulo-endothélial (cellules du syst. immunitaire responsable de la phagocytose + élimination)

42
Q

effets de l’immunogénicité: diminution de la clairence

A

complexe-immun qui est pas éliminé peut devenir un réservoir (dépot) pour le médicament (ex: si le RSE est saturé) = bcp de rx dans l’organisme = effets secondaires et libération prolongée

43
Q

facteurs pouvant affecter l’immunogénicité

A

patient: exposition préalable à un produit semblable, génétique
administration
produit: origine, modifications post-translationnelles, PEGylation

44
Q

la glycosylation diminue ou augmente l’immunogénicité

A

diminue

45
Q

conséquence de l’augmentation de la clairence d’un biologique

A

diminue l’exposition, diminue l’efficacité

46
Q

le degré d’humanisation peut influencer l’immunogénicité mais également la

A

PK (la demie-vie)

47
Q

comment le degré d’humanisation d’un anti-corps affecte la PK

A
  • l’affinité des mAbs pour les récepteurs FcRn varie selon le degré d’humanisation (murin = moins d’affinité)
  • les récepteurs FcRn peuvent prolonger la demie-vie des mAbs et la demie-vie varie selon l’affinité pour la récepteur FcRn
48
Q

demie-vie d’un anticorps murin

A

2-3 jours

49
Q

demie-vie d’un anticorps chimérique

A

8-10 jours

50
Q

demie-vie d’un anticorps humain

A

20-30 jours

51
Q

comment l’ajout de PEG influence la PK et la PD

A
  • diminue l’immunogénicité (effet PD)
  • prolonger demie-vie (PK)
52
Q

pourquoi il y a moins d’intéractions médicamenteuses avec les biologiques

A
  • pas de compétition avec les CYP
  • pas de déplacement des liaisons protéiques
  • pas d’intéraction au niveau des transporteurs
    MAIS il peut moduler l’activité des CYP qui métabolisent les petites molécules
53
Q

distribution des produits biologiques

A

surtout dans la circulation sanguine

54
Q

élimination des produits biologiques

A

recyclage des acides aminés, voie rénale si < 60 kDa

55
Q

2 approches PK souvent utilisées

A
  1. analyse compartimentale (population)
  2. analyse avec modèles PK à base physiologique (pbpk)
56
Q

même si la méthode non-compartimentale est souvent employée, elle n’est pas idéale parce que:

A

elle présume que la PK du médicament est linéaire

57
Q

dans les modèles d’analyse PK compartimentales, l’élimination peut être décrite comme: (3)

A
  1. processus linéaire
  2. processus non-linéaire
  3. deux processus parallèles d’élimination linéaire et non-linéaire
58
Q

des modèles de PK plus élaborés peuvent tenir compte de

A

l’élimination qui dépend des cibles (TMDD)
- clairence non-linéaire (saturable)
- équations différentielles qui décrivent les concentrations de médicament libre, les niveaux de la cible (le récepteur) et des complexes médicament-libre

59
Q

principe de l’analyse PBPK comme pour les petites molécules

A
  • chaque compartiment représente un tissu ou un organe
  • le mouvement des molécules dépend de plusieurs paramètres physiologiques: débit sanguin, liaison protéique, perfusion tissulaire
60
Q

PBPK des biologiques phénomènes supplémentaires dont on doit tenir compte: (3)

A
  1. absorption par le système lymphatique
  2. liaison potentielle aux récepteurs FcRn et recyclage des produits biologiques
  3. clairence médiée par l’intéraction avec la cible
61
Q

réponse PD d’un biologique

A

modèle direct ou indirect
peut être reliée à la concentration totale du médicament, à sa concentration libre ou à l’aire-sous-la-courbe

62
Q

Analyse compartimentale vs analyse PBPK: présuppositions

A

Analyse compartimentale: oui: souvent pour des modèles TMDD
PBPK: oui

63
Q

Analyse compartimentale vs analyse PBPK: complexité des modèles

A

Analyse compartimentale: simple a complexe (plus mécanistique)
PBPK: complexe

64
Q

Analyse compartimentale vs analyse PBPK: temps d’analyse

A

Compartimental: rapide à long
PBPK: long

65
Q

Analyse compartimentale vs analyse PBPK: paramètres

A

Compartimental: risque d’avoir trop de paramètres dans le modèle
PBPK: difficile de trouver certaines valeurs (constantes) et il faut se fier a la littérature

66
Q

Analyse compartimentale vs analyse PBPK: prédictions à partir de données pré-cliniques

A

Compartimental: oui
PBPK: oui

67
Q

Analyse compartimentale vs analyse PBPK: prédire l’effet de changements physiologiques sur PK/PD

A

Compartimental: possible mais inhabituel
PBPK: oui

68
Q

vrai ou faux: un modèle TMDD (même simplifié) ne peut pas être développé uniquement avec des concentrations plasmatiques

A

Vrai

69
Q

nommer deux défis dans le développement d’un produit biologique

A
  1. choix de la dose initiale
  2. processus de fabrication
70
Q

choix de la dose initiale

A

on tente d’établir la dose associée avec l’effet biologique minimum (MABEL)

71
Q

pourquoi le processus de fabrication est un défi

A

biologiques sont très sensibles au procédés de fab, ça peut engendrer des changements importants des propriétés physicochimiques du produit biologique
- même avec un processus de fabrication identique deux sites de fabrication peuvent produire des molécules différentes (pour un même produit) = on doit faire des etudes PK au changement de site pour montrer que la PK n’a pas changé

72
Q

biosimilaires

A

médicament biologique pour lequel on a obtenu une autorisation de mise en marché suite à une version déjè autorisée au Canada, et dont la similarité à un médicament biologique de référence a déjà été démontrée

73
Q

vrai ou faux: pour deux molécules chimiques, si on démontre que la PK de deux molécules est identique, leur effet PD devrait l’etre aussi

A

vrai

74
Q

lien entre profil Pk et Pd d’un biologique

A

des profils PK semblables peuvent mener a un effet PD différent et les profils PK différents peuvent être associés a un effet PD semblable (efficacité et innocuité)

75
Q

est ce que les études PK sont suffisantes pour démontrer qu’un biosimilaire est semblable à un produit biologique innovateur

A

Non

76
Q

la base d’un développement d’un produit biosimilaire repose sur la similitude de la

A

qualité

77
Q

qu’est ce que on doit démontrer en termes d’étude pour un biosimilaire

A
  • il faut démontrer que deux produits sont semblables au niveau de leur caractéristiques physico-chimiques
  • pas de différences importantes au niveau pré-clinique et clinique
78
Q

5 études a faire pour les biosimilaires

A
  1. études comparatives analytiques
  2. études comparatives pré-clinique
  3. essais cliniques PK/PD
  4. évaluation de l’immunogénicité (clinique)
  5. essais cliniques supplémentaires
79
Q

comment on fait la détermination finale de la similarité

A

“totality-of-evidence approach”

80
Q

est ce que des petites différences dans des ingrédients actifs pourrait être acceptables pour des biosimilaires

A

oui, si ces différences n’ont aucun effet significatif sur l’efficacité ou l’innocuité du produit

81
Q

des lignes directrices (EMA) existent aussi pour ces produits spécifiques:

A
  • erythropoiétine
  • G-csf
  • insuline et analogues
  • héparine a faible poids moléculaire
  • somatropine
  • interféron alpha (recombinant)
  • interféron bet
  • anticorps monoclonaux
82
Q

vrai ou faux: pour une les petites molécules chimiques, une étude PK suffit pas pour mettre un générique sur le marché

A

faux, oui ça suffit pour démontrer que c’est pareil

83
Q

est-il possible de comparer des profils PD pour des régimes posologiques qui n’avaient jamais été administrés, en utilisant les données provenant d’un autre régime posologique

A

oui

84
Q

notre dossier de soumission pour un produit biologique inclut: (5)

A
  1. études comparatives analytiques
  2. études comparatives pré-cliniques
  3. essais cliniques PK/PD
  4. évaluation de l’immunogénicité
  5. essais cliniques supplémentaires

Final SBP3021 (6 decks)

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