1.4 Anticonvulsivants Flashcards
Qu’est-ce qu’une CRISE ÉPILEPTIQUE ?
Activation transitoire, généralement imprévisible, excessive, désordonnée et synchrone d’une population de neurones.
Expliquer comment les crises épileptiques se développent.
1- Augmentation de la transmission synaptique et synchronisation des potentiels d’action.
2- Perte du potentiel d’inhibition post-synaptique par les interneurones inhibiteurs (GABA).
3- Polarisation synchronisée s’étend aux réseaux neuronaux voisins.
4- Décharges électriques synchronisées, répétitives, massives.
5- Perte de conscience possible.
6- Atonie musculaire si décharge motrice ou autres manifestations.
7- Arrêt spontané de la crise
Qu’est-ce que des CRISES PARTIELLES ?
Environ 66% des crises.
Origine d’une zone d’un hémisphère cérébral.
- SIMPLES : localisées, état de conscience conservé (20 à 30 sec). Elles sont caractérisées par une sensation étrange ou inhabituelle, par exemple, une odeur ou une anomalie visuelle.
- COMPLEXES : état de conscience altéré (30 secondes à 2 minutes). La personne semble hébétée et confuse - elle peut parfois déambuler sans but précis, marmonner, tourner la tête de côté et d’autre ou tirer sur ses vêtements.
- SECONDAIREMENT GÉNÉRALISÉES : Il s’agit de crises partielles qui évoluent en crises généralisées souvent tonico-cloniques (1 à 2 minutes). L’avertissement ou l’aura qui précède parfois ces crises est en fait une crise partielle simple.
Qu’est-ce que des CRISES GÉNÉRALISÉES D’EMBLÉE ?
Origine diffuse et touchent rapidement les 2 hémisphères (bilatérales).
- Convulsions tonico-cloniques (Grand Mal) : Durant la phase tonique, la personne perd connaissance et s’effondre, puis elle se raidit. Pendant la phase clonique, les membres sont saisis de secousses successives. Après la crise, la personne reprend conscience lentement.
- Absences (Petit Mal): Apparition soudaine et récurrente de pertes de conscience (5 à 30 s) La personne peut fixer le vide. Elles sont plus souvent vues chez l’enfant.
- Convulsions myocloniques : Sursauts brefs (1 sec) localisés ou généralisés.
- Spasmes infantiles (syndrome de West)
- Tonique
- Clonique
- Atonique
Qu’est-ce que le STATUS EPILEPTICUS ?
Crise épileptique de durée anormalement longue (plus de 5 minutes) qui peut induire des séquelles neurologiques ou la mort. Elle doit être traitée en urgence.
Quel est le BUT du traitement de l’ÉPILEPSIE ?
Vise à diminuer le risque que le patient développe des crises épileptiques. On cherche à moduler certains facteurs de régulation qui agissent sur le déclenchement des convulsions. Ainsi, les médicaments disponibles visent à atténuer les facteurs excitateurs et favoriser les facteurs inhibiteurs
Nommez les ANTIÉPILEPTIQUES de 1ère génération.
• Barbituriques: Phénobarbital; Primidone (MysolineMD)
- Benzodiazépines: Diazépam (ValiumMD); Clonazépam (RivotrilMD); Lorazépam (AtivanMD); Clobazam (FrisiumMD); Nitrazépam (MogadonMD).
- Phénytoïne, (DilantinMD)
- Carbamazépine (TégrétolMD)
- Ethosuximide (ZarontinMD)
- Valproates : Acide Valproïque (DépakèneMD) ; Divalproate sodique (ÉpivalMD)
Nommez les ANTIÉPILEPTIQUES de 2e génération.
- Gabapentin (NeurontinMD)
- Vigabatrine (SabrilMD)
- Lamotrigine (LamictalMD)
- Topiramate (Topamax MD)
- Oxcarbazépine (TrileptalMD)
- Lévétiracétam (KeppraMD)
- Prégabaline (LyricaMD)
- Lacosamide (VimpatMD)
- Rufinamide (BanzelMD)
- Perampanel (Fycompa MD)
- Ezogabine (PotigaMD)
- Eslicarbazépine (AptiomMD)
- Brivaracetam (BrivleraMD)
Quel serait le PRINCIPAL avantage des 2e génération VS 1ère ?
Mieux tolérés
Comment les ANTIÉPILEPTIQUES peuvent diminuer la DÉCHARGE et la FORMATION de l’influx ?
Modulation des canaux sodium (Na+), potassium (K+) et calcium (Ca2+, T, N ou L)
Comment les ANTIÉPILEPTIQUES peuvent renforcer des processus inhibiteurs ?
- Activation de la neurotransmission de GABA, de glycine et taurine: Élévation du seuil d’excitabilité (hyperpolarisation).
- Diminution de l’activité des neurotransmetteurs excitateurs: glutamate et aspartate.
- Effet limitant l’expansion de l’influx nerveux.
Pour l’ANTIÉPILEPTIQUE suivant :
PHÉNYTOÏNE
Quels CYP induit-il et/ou inhibe-t-il ?
Par quel CYP est-il métabolisé ?
Induit le 2C et 3A (puissant)
Métabolisé le 2C9 et 2C19
Pour l’ANTIÉPILEPTIQUE suivant :
CARBAMAZÉPINE
Quels CYP induit-il et/ou inhibe-t-il ?
Par quel CYP est-il métabolisé ?
Induit le 2C9 et 3A
Métabolisé par le 1A2, 2C8, 2C9 et 3A4
Pour l’ANTIÉPILEPTIQUE suivant :
PHÉNOBARBITAL
Quels CYP induit-il et/ou inhibe-t-il ?
Par quel CYP est-il métabolisé ?
Induit le 2C et 3A
Métabolisé par le 2C9 et 2C19
Pour l’ANTIÉPILEPTIQUE suivant :
ACIDE VALPROÏQUE
Quels CYP induit-il et/ou inhibe-t-il ?
Par quel CYP est-il métabolisé ?
Inhibe le UGT/2B7/2C9
Métabolisé par le 2C9, 2C19 et UGT
Par quoi est métabolisé le LAMOTRIGINE ?
surtout UGT
Pour l’ANTIÉPILEPTIQUE suivant :
OXCARBAZÉPINE
Quels CYP induit-il et/ou inhibe-t-il ?
Par quel CYP est-il métabolisé ?
Induit le 3A4/5
Inhibe le 2C19
Métabolisé par UGT
Comment est métabolisé le GABAPENTIN et le PREGABALIN ?
Rénal seulement
Pour l’ANTIÉPILEPTIQUE suivant :
TOPIRAMATE
Quels CYP induit-il et/ou inhibe-t-il ?
Par quel CYP est-il métabolisé ?
Induit le 3A4
Inhibe le 2C19
Métabolisé par 3A4 et UGT
Nommez les EFFETS SECONDAIRES de la PHÉNYTOÏNE.
- Concentration thérapeutique :
- Hyperplasie gingivales (15-50% en tx chronique)
- Hirsutisme (10% en Tx chronique)
- Neuropathie périphérique légère (10%)
- Ostéomalacie (diminue métabolisme de vit D)
- Nausées, vomissements, perte d’appétit, constipation
- Hépatite
- 80 umoles/L :
- Nystagmus (vision double)
- 120 umoles/L :
- Ataxie, élocution ralentie, tr. coordination
- 160 umoles/L :
- Léthargie, coma
- NON RELIÉS à la dose :
- Éruption cutanée (rash), effet lupus et syndrome de Stevens-Jonhson
- Dyscrasie snaguine (perturbation de coagulation sanguine)
- Tératogène, troubles de coagulation chez le nouveau-né
La CINÉTIQUE de la PHÉNYTOÏNE est-elle LINÉAIRE ?
NON
La phénytoine induit son propre métabolisme
Son métabolisme est saturable.
Comment ajuste-t-on la DOSE de PHÉNYTOÏNE ?
Augmentation de 25-30mg à la fois chez l’adulte
OU
5 mg/kg/jr chez l’enfant
Pour quels types de crises la PHÉNYTOÏNE est-elle efficace ?
Crises partielle
Crises tonico-cloniques généralisées
Aussi utilisée pour le status epilepticus (fosphénytoïne)
INEFFICACE pour : spasmes infantiles, crises myocloniques
Peut aggraver les absences.
Quels sont les INCONVÉNIENTS des BARBITURIQUES ?
Tolérance, dépendance et index thérapeutique relativement étroit
Quels sont les EFFETS SECONDAIRES des BARBITURIQUES ?
Sédatif (peut être évité en commençant lentement)
Autres E2 : Diminution subtile des capacités d’apprentissage et de la mémoire, perturbations d’humeur et comportement.
Ce produit peut causer de la fatigue chez l’adulte et de l’insomnie ou hyperactivité chez l’enfant.
Aussi : nystagmus, ataxie, rash
Pour quels types de crise les BARBITURIQUES sont-ils efficaces ?
Efficace : crises partielle et crises tonico-cloniques généralisées (souvent en association avec phénytoïne).
S’utilise dans les autres types SAUF absences, attaques atoniques et spasmes infantiles.
Quels sont les MÉTABOLITES ACTIFS de la PRIMIDONE ?
Phénobarbital et PEMA
Quels sont les EFFETS SECONDAIRES des BENZODIAZÉPINES ?
Sédation, fatigue et étourdissements fréquents
Les enfants peuvent être hyperactifs et agressifs.
Sujette à tolérance pharmacologique.
Pour quels types de crises les BENZODIAZÉPINES sont-ils utilisés ?
Status epilepticus (lorazepam IV, Diazépam IV ou rectal, Midazolam IV ou oral)
Spasmes infantiles : clonazépam
Quel est le principal désavantage des BENZODIAZÉPINES ?
Tolérance qui mène à une diminution de l’efficacité du traitement après utilisation chroniqu.
Pour quel type de crise l’ETHOSUXIMIDE (ZARONTIN) est très efficace ?
Absence non compliquée
Quels sont les EI de l’ETHOSUXIMIDE (ZARONTIN) ?
Très sécuritaire
Effets reliés à la dose: Les principaux effets rapportés l’ont été au niveau gastro-intestinal: douleurs abdominales, nausées, vomissements. Certains effets reliés au SNC tels léthargie, fatigue, maux de tête, étourdissements, hoquet, euphorie ont aussi été rapportés.
Effets non-reliés à la dose: L’insuffisance médullaire (atteinte rénale), l’éosinophilie, la thrombocytopénie, la leucopénie et le lupus érythémateux, très rarement.
Quels sont les EFFETS INDÉSIRABLES du CARBAMAZÉPINE ?
Effets reliés à la dose: Vision double (diplopie) et brouillée, vertiges et étourdissements, somnolence, faiblesse, nausée, vomissement, gain de poids, ataxie et troubles gastro-intestinaux L’augmentation progressive des doses diminue le risque de ces effets indésirables.
Effets non-reliés à la dose : Des cas de toxicité hématologique (agranulocytose, thrombocytopénie, neutropénie, anémie aplasique) et dermatologiques (rash (5-10%), syndrome de Stevens-Johnson) ont été signalé, ainsi que plus rarement des arythmies et des cas d’hépatotoxicité.
=> Il faut donc demander une formule sanguine complète (FSC) en pré-traitement, après deux semaines, un mois, deux mois, trois mois, six mois et douze mois de traitement.
Comment doit-on recommander de prendre la CARBAMAZÉPINE ?
Après les repas
Après cb de temps faut-il réajuster la dose de CARBAMAZÉPINE ?
1 mois de Tx
Quelle est la FRÉQUENCE d’administration de la CARBAMAZÉPINE ?
Régulier = TID
CR = BID
Quelles sont les INDICATIONS de la CARBAMAZÉPINE ?
Crises partielles (bon choix)
Neuropathie du trijumeau et syndrome bipolaire
Quel est le MONITORING REQUIS pour l’ACIDE VALPROÏQUE ?
Concentrations plasmatiques, fonction hépatique et formule sanguine complète (plaquettes et temps de coagulation).
Quels sont les EI de l’ACIDE VALPROÏQUE ?
- Effets reliés à la dose: Nausée, vomissements, gain de poids, sédation, confusion.
- Effets non-reliés à la dose: Hépatotoxicité (idiosyncrasie), alopécie (réversible en général), pancréatite (rare), trouble de la coagulation.
- TÉRATOGÈNE : (*risque de malformations majeures augmentée de 5 à 15 fois!*)
Quelle est la FRÉQUENCE d’administration de l’ACIDE VALPROÏQUE ?
2-3 fois par jour
Quels UGT sont inhibés par l’ACIDE VALPROÏQUE ?
1A4, 1A9, 2B7 et 2B15
Comment l’AAS peut avoir une interaction avec l’ACIDE VALPROÏQUE ?
Déplace la liaison aux protéines et inhbe le métabolisme
Quelles sont les INDICATIONS de l’ACIDE VALPROÏQUE ?
- Absences et absences complexes accompagnées d’attaques tonico-cloniques.
- Crises tonico-cloniques généralisées et crises partielles complexe.
- Crises myocloniques.
- Bon choix pour syndrome épileptique atypique ou difficile à classer.
- Prophylaxie (et traitement) de la migraine, traitement du syndrome bipolaire et de la schizophrénie (en association avec un antipsychotique), …
- L’acide valproïque ne doit plus être utilisé comme médicament de première intention chez les femmes en âge de procréer sauf quand il n’existe pas de solution équivalente
Quels sont les EFFETS SECONDAIRES du GABAPENTIN ?
Bien toléré et toxicité faible.
Non tératogène.
Somnolence (19%), étourdissement (17%), prise de poids (3%), ataxie (13%), fatigue (11%), nystagmus (8%), tremblements (7%), œdème périphérique (rare).
Quelle est la FRÉQUENCE d’administration du GABAPENTIN ?
3-4 fois par jour
Quelle est la SEULE interaction avec le GABAPENTIN ?
Antiacides à base d’aluminium et magnésium diminuent la biodisponibilité de 24%
Quelles sont les INDICATIONS du GABAPENTIN ?
Inefficace pour traiter les cas d’absence.
Utile pour traiter l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation.
Il s’utilise en association pour augmenter le contrôle des patients qui reçoivent un anti-convulsivant classique. Des études démontrent aussi son efficacité en monothérapie pour traiter l’épilepsie partielle.
Autres possibles indications: douleurs neurologiques, prévention migraine, bouffées de chaleur post-ménopausales, sclérose en plaque, tremblement essentiel, syndrome parkinsonien, syndrome bipolaire, etc.
Quels sont les E2 du VIGABATRIN (SABRIL) ?
Trouble du champs visuel (30-50% des patients) qui peut s’avérer irréversible.
Somnolence (12.5 %), fatigue (9.2 %), gain de poids (5%), étourdissement (4%), diplopie (2.2 %), hyperactivité (1.8%) (enfants: 7.7%)
Quelle est l’INDICATION du VIGABATRIN ?
Spasmes infantiles (syndrome de West)
Quels sont les E2 de la LAMOTRIGINE ?
- Potentiel faible d’effets indésirables si utilisé en monothérapie.
- Généralement mieux toléré que la carbamazépine et le valproate.
- Amoindrissement des facultés : étourdissements, ataxie, somnolence, diplopie
- Eruptions cutanées (rash) 3-10% : *Peut être grave => Éviter augmentations rapides de doses*
- Maux de tête, nausées, vomissements, sensations de vertige.
- On considère généralement la lamotrigine comme non tératogène, avec des taux de 17 malformation similaire aux femmes non exposées.
- Il faut réduire les doses progressivement lors d’un retrait pour éviter effet rebond sauf dans le cas d’un rash sévère (ex: syndrome Stevens-Jonhson) où il faut arrêter le traitement sur-le-champ.
Quelles sont les INDICATIONS de la LAMOTRIGINE ?
- En monothérapie : crises tonico-cloniques, crises partielles, et crises myocloniques. La lamotrigine est avantageuse chez les femmes en âge de procréer ou enceintes car il est peu ou pas tératogène.
- La lamotrigine est aussi un bon choix chez la personne âgée à cause de son élimination qui se fait principalement par glucuroconjugaison.
- Forme à libération prolongée (Lamictal XRMD) : toujours non disponible au Canada. Autres indications: phase dépressive du syndrome bipolaire (1ère ligne), douleurs neurologiques et schizophrénie.
Quels sont les E2 du TOPIRAMATE ?
- Généralement mieux toléré que la carbamazépine et le valproate.
- Diminution de l’appétit et perte de poids (ex : 6 kg après un an).
- Changements cognitifs insidieux: trouble de la parole et ralentissement psychomoteur.
Il est important d’augmenter tranquillement les doses, afin de diminuer les risques d’effets cognitifs.
- Nervosité, paresthésies, nausée, étourdissement, sédation, etc.
- Rare: pierres aux reins (calculs rénaux), troubles ophtalmologiques et insuffisance hépatique.
- Risque faible de rash.
- Action tératogène faible, mais significative surtout en polythérapie.
- Au moins cinq cas d’acidose métabolique ont été rapportés au Canada parce que le TopamaxMD inhibe l’anhydrase carbonique ce qui augmente la sécrétion rénale du bicarbonate (HCO3-) plasmatique (30% des patients auront une baisse de bicarbonate). Un suivi des niveaux de bicarbonate sériques est donc recommandé.
Quelle est la FRÉQUENCE d’administration du TOPIRAMATE ?
BID
Quelles sont les INDICATIONS du TOPIRAMATE ?
Employé parfois en monothérapie de crises partielles réfractaires, le topiramate est plutôt utilisé comme adjuvant pour optimiser le traitement présent contre des crises partielles ou généralisées.
Il sert parfois à diminuer la hausse d’appétit causée par un autre médicament (ex. : olanzapine) ou dans le traitement de l’obésité. Il est approuvé pour traitement du syndrome bipolaire, mais moins utilisé maintenant.
Utilisé beaucoup en prévention migraine.
Autres possibles indications: douleur neurologique, tremblement essentiel, trouble obsessif compulsif et abus de drogues/alcool.
Quels sont les E2 de l’OXCARBAZÉPINE ?
Généralement bien toléré.
Le patron d’effets indésirables est similaire à la carbamazépine mais leurs fréquences est moindre (somnolence, vision double ou brouillée, vertiges, nausée, vomissement, ataxie, etc.). Il peut causer de l’hyponatrémie chez 2,5% des patients.
Rare : syndromes de Stevens-Johnson, érythrodermies bulleuses et réactions d’hypersensibilité (risque croisé avec la carbamazépine = 30%).
Quelle est la FRÉQUENCE d’administration de l’OXCARBAZÉPINE ?
2-3 fois par jour
Quelle est l’indication de l’OXCARBAZÉPINE ?
En monothérapie ou en association dans les crises partielles.
Aussi utilisé dans le traitement du syndrome bipolaire et les douleurs neurologiques.
Quels sont les E2 du LEVETIRACETAM ?
Généralement bien toléré.
On parle principalement de somnolence (15%) et de fatigue/faiblesse (15%) en début de traitement et qui diminue par la suite. Non tératogène (taux de malformation = femme non exposées) Depuis sa commercialisation, 0,8% des patients auraient présentés des symptômes neuropsychiatriques (irritabilité, dépression,… hallucinations ou psychose).
Hématotoxicité : Des cas de neutropénie, de pancytopénie et d’anémie ont été rapportés.
Quelle est l’INDICATION du LEVETIRACETAM ?
Adjuvant thérapeutique dans le traitement des crises partielles
Quelles sont les INDICATIONS du PREGABALIN ?
Indications officielles au Canada : douleurs associées à la neuropathie périphérique du diabète, post-herpétiques ou associées à la fibromyalgie.
Usage hors indication possible (bouffées de chaleur, syndrome des jambes sans repos ou anxiété) et aussi comme drogue d’abus (ivresse/euphorie?).
Quels sont les E2 du LACOSAMIDE (VIMPAT) ?
Relativement bien toléré, le lacosamide peut parfois causer des étourdissements (30%) et de l’ataxie (7%) (dose-dépendant). Il causerait moins d’effets indésirable que la carbamazépine par exemple.
Des cas d’arythmie cardiaque ont été rapportés.
Quelle est l’indication pour le VIMPAT (LACOSAMIDE) ?
En ajout pour crises partielles
Expliquer la liaison aux protéines plasmatique du DIVALPROEX.
La liaison aux protéines plasmatiques varie selon la concentration plasmatique.
À des concentrations plasmatiques élevées, les sites de liaison aux protéines deviennent saturés et la fraction libre du divalproex sodique/acide valproïque augmente.
Vu caractère saturable de cette liaison aux protéines plasmatiques, relation entre dose et la concentration plasmatique totale de divalproex sodique/acide valproïque n’est pas linéaire.
Quel ANTICONVULSIVANT peut causer une augmentation de l’ammoniac sanguin ?
DIVALPROEX
Comment ajuste-t-on le DIVALPROEX ?
Augmentation de 250-500mg aux 2 à 4 jours
Comment ajuste-t-on la CARBAMAZÉPINE ?
Augmentation de 200 mg aux 3 à 4 jours
Quand se produit souvent les RASH secondaires à la CARBAMAZÉPINE ?
8 premières semaines
Comment ajuste-t-on le LAMOTRIGINE ?
- Monothérapie :
- aug. de 25-50mg/jour q7-14 jours
- Avec Divalproex :
- aug. de 25 mg/jour aux 7-14 jours
- Avec CBZ ou autre inducteur :
- Aug. de 100mg/jour aux 7-14 jours
