15-PK des produits biologiques Flashcards
Définition d’un produit biologique
Dérivés de l’activité métabolique d’organismes vivants et ne sont pas synthétisés par voie chimique
Les produits biologiques sont inscrits à quelle annexe de la loi sur les aliments et les drogues
Annexe D
Définition d’un produit biologique selon la FDA
Virus, sérum thérapeutique, toxine, antitoxine, vaccin, sang, ou dérivé sanguin, protéines (sauf celles synthétisées par voies chimiques)
Définition d’un produit biologique selon le EMA
Protéines, polypeptides ainsi que leurs dérivés qui sont produits par culture cellulaire (recombinante ou non-recombinantes) ou qui sont isolés de cellules vivantes
Les produits biologiques peuvent être fabriqués à partir…
animaux, microorganismes (bactéries, levures), cellules de mammifères ou être purifiés de sources naturelles
Les produits biologiques sont généralement des:
protéines ou peptides thérapeutiques
taille d’un biologique
1 a 1000 kDa
Processus de fabrication en général
Modifier des organismes vivants (par des manipulations génétiques) pour qu’ils produisent des protéines thérapeutiques
Étapes du processus de fabrication (5)
- Identification de la séquences génétique qui code la protéines
- Introduction de cette séquence génétique dans une cellules hôte (clonage dans un vecteur d’ADN=plasmide)
- Modification de la cellules hôte pour qu’elle produise la protéine (plasmide dans la cellule hôte)
- Culture des cellules hôtes modifiées
- Extraction et purification de la protéine
Le choix de cellules hôtes depend de quel facteur
les modifications post-transcriptionnelles qui sont nécessaires
quelle bactérie ne peut pas faire de glycosylation
e.coli
quelles cellules peuvent glycosyler
les cellules mammifères
biodisponibilité orale et pourquoi?
faible
hydrophile, taille importante, dégradation des peptides dans le tractus gastro-intestinal
comment le rx est absorbé suite a une administration SC
par diffusion via les capillaires sanguins
l’absorption des plus grosses molécules implique le système et pourquoi ce système?
lymphatique, les capillaires sont moins structurés que les capillaires sanguins et sont donc plus perméables
administration la plus souvent:
parentérale (SC, IV, IM)
l’absorption par voie SC et IM dépend du système ___
lymphatique
nombres de jours nécessaires pour atteindre la concentration maximale d’anticorps monoclonaux
entre 1 à 8 jours post-dose
Vrai ou faux: le site d’injection peut affecter la bioD
vrai
comment la distribution aux tissus périphériques peut être limitée
par une liaison très importante de la protéine a sa cible thérapeutique
quels biologiques peuvent diffuser à travers les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique
hautement lipophiles avec un poids moléculaire < 600 Da
les volumes de distribution des petites molécules sont souvent plus élevées ou faibles
élevées
métabolisme des biologiques
ils sont des substrats pour des protéases tissulaires et ils peuvent également subir une protéolyse non-spécifique
Catabolisés en peptides ou acides aminés au niveau du foie, des reins ou même dans la circulation sanguine
2 processus par lequel le biologique est éliminé
- Une voie spécifique qui est non-linéaire
- Une voie non-spécifique qui est linéaire
La voie d’élimination spécifique est aussi appelée
TMDD: target-mediated drug disposition
Voie d’élimination spécifique
- peut s’appliquer aussi au petites molécules
- implique une liaison avec un récepteur, souvent situé sur les membranes cellulaires
Pour un anticorps: liaison entre sa region Fab et sa cible
3 étapes de la voie d’élimination spécifique:
- Rx se lie à sa cible
- le complexe est internalisé
- le complexe est dégradé par les lysosomes
voie d’élimination spécifique: comment se comporte l’aire sous la courbe
augmente de façon non-proportionnelle relatif à l’augmentation de la dose
voie d’élimination non spécifique étapes (3)
- IgG captés par endocytose
- IgG se lient aux récepteurs FcRn
- des complexes transportés vers la membrane + liberés dans la matrice vs IgG dégradés
les récepteurs FcRn sont situés ou
sur des monocytes et macrophages mais aussi sur les cellules endothéliales et les hépatocytes
les récepteurs FcRn intéragissent avec la région __ d’un anticorps
Fc
rôle des récepteurs FcRn
rôle protecteur des IgG, recyclage et prolongent leur demie-vie
élimination linéaire ce certains biologiques (linéaire pcq les récepteurs sont rarement saturés)
qu’est ce qu’il arrive aux peptides et acides aminés qui résultent du catabolisme?
- recyclés pour former d’autres protéines endogènes
- élimination des petites protéines par la voie rénale, elles sont filtrées et excrétées au niveau du glomérule
la longue demie-vie des anticorps monoclonaux peut s’expliquer par une élimination …
non-spécifique médiée par les FcRn
pourquoi il y a souvent d’effets secondaires avec les biologiques
leurs cibles sont plus spécifique
est ce que l’immunogénicité est plus grande pour un biologique?
oui, potentiel plus élevé de déclencher une réaction immunitaire comparé aux petites molécules
les réactions immunitaires sont causées par
des anticorps qui sont formés contre le produit biologique
certains ont un pouvoir neutralisant tandis que d’autres se lient au médicament sans avoir d’effet
4 effets des anticorps dans la réponse de l’immunogénicité
- diminution de l’efficacité clinique
- effets secondaires
- augmentation de la clairence
- diminution de la clairence
effets de l’immunogénicité: diminution de l’efficacité clinique
effet neutralisant des anticorps
effets de l’immunogénicité: effets secondaire
anticorps peut entrainer une déficience dans une protéine endogène
effets de l’immunogénicité: augmentation de la clairence
complexe-immun (anticorps + biologique) est formé et éliminé par le système réticulo-endothélial (cellules du syst. immunitaire responsable de la phagocytose + élimination)
effets de l’immunogénicité: diminution de la clairence
complexe-immun qui est pas éliminé peut devenir un réservoir (dépot) pour le médicament (ex: si le RSE est saturé) = bcp de rx dans l’organisme = effets secondaires et libération prolongée
facteurs pouvant affecter l’immunogénicité
patient: exposition préalable à un produit semblable, génétique
administration
produit: origine, modifications post-translationnelles, PEGylation
la glycosylation diminue ou augmente l’immunogénicité
diminue
conséquence de l’augmentation de la clairence d’un biologique
diminue l’exposition, diminue l’efficacité
le degré d’humanisation peut influencer l’immunogénicité mais également la
PK (la demie-vie)
comment le degré d’humanisation d’un anti-corps affecte la PK
- l’affinité des mAbs pour les récepteurs FcRn varie selon le degré d’humanisation (murin = moins d’affinité)
- les récepteurs FcRn peuvent prolonger la demie-vie des mAbs et la demie-vie varie selon l’affinité pour la récepteur FcRn
demie-vie d’un anticorps murin
2-3 jours
demie-vie d’un anticorps chimérique
8-10 jours
demie-vie d’un anticorps humain
20-30 jours
comment l’ajout de PEG influence la PK et la PD
- diminue l’immunogénicité (effet PD)
- prolonger demie-vie (PK)
pourquoi il y a moins d’intéractions médicamenteuses avec les biologiques
- pas de compétition avec les CYP
- pas de déplacement des liaisons protéiques
- pas d’intéraction au niveau des transporteurs
MAIS il peut moduler l’activité des CYP qui métabolisent les petites molécules
distribution des produits biologiques
surtout dans la circulation sanguine
élimination des produits biologiques
recyclage des acides aminés, voie rénale si < 60 kDa
2 approches PK souvent utilisées
- analyse compartimentale (population)
- analyse avec modèles PK à base physiologique (pbpk)
même si la méthode non-compartimentale est souvent employée, elle n’est pas idéale parce que:
elle présume que la PK du médicament est linéaire
dans les modèles d’analyse PK compartimentales, l’élimination peut être décrite comme: (3)
- processus linéaire
- processus non-linéaire
- deux processus parallèles d’élimination linéaire et non-linéaire
des modèles de PK plus élaborés peuvent tenir compte de
l’élimination qui dépend des cibles (TMDD)
- clairence non-linéaire (saturable)
- équations différentielles qui décrivent les concentrations de médicament libre, les niveaux de la cible (le récepteur) et des complexes médicament-libre
principe de l’analyse PBPK comme pour les petites molécules
- chaque compartiment représente un tissu ou un organe
- le mouvement des molécules dépend de plusieurs paramètres physiologiques: débit sanguin, liaison protéique, perfusion tissulaire
PBPK des biologiques phénomènes supplémentaires dont on doit tenir compte: (3)
- absorption par le système lymphatique
- liaison potentielle aux récepteurs FcRn et recyclage des produits biologiques
- clairence médiée par l’intéraction avec la cible
réponse PD d’un biologique
modèle direct ou indirect
peut être reliée à la concentration totale du médicament, à sa concentration libre ou à l’aire-sous-la-courbe
Analyse compartimentale vs analyse PBPK: présuppositions
Analyse compartimentale: oui: souvent pour des modèles TMDD
PBPK: oui
Analyse compartimentale vs analyse PBPK: complexité des modèles
Analyse compartimentale: simple a complexe (plus mécanistique)
PBPK: complexe
Analyse compartimentale vs analyse PBPK: temps d’analyse
Compartimental: rapide à long
PBPK: long
Analyse compartimentale vs analyse PBPK: paramètres
Compartimental: risque d’avoir trop de paramètres dans le modèle
PBPK: difficile de trouver certaines valeurs (constantes) et il faut se fier a la littérature
Analyse compartimentale vs analyse PBPK: prédictions à partir de données pré-cliniques
Compartimental: oui
PBPK: oui
Analyse compartimentale vs analyse PBPK: prédire l’effet de changements physiologiques sur PK/PD
Compartimental: possible mais inhabituel
PBPK: oui
vrai ou faux: un modèle TMDD (même simplifié) ne peut pas être développé uniquement avec des concentrations plasmatiques
Vrai
nommer deux défis dans le développement d’un produit biologique
- choix de la dose initiale
- processus de fabrication
choix de la dose initiale
on tente d’établir la dose associée avec l’effet biologique minimum (MABEL)
pourquoi le processus de fabrication est un défi
biologiques sont très sensibles au procédés de fab, ça peut engendrer des changements importants des propriétés physicochimiques du produit biologique
- même avec un processus de fabrication identique deux sites de fabrication peuvent produire des molécules différentes (pour un même produit) = on doit faire des etudes PK au changement de site pour montrer que la PK n’a pas changé
biosimilaires
médicament biologique pour lequel on a obtenu une autorisation de mise en marché suite à une version déjè autorisée au Canada, et dont la similarité à un médicament biologique de référence a déjà été démontrée
vrai ou faux: pour deux molécules chimiques, si on démontre que la PK de deux molécules est identique, leur effet PD devrait l’etre aussi
vrai
lien entre profil Pk et Pd d’un biologique
des profils PK semblables peuvent mener a un effet PD différent et les profils PK différents peuvent être associés a un effet PD semblable (efficacité et innocuité)
est ce que les études PK sont suffisantes pour démontrer qu’un biosimilaire est semblable à un produit biologique innovateur
Non
la base d’un développement d’un produit biosimilaire repose sur la similitude de la
qualité
qu’est ce que on doit démontrer en termes d’étude pour un biosimilaire
- il faut démontrer que deux produits sont semblables au niveau de leur caractéristiques physico-chimiques
- pas de différences importantes au niveau pré-clinique et clinique
5 études a faire pour les biosimilaires
- études comparatives analytiques
- études comparatives pré-clinique
- essais cliniques PK/PD
- évaluation de l’immunogénicité (clinique)
- essais cliniques supplémentaires
comment on fait la détermination finale de la similarité
“totality-of-evidence approach”
est ce que des petites différences dans des ingrédients actifs pourrait être acceptables pour des biosimilaires
oui, si ces différences n’ont aucun effet significatif sur l’efficacité ou l’innocuité du produit
des lignes directrices (EMA) existent aussi pour ces produits spécifiques:
- erythropoiétine
- G-csf
- insuline et analogues
- héparine a faible poids moléculaire
- somatropine
- interféron alpha (recombinant)
- interféron bet
- anticorps monoclonaux
vrai ou faux: pour une les petites molécules chimiques, une étude PK suffit pas pour mettre un générique sur le marché
faux, oui ça suffit pour démontrer que c’est pareil
est-il possible de comparer des profils PD pour des régimes posologiques qui n’avaient jamais été administrés, en utilisant les données provenant d’un autre régime posologique
oui
notre dossier de soumission pour un produit biologique inclut: (5)
- études comparatives analytiques
- études comparatives pré-cliniques
- essais cliniques PK/PD
- évaluation de l’immunogénicité
- essais cliniques supplémentaires
