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Final SBP3021 > 14-Considérations statistiques + devis adaptatif > Flashcards

14-Considérations statistiques + devis adaptatif Flashcards

1
Q

Types de variables quantitatives:

A

Continue
Discrète

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Q

Types de variables qualitatives:

A

Nominale (pas d’ordre)
Ordinale (ordre)

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Q

Types d’inférences pour une variable quantitative

A
  1. Inférence sur une moyenne (espérance) de la variable
  2. On peut supposer une loi paramétrique ou non
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4
Q

Type d’inférence pour une variable qualitative

A

Inférence sur les effectifs ou proportions (ex: rapport de cote)

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5
Q

Test de student

A

Pour comparer les moyennes de deux groupes différents

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6
Q

Statistique de test

A

Une fonction qu’on va appliquer aux données (ex: la moyenne)

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7
Q

plus on a de suppositions, plus on a de puissance MAIS

A

plus on a de chances de se tromper

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8
Q

test T pour des variances non-égales

A

test de welch

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9
Q

les tests paramétriques ont un gain de ___ et une sensibilité aux ___

A

puissance, suppositions

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10
Q

l’équivalent du test t, mais non-paramétrique

A

Mann-Whitney-Wilcoxon

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11
Q

quel test permet l’inclusion d’une variables indépendante

A

ANOVA

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12
Q

test statistique pour ajustement pour des variables quantitatives (covariance)

A

ANCOVA

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13
Q

test statistique pour plusieurs variables dépendantes (issue d’intéret) = multivariée

A

MANOVA

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14
Q

But de la régression linéaire

A

minimiser la distance (carrée, pour les différences vers le haut et vers le bas) entre les points et la droite

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15
Q

Pour une augmentation unitaire de X, Y augmente de

A

Beta

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16
Q

Test d’hypothèse possible pour la regression linéaire

A

H0: Beta = 0, Beta étant la pente

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17
Q

Que veux dire une régression linéaire multivariables

A

il y a plusieurs X

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18
Q

Que veux dire une régression linéaire multivariée

A

il y a plusieurs y

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19
Q

Definition du coefficient de détermination du modèle de regression linéaire (R2)

A

La fraction de la variance de la variable dépendante qui est expliquée par le modèle

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20
Q

La régression linéaire suppose une:

A

proportionnalité: augmenter la variable d’une unité a toujours le même effet

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21
Q

La régression linéaire est elle toujours linéaire?

A

Non, ex: on ajuste pour l’âge au carré

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22
Q

Est ce que la régression linéaire est utile pour modéliser d’autres types de variables dépendantes?

A

Oui, ex: si l’issu est binaire = les modèles linéaires généralisés, permet d’accommoder différent types de variables dépendantes

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23
Q

Quelle fonction permet d’accommoder différents types de variables dépendantes dans la régression linéaire?

A

La fonction g

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24
Q

Modèle le plus populaire des modèles linéaires généralisés

A

La régression logistique

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25
Q

Dans la régression logistique, un augmentation de X d’une unité est associé à une augmentation ___ de Beta

A

la ln cote de Y

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26
Q

Interprétation habituelle pour la régression logistique

A

e^Beta est le rapport des cotes soit l’augmentation relative de la cote lorseque X augmente d’une unité

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27
Q

Les modèles linéaires généralisés sont utilisés fréquemment en recherche pour

A

Ajuster pour des covariables

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28
Q

3 applications des modèles linéaires généralisés dans des essais randomisés:

A
  1. Analyses post-hoc
  2. Ajustement pour imbalance statistique (analyse de covariables)
  3. Autres modèles similaires souvent utilisés comme analyse principale des essais ex: analyse de survie
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29
Q

Quel test pour la comparaison de proportions

A

Khi deux

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30
Q

Donner un exemple d’application pour un test khi deux

A

Comparer la proportion de femmes dans chaque groupe de traitement
Comparer le nombre d’AVC dans chaque groupe de traitement

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31
Q

3 tests pour la comparaison de proportion (autre que le khi 2)

A
  1. Test exact de fisher (parfois recommandé lorseque les effectifs sont faibles)
  2. Cochran-Mantel-Henszel (comparer des proportions en contrôlant pour une variable catégorique)
  3. Regression logistique
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32
Q

test d’équivalence

A

on veut montrer qu’un traitement expérimental ne diffère pas plus d’une marge prédéfinie (delta) d’un traitement de référence

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33
Q

dans quel cas on peut rejetter l’hypothèse nulle dans un test d’équivalence

A

on fait deux test t unilatéraux et on rejette si elle est rejetté par les deux tests (two one sided tests, TOST)

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34
Q

Un test statistique de non-infériorité seul n’est pas suffisant, on voudra mettre de l’avant aussi: (4)

A
  1. Innocuité
  2. Facilité d’utilisation
  3. Coût
  4. Pas d’ajustement de dose nécessaire
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35
Q

la FDA penses qu’on devrais plus utiliser le test bilatéral ou unilatéral

A

bilatéral a moins qu’il y ait de fortes justifications pour s’attendre a une différence dans une seule direction

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36
Q

erreur de type 1

A

faux positif (alpha)

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37
Q

erreur de type 2

A

faux négatif (beta)

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38
Q

H0 vraie - H0 rejetée

A

alpha erreur de type 1

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39
Q

H1 vrai - H0 rejetée

A

1-beta (puissance)

40
Q

H0 vraie - H0 non-rejetée

A

1-alpha

41
Q

H1 vrai - H0 non rejetée

A

Beta erreur de type 2

42
Q

puissance statistique

A

capacité a rejeter H0 lorsequ’elle est fausse, paramètre essentiel dans la planification d’une étude
- avec les moyens qu’on a, quelle est la taille d’effet minimal qu’on peut détecter?

43
Q

la variance d’une variable avec une distribution bernouilli(p) est

A

p(1-p)

44
Q

comment on fait pour calculer la valeur de n pour la puissance si les groupes sont de taille inagale

A
  1. calculer la valeur de “n” nécessaire pour des groupes de tailles égales
  2. Appliquer le ratio nC/nE=k
45
Q

formule pour le nombre effectif en tenant compte de l’attrition

A

N’=N/(1-L)
L=taux anticipé de sortie de l’étude
ex: L=0.1=taux d’attrition de 10%

46
Q

Facteurs influençant l’atteinte de la taille de l’échantillon

A
  1. Winners curse = efficacité d’une nouvelle intervention est souvent surestimée (souvent quand on decouvre qqch c’est de la chance)
  2. les sujets inclus dans le groupe contrôle répondent souvent davantage que prévu (meilleur suivi que en pratique courante)
  3. critères d’inclusion/d’exclusion peuvent exclure des gens à haut risque d’avoir l’événement utilisé comme critère d’efficacité
  4. sous-estimation de la perte au suivi ou mauvaise adhérence
47
Q

comment remédier aux facteurs influençant l’atteinte de la taille de l’échantillon

A
  1. repenser les critères d’inclusion/d’exclusion
  2. élargir la définition de l’issu
  3. recherche un paramètre substitut pour que l’efficacité soit estimée correctement
  4. allonger la durée de l’étude
  5. études multi-centriques: remplacer les centres à faible recrutement
48
Q

si on ne fais rien pour tenir compte du nombre de tests (test dans plusieurs sous-groupes, tester plusieurs issues/critères d’évaluation) on peut parler de

A

inflation du risque alpha

49
Q

3 méthodes pour la planification d’analyses intérimaires

A
  1. Pocock
  2. O’Brien-Flemming
  3. Peto-Haybittle
    - elles spécifient différents seuils de significativité pour les analyses intérimaires
50
Q

quelle méthode d’analyse intérimaire est plus conservatrice que Pocock

A

O’Brien-Fleming: il garde ses dépenses de alpha plus pour la fin de l’étude

51
Q

deux solutions pour éviter l’inflation du risque alpha

A
  1. Peto-Haybittle
  2. Analyse dans l’estimation de l’effet
52
Q

Peto-Haybittle

A

On choisit des très petits alpha pour les analyses intérimaires et on conserve le seuil habituel pour l’analyse finale
On suppose que la dépense du risque est négligeable

53
Q

avantage de peto-haybittle (3)

A
  1. évite les calculs de seuil (on fait juste utiliser un petit alpha)
  2. interprétabilité facile car le seuil à la fin de l’étude est alpha
  3. arrêt de l’étude seulement si résultats très significatif
54
Q

désavantages de peto-haybittle (2)

A
  1. innaplicable si trop d’analyses intérimaires
  2. approximatif, pas de garantie du seuil alpha
55
Q

analyse intérimaire sans estimation de l’effet (sans test statistique)

A
  • ajustement de la taille d’échantillon ciblée
  • augmenter la durée de l’étude
  • modifier les critères d’inclusion et d’exclusion
    On peut regarder la variance ou le risque de base du critère d’efficacité
56
Q

devis adaptatif et objectif

A

modification au devis de l’étude permise en fonction du résultat de l’analyse intérimaire
aide a la planification des essais cliniques dans des domaines ou les conditions expérimentales sont difficiles

57
Q

genres de modifications du devis adaptatif

A
  • taille de l’échantillon
  • arrêt prématuré (efficacité ou futilité)
  • mod des critères d’inclusion/d’exclusion
  • mod de dose
  • mod de durée de traitement
58
Q

exigences particulières des devis adaptatifs

A
  • analyse intérimaires et types de mod doivent être décrites et justifiées
  • l’erreur de type 1 doit être contrôlée
59
Q

Avantages des devis adaptatifs (3)

A
  • économique (peut augmenter l’efficacité)
  • éthique (peut nécessiter moins de patients donc moins d’exposition au placebo)
  • devrais améliorer les fondements scientifiques pour la prise de décision
60
Q

Désavantages des devis adaptatifs (2)

A
  • danger d’introduire un biais si analyses intérimaires sans insu
  • contrôle de l’erreur de type 1
61
Q

types d’adaptation du devis adaptatif (5)

A
  1. taille d’échantillon
  2. population de patient
  3. sélection du bras de traitement
  4. allocation des participants
  5. sélection du critère de jugement
62
Q

devis adaptatif: changement du N cible sans estimation de l’effet

A
  • on ne connait pas la variance dont on a besoin pour bien calculer la puissance, on l’estime en analyse intérimaire pour guider la sélection de N
  • on a besoin de p0 la probabilité de l’évènement dans le bras contrôle pour estimer la puissance
  • assez inoffensif, mais danger si on a besoin de connaître l’assignation du traitement (briser l’insu, danger de maintien de l’intégrité)
63
Q

devis adaptatif: changement du N cible avec comparaison de l’effet

A
  • utile si difficile d’évaluer l’effet possible d’un traitement
  • dangeureux et nécessite de briser l’insu, il faut faire très attention au risque d’erreur de type 1
64
Q

Pourquoi Bonferroni est inadéquat pour un changement de N cible avec comparaison de l’effet

A

Parce que on a brisé l’insu, nos test k ne sont plus indépendants, ils sont rendus dépendants

65
Q

Changement du N cible avec comparaison de l’effet: ajustement avec méthodes…

A

Pour combiner des statistiques de test de différentes étapes ou pour le maintient de l’erreur de type 1 conditionnelle

66
Q

Type d’adaptation: population de patients

A

Si on pense que l’effet du traitement varie selon des sous-groupes, on peut choisit d’adapter la population cible après l’analyse intérimaire (doit être basé sur de l’évidence scientifique antérieur)
On peut commencer l’étude dans une population élargie et choisir soit de poursuivre ou de cibler une population pré-spécifiée après l’analyse intérimaire (devis d’enrichissement adaptatif)

67
Q

Type d’adaptation: sélection du bras de traitement

A

on peut ajouter ou supprimer des bras de traitement
ex: on a plusieurs bras et on poursuit avec le meilleur

68
Q

devis de réévaluation continue

A

type d’adaptation = sélection du bras de traitement
on augmente les doses selon les toxicité observées pour estimer la dose maximale tolérée pour un nouveau rx

69
Q

type d’adaptation: allocation des participants

A

on distingue l’adaptation selon des caractéristiques au recrutement (covariables) vs l’adaptation selon la comparaison du critère de jugement
Permet d’améliorer l’équilibre d’une covariable entre les groupes de traitement

70
Q

adaptation à l’allocation selon le critère de jugement

A

on change la probabilité d’allouer un participant a un traitement en fonction des résultats encourus par les autres participants
peut permettre plus de puissance, des essais plus courts, de plus petites tailles d’échantillon

71
Q

pourquoi l’adaptation à l’allocation selon le critère de jugement peut être controversé

A

parce que on se base sur des résultats incertains d’analyse intérimaire pour changer les allocations

72
Q

type d’adaptation: sélection du critère de jugement

A

on choisit le critère de jugement principale selon les résultats d’une analyse intérimaire
Si on consifère plusieurs issues primaires qui seraient acceptables mais qu’on ne peut pas prédire la taille de l’effet adéquatement
controversé et délicat!!! doit se faire en dialogue avec les organismes régulateurs

73
Q

étude adaptative en continu (devis seamless)

A

combiner deux essais par exemple pour transformer une phase 2 en phase 3
étape 1: choisir la dose
etape 2: pour confirmer l’efficacité en se basant sur l’essai entier

74
Q

inconvénient du devis seamless

A

peut réduire le temps de réflexion entre la phase 2 et 3 qui permet parfois une meilleur planification

75
Q

défis logistiques du devis seamless (4)

A
  1. approvisionnement (changement de dose)
  2. coordination des centres (changement au recrutement, N cible par exemple)
  3. modification du consentement
  4. intéractions avec autorités réglementaires
76
Q

adaptations fréquemment acceptées par les agences réglementaires (3)

A
  1. allocation basée sur la réponse en phase 2
  2. ré-estimation en insu de N
  3. arrêt prématuré pour innocuité, efficacité ou futilité
77
Q

adaptations plutôt controversées pour les agences règlementaires (2)

A
  1. ré-estimation en ouvert de N
  2. essais seamless
78
Q

adaptations quasi innaceptables par les agences réglementaires (3)

A
  1. enrichissement non planifié
  2. changement du paramètre primaire
  3. changement du choix de test statistique
79
Q

adaptations concurrente ou ad hoc

A

non planifiée mais implémentées par nécessité via des amendements au protocole

80
Q

adaptations rétrospectives

A

changement non indiqué au protocole mais qui doit être fait avant le gel de la base de données ou la levée de l’insu (avec autorisation d’un comité d’experts)
implique un changement du plan d’analyse statistique

81
Q

definition de sensibilité d’un essai clinique

A

capacité d’un essai clinique à distinguer un traitement efficace d’un traitement inefficace ou moins efficace

82
Q

si l’essai est inneficace on concluera…

A

que le traitement expérimental est inefficace (peut être à tort)
la non-infériorité même si le traitement est inefficace (ex si le comparateur active est inefficace)

83
Q

la sensibilité est démontrée quand…

A

un essai de supériorité est positif

84
Q

cas ou un essai pourrait manquer de sensibilité

A

étude démontrant la non-infériorité ou une étude ne démontrant pas la supériorité

85
Q

un résultat négatif à un essai de supériorité peut être du a

A

un manque de puissance statistique
si on a pas la sensibilité dans un essai de supériorité on a un faux positif

86
Q

erreur de type 2 dans un essai de non-infériorité

A

ne pas rejeter H0 alors qu’elle est fausse
cela implique de ne pas rejeter l’infériorité alors que le traitement est inférieur, ce qui n’est pas lié à la sensibilité de l’essai

87
Q

vrai ou faux: la sensibilité pour les essais de supériorité est liée a la puissance

A

vrai

88
Q

vrai ou faux: la sensibilité pour les essais de non-infériorité est liée a la puissance

A

faux

89
Q

dans la sensibilité d’un étude de non-infériorité, le problème est l’incertitude sur l’effet du comparateur actif. il faut regarder:

A
  1. évidence historique d’essais similaires qui ont démontré leur sensibilité
  2. la conduite adéquate de l’essai (il n’y as pas de facteurs qui auraient pu nuire à la capacité de l’essai de distinguer un traitement efficace)
90
Q

sensibilité de l’essai: non-infériorié: critère 1: évidence historique

A

on démontre avant l’essai que, dans le contexte de l’étude, des médicaments actifs comparables ont démontré un effet de façon fiable
idéalement, on a une preuve directe de l’efficacité du comparateur actif (ex une étude montrant la supériorité)

91
Q

pour un essai de non-infériorité, quand l’évidence historique de l’effet du traitement est limitée, il devient difficile de

A

fixer la marge de non-infériorité

92
Q

dans un essai de non-infériorité il ne faut surtout pas que l’effet réel du comparateur (delta) soit compatible avec

A

la futilité (il est difficile de conclure que notre traitement expérimental est au moins aussi bon parce que il pourrais également ne pas avoir d’effet)

93
Q

si on a pas de comparaison entre le traitement test et de réference, comment choisir la marge?

A
  1. établir un intervalle de confiance 95% “historique” de l’effet du traitement test vs placébo
  2. choisir delta plus petit que l’effet minimal du traitement (faire une vérification a posteriori de l’effet du traitement test vs placebo: par extrapolation de l’effet)
94
Q

2 choses a s’assurer quand on fait le choix du delta

A
  • doit s’assurer de préserver la sensibilité de l’essai
  • doit s’assuruer que une différence de delta ne soit pas consideré comme cliniquement significative
95
Q

sensibilité de l’essai: non-infériorié: critère 2: conduite adéquate de l’essai

A
  • on s’assure que le devis était similaire aux études antérieurs
  • on s’assuruer que les populations réelles étaient similaires (méds concommitants, population clinique)
  • on regarde les pertes au suivi, l’adhérence
96
Q

4 points pour montrer la sensibilité d’un essai de non-infériorité

A
  1. déterminer l’évidence historique d’efficacité du comparateur
  2. planifier l’étude en s’assurant l’arrimage avec les études ayant montré l’efficacité
  3. choisir une marge de non-infériorité
  4. mener l’étude en s’assurant de conserver l’arrimage avec les études historiques
97
Q

une solution intéressante pour assurer de la sensibilité d’un essai de non-infériorité

A

Essais a trois bras
(permet de s’assurer de la sensibilité en comparant le comparateur actif au placebo)

Final SBP3021 (6 decks)

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