13-Pharmacométrie Flashcards
Conditions du suivi thérapeutique des médicaments
Rx avec marge thérapeutique étroite
Rx avec variabilité PK marquée
Relation concentration effet (clinique et toxique) bien définie
Conséquences majeurs en cas de sur/sous-dosage
Résultat interprétable
Population spéciale
Pourquoi faire le suivi thérapeutique des médicaments
Pour établir la fenêtre thérapeutique afin de créer des nomogrammes pour guider l’administration des médicaments
Comment on fait le suivi thérapeutique des médicaments
On mesure le Cpss et le clinicien vérifie si la conc. est comprise dans la fenêtre thérapeutique
Étape limitante du TDM
Analyse des concentrations plasmatiques
Dans quel cas on peut utiliser le TDM
Cinétique non-linéaire
Polymorphisme génétique
Chronopharmacocinétique (comment les paramètres PK varient en fonction du temps)
Indice thérapeutique étroit (substance mère, métabolite actif/toxique)
Conséquences cliniques significatives (échec thérapeutique, effet toxique)
Definition de TDM
Therapeutic drug monitoring (TDM) is the practice of measuring drug concentrations in the blood and adjusting medication doses as needed. This strategy is used for medications that have a narrow therapeutic index and a clear relationship between concentrations and response and/or toxicity.
Vrai ou faux: le suivi thérapeutique n’est pas nécessaire pour les médicaments administrés pendant des courtes périodes
vrai, sauf une exception: oncologie vu que le rx a des effets toxiques importants
Définition de la pharmacométrie
Une science émergente qui quantifie les informations sur les rx, les maladies et les essais cliniques afin de faciliter le développement efficace des médicaments et/ou les décisions règlementaires
la pharmacométrie permet de: (2)
- développer des médicaments plus efficaces (changer l’étiquetage? retirer le rx du marché?)
- optimiser les traitements
avantages de la pharmacométrie? (5)
- informer et optimiser la sélection de dose
- informer les décisions concernant la voie d’administration, la bioéquivalence et la formulation
- aider a déterminer la voie d’administration
- quantifier les relations exposition-réponse pour l’efficacité et la sécurité ainsi que l’utilité clinique qui en découle
- contribuer au repositionnement du médicament
Nommer les 4 domaines d’expertise de la pharmacométrie
- Modélisation et simulation
- Recherche biomédicale
- Clinique
- Bioanalyse
Comment la pharmacométrie est un catalyseur en information
Données de qualité
Champs d’expertise
Comment la pharmacométrie est un catalyseur en analyse
Modélisation quantitative
Rx-maladie-essai clinique
Simulation
Comment la pharmacométrie est un catalyseur en décisions
Go/No-go
Conception de l’essai
Approbation, étiquetage
Politiques
Médecine personnalisée
Nommer les 3 modèles de médicaments
Drug Model
Disease model
Clinical trial model
Drug Model
Ensemble de modèles propres au médicament
- PK, PD, PK/PD
- Modèle quantitatif pour les effets secondaires de médicaments ayant le même mécanisme d’action (prends l’info d’un autre rx qui est dans la même classe, selon une base de données interne ou publiée)
4 composantes du disease model
- Description de l’évolution de la maladie (ex: augmentation du risque de complications du diabète en fonction du temps)
- Description des variables de la maladie et caractérisation de la relation entre la progression de la maladie et ces variables (ex: contribution des changements dans HbA1c et le risque d’infarctus du myocarde avec le temps)
- Variabilité interindividuelle (susceptibilité à la maladie et de réponse au traitement)
- Facteurs de risque et covariables
4 modèles du “clinical trial model”
- Modèle sur la distribution des valeurs de base des patients choisis (critères inclusion/exclusion) et leur relation avec les autres facteurs de risque
- Modèle pour l’effet observé dans le groupe placebo
- Modèle sur le taux d’abandon observé dans un essai clinique pour un médicament de même mécanisme d’action
- Modèle sur le taux d’adhérance
Vrai ou faux: La pharmacométrie permet de prédire avec exactitude les réponses d’un patient à un médicament
Faux: la pharmacométrie est une simulation, on peut faire une prédiction mais c’est pas exact
Définition du model-based drug developpement (MBDD)
Une méthodologie de développement de médicaments utilisant des modèles statistiques, PK et PD avancés pour décrire et prédire le comportement des médicaments et des essais cliniques
Le MBDD se base sur: (5)
- La relation exposition reponse du medicament
- La progression de la maladie
- L’effet dans le groupe placébo
- La déperdition des patients
- Certaines données des études non-cliniques
Pourquoi le MBDD est important selon la FDA
Pour justifier le devis expérimental des études de phase 2B et 3
Modèle qu’on utilise pour la science de la pharmacométrie
MBDD
Pourquoi utiliser le MBDD? (9)
- Définir plus rapidement la dose efficace
- Accélérer le développement en clinique
- Minimiser les effets secondaires dans les populations spéciales
- Optimiser le design des essais cliniques
- Déterminer la posologie optimale, la taille de l’échantillon et les BM à surveiller
- Population virtuelle: prédire les résultats et raffiner les critères d’inclusion/d’exclusion
- Réduire les coûts
- Meilleures intéractions réglementaires
- Étiquetage efficace
Le MBDD est basé sur la fusion de quelles techniques? (4)
1.Modélisation PK/PD et PopPK
2. Modèles de progression de la maladie
3. Pharmacologie quantitative
4. Infos recueillis lors de la conduite d’essais antérieurs
La relation causale entre le BM et l’issue clinique est établi via
le biomarqueur substitut
La relation entre la dose et l’effet PD est établi via
le rx et le BM
La relation entre l’effet PD et l’issue clinique est établi via
le BM et l’issu clinique
QUESTION BONUS: définition de l’évidence substantielle d’efficacité
On peut faire exception au niveau de l’exigence générale de plus d’une étude adéquate et bien contrôlée si, en se basant sur la science et les données recueillies, l’agence détermine qu’un essai randomisé et contrôlé auquel on ajoute une évidence confirmative (obtenue avant ou après cette étude) est suffisant pour établir l’efficacité. L’agence peut alors considerer ces données et évidence comme une évidence substantielle d’efficacité
évidence substantielle d’efficacité études qu’on a de besoin
NORMALEMENT: two adequate and well-controled trials
mais la: single trial + confirmatory evidence
Évidence substantielle d’efficacité: facteurs que la FDA considère (5)
- Force persuasive de l’essai clinique
- Solidité des preuves confirmatoires
- La gravité de la maladie, en particulier lorsequ’il existe un besoin médical non satisfait
- La taille de la population de patients
- Si c’est éthique et praticable de mener plus d’une étude clinique adéquate et bien contrôlée
4 situations ou l’évidence substantielle d’effficacité est suffisante
- Étude clinique sur une nouvelle indication d’un médicament délà approuvé peut être appuyée par des études antérieurs adéquates et bien contrôlées, de ce médicament, sur d’autres indications similaires
- Une étude peut être soutenue par des preuves mécanistiques solides , telles que des résultats PD ou des tests pré-cliniques qui confirment le mécanisme d’action
- Une étude avec des résultats convaicants peut être renforcée par des données provenant de l’histoire naturelle de la maladie
- Étude sur un nouveau médicament peut s’appuyer sur les connaissances scientifiques relatives à l’efficacité d’autres médicaments de la même classe pharmacologique
Évidence confirmative: confirmation empirique
l’approche traditionnelle basée sur l’inférence statistique qui vise à démontrer une différence entre les deux groupes (traitement vs placebo)
dans la confirmation empirique, est ce que la chance pourrais expliquer l’issu positive?
non
pour un devis expérimental donné, le degré de confirmation dépend essentiellement de ___
la taille de l’échantillon étudié
Pour un médicament possédant un effet un effet donné fixe dans des groupes similaires la valeur de p décroit avec __
l’augmentation du nombre de sujets
Évidence confirmative: confirmation causale
Si le médicament est vrm efficace, il est scientifiquement raisonnable de conclure que l’effet est causé par le médicament et non par un autre facteur
Démonstration plus exigeante pcq la relation causale est indépendante des facteurs temps et espace
Seule une relation positive entre l’action pharmacologique du médicament et le bénéfice clinique observé chez les patients traités répond à ce critère
Objectif de la confirmation causale
Confirmer que le mécanisme responsable du succès de l’étude est l’action pharmacologique
2 propositions d’études pour la confirmation causale
- un essai dose/concentration/effet, prospectif, randomisé et avec insu conduit en phase 2B pour démontrer l’action pharmacologique (étude dose-réponse)
- concevoir, sur la base des résultats des essais de phase 2, un seul essai, randomisé et avec insu, de phase 3, avec une taille d’échantillon suffisante pour établir l’effet clinique bénéfique, ainsi que l’évidence de la même action pharmacologique
La confirmation causale est peu probable quand
le lien entre le BM et l’issu clinique est pas clairement établi
ex: nouvelle classe pharmacologique
empirique ou causale: on utilise les résultats d’études qui ont étés faits
empirique
empirique ou causale: on peut faire de la modélisation
causale
Confirmation causale: le lien de causalité est bien établi entre le BM et l’issue clinique, donner des exemples
- démonstration de la bioéquivalence de 2 formulations
- simulation de l’effet dans une population pédiatrique lorseque la pathologie observée chez l’adulte est semblable et a été traitée par ce médicament
- simulation pour un changement de posologie
- simulation d’un essai clinique bien contrôlé portant sur une nouvelle utilisation qui a délà été supporté par des résultats positifs provenant d’autres études
pourquoi un confirmation additionnelle indépendante serais requise pour une étude clinique (4)
- Résultats faux positifs dû au hasard
- Biais de suivi (ou de réalisation)
- Site influent avec impact sur les résultats globaux
- Fraude
Facteurs qui pourraient mener à une étude positive mais qui ne pourraient être reproduits dans une autre étude (2)
- Intéraction spécifique à la population choisie
- transcience (ex. lot de rx biologique efficace, effet non reproductible avec un autre lot)
Infos collectées en dehors des essais cliniques traditionnels (5)
- Dossiers médicaux électroniques
- Registres de patients
- Données de réclamation d’assurance
- Appareils de suivi de santé (ex: smartwatches)
- Bases de données de santé public
Vrai ou faux: Les résultats obtenus dans les études exposition-réponse ne peuvent pas servir d’évidence confirmative pour l’homologation d’un médicament ayant un nouveau mécanisme d’action
Vrai: on a pas deja établie la relation causale pcq on a pas le lien entre le BM et le rx
Avantages des données en situation réelles (4)
- Évaluation de l’efficacité et de la sécurité: environnement réel (vs artificiel des essais cliniques)
- Amélioration de la recherche post-commercialisation: surveillance en continu du médicament approuvé
- Populations cibles plus appropriés, BM et critères de jugement plus réalistes
- Personnalisation des traitements
Model-Informed Precision Dosing (MIPD)
Améliorer les résultats thérapeutiques en ajustant la posologie des rx en fonction des caractéristiques individuelles des patients
Obstacles (4) au MIPD
- Manque de preuves à grande échelle sur l’efficacité et le rapport cout-benefice
- Besoins de collaborations interdisciplinaires entre chercheurs, cliniciens, agences règlementaires et industrie
- Barrières technologiques, notamment l’intégration des systèmes dans les systèmes de santé
- Données insuffisantes pour certains groupes de patients
MIPD: 3 propositions pour l’avenir
- Favoriser la collaboration entre les institutions médicales et académiques
- Développer des outils cliniques fondés sur la MIPD pour une utilisation en temps réel
- Réaliser des études cliniques pour démontrer les avantages en termes de coûts et d’efficacité clinique
