מחזור חלוקת התא Flashcards
נקודות צ’ק פוינט
סוף שלב G1- נקודת ההגבלה- אם הכל מוכן לחלוקה- סביבה, נוטריינטים וכו.
שלב G2/M- אם הסינתזה עברה בשלום ואם הסביבה בסדר. ציקליןS יורד במיטוזה
שלב M- במטאפאזה- אם הכרומטידות מחוברות לכישור. ציקליןM מגיע לשיא בשלב M
ציקלין-CDK לפי שלבים
שלב G1- ציקליןD, CDK4,6
מעבר מG1 לS- ציקליןE, CDK2
שלב S- ציקליןA, CDK2(1)
שלב M- ציקליןB, CDK1=MPF
ציקלין-CDK
ציקלינים: חלבונים קצרי חיים, רמה שהולכת ועולה בהתאם לשלב במחזור התא. משמש כבקר של הCDK
חלבון CDK: סרין-תריאונין-קינאז, ארוך חיים. פעילות תלויה בנוכחות ציקלינים
אינטראקציה ביניהם: לCDK יש tloop שחוסם את האתר הקטליטי = לא פעיל
כשרמת הציקלין עולה הוא מתחבר לCDK ומכניס אליו את הtloop = פעיל חלקית
חלבוני CAK מזרחנים את התריאונין של הCDK והאתר הקטליטי נחשף לגמרי = פעיל
דיכוי: CKI, WEE1K, שליחה לפירוק..
CKI
סקווסטרינג של הקומפלקס ציקלין-CDK = לא פעיל
דוג- p27, p21, p16
WEE1 kinase
מזרחן זרחון מדכא של CDK1 (MPF) = לא פעיל
מנוטרל ע”י הפוספטאזה CDC25
APC
סוג של E3
מעביר את התא ממטאפאזה לאנאפאזה. שולח את כל הציקלינים של M ושל S לפירוק בפרוטאוזום. בנוסף, הוא שולח את הסקיורין לפירוק בפרוטאוזום, כך ספראז משתחרר וחותך את הקוהזין שמחבר את האחיות.
מופעל ע”י זרחון/ חלבון רגולטורי CDC20 במיטוזה המוקדמת וע”י cdh1 במאוחרת ובG1
מדוכא בסוף G1
נקודת ההגבלה G1
א. כניסה לG1- מיטוגן מפעיל את מסלול הMAPK , מבוטא MYC וגורם לשעתוק של ציקליןD.
ב. ציקליןD מתחבר לCDK4,6 וחלבוני G1 מזורחנים ומופעלים
ג. E2F (גורם לתא להגיע לשלב S) מחובר לRB שמונע ממנו להגיע לגרעין. קומפלקס ציקליןD-CDK4,6 מזרחנים את RB ומאפשרים לE2F לנדוד לגרעין ולגרום לשעתוק של ציקלין E ו-A
מעבר משלב G1 לשלב S
א. קומפלקס ציקליןD-CDK4,6 מזרחנים את RB ומאפשרים לE2F לנדוד לגרעין
ב. E2F גורם לביטוי של ציקלין E שמתחבר לCDK2 והם מזרחנים עוד RB
ג. E2F מעלה את ביטוי ציקליןA
משוב חיובי, הופך את נקודת ההגבלה לנקודת אל חזור
נקודת הבקרה שבשלב S
קינאזות ATM, ATR סורקים את הדנ”א. זיהוי נזק גורם לגיוס מנגנוני תיקון ועצירת מחזור התא- זרחון CHK1/2 שמפעילים את P53
P53
בד”כ נשלח לפירוק ע”י MDM2 שהיא סוג של E3
נזקי DNA גורמים להפעלת ATM/ATR קינאזות, שמפעילים את Chk1+2 שגורמים לזרחון של P53- זיקה נמוכה יותר לMDM2, ורמתו בתא עולה
משמש כTP של חלבונים שקשורים לעצירת מחזור התא: גורם לביטוי של P21 = CKI, עושה סיקווסטרינג לציקלין הרלוונטי.
במידה ועצירת מחזור התא לא הספיקה, P53 גורם לאפופטוזיס- שעתוק פומה ונוקסה
Myc
גורם לחלוקה
מופעל במסלול RAS-MAPK
מעלה את ריכוז ציקליןD שגורם לזרחון RB, שחרור E2F ושעתוק של ציקלין E,A
דיכוי MYC: בריכוז גבוה, Myc מגייס את ARF שמדכא את MDM2 ובכך מפעיל את P53
mTOR
גורם לשרידה ולגדילה תאית
קומפלקס 1 מכיל ראפטור ורגיש לראפאמייצין
מופעל ע”י טירוזין קינאז וPI3K, PKB
כשמשופעל, גורם להגדלת ביוסינתזת חלבונים תוך הפעלת הריבוזום ע”י זרחון של:
א. 4EBP שהוא מעכב של eIF4E- כלומר גורם לאיניציאציית תרגום
ב. S6K שמזרחן את הריבוזום ומשפר את הפעילות שלו
ראפאמייצין
כימוטרפיה כנגד mTOR
שלב S- בקרת שכפול בשמר
החלבון ORC בליווי CDC6 מתיישב על מוצא השכפול, מגייס את ההליקאז MCM בליווי CDT1.
בכניסה לשלב S, ORC-CDC6-CDT1 מזורחנים והופכים ללא פעילים (ע”י CDK2) וMCM מזורחן והופך לפעיל (ע”י DDK)
שכפול חוזר נמנע כי ORC והשאר נשארים מזורחנים, ההליקאז לא יכול לחזור למוצא השכפול. בנוסף, ג’מינין מעכב את CDT1. ג’מינין מבוקר ע”י APC- כלומר מתפרק בסוף שלב M ועולה בתחילת שלב S
קוהזין
שלב S
מורכב מ4 תתי יחידות, מבנה טבעתי
מחבר את הכרומטידות האחיות אחת לשניה, בעיקר סביב הצנטרומר. בעל דומיין ATPase לטובת הטענתו על הכרומטידה ולהגברת הידוק
מפורק ע”י ספראז
הכפלת הצנטרוזום
יצירת 2 צנטרוזומים מתחילה בסוף שלב G1 ומסתיימת בשלב G2. הכפלת הצנטריולות מתרחשת בשלב S
צנטריול מורכב משני צנטריולים (תשע שלשות של מיקרוטובולי) שמוכפלים בצורה סמי-קונסרבטיבית (כל צנטרוזום מורכב מצנטריול חדש וישן)
CDK1-ציקליןB
MPF
M-Cdk
הציקלין עולה מG1 ונמצא בשיא במיטוזה המוקדמת (עד מטפאזה). הCDK מזורחן בזרחון מפעיל (CAK) וזרחון מדכא (WEE1) שמוסר ע”י CDC25
הציקלין-CDK הפעיל מזרחן ומפעיל את CDC25 ובנוסף מדכא את WEE1
הCDK מעורב ע”י זרחון ביצירת כישור חלוקה (קינאזות נוספות שמעורבות: PLK, אורורה A B), קשירת הכרומטידות לכישור ולצנטרוזומים, דחיסת כרומטידות, שבירת ממברנת הגרעין, פירוק סיבי סטרס בתא, פירוק הגולג’י
פרופאזה
דחיסה מקסימלית של הכרומטידות (קונדנסין)
בניית כישור- הרחקת צנטרוזומים לקצוות התא (אורורה A מזרחן ומפעיל את קינזין 5; PLK מזרחן את ליבת הצנטרוזום) וחיבור מיקרוטובולי וכרומטידות בקינטוכור
דחיסת הכרומטידות
פרופאזה
קונדנסין, 5 יחידות במבנה טבעתי, משתמש בATP. דחיסה ל700 ננומטר. דוחס נוסף- טופואיזומראז 2
זרחון מאקטב ע”י CDK1
בניית כישור החלוקה
פרופאזה
הרחקת צנטרומרים לקצוות התא, ביניהם המיקרוטובולים (אסטראלי- מהצנטרוזום לממברנה, אינטרפולארי- חוצים את קו המשווה, קינטוכורים) בעזרת חלבוני מנוע
חלבוני המנוע של הכישור
צנטרוזום- קצה מינוס של המיקרוטובולי
דינאין (-): מחבר בין המיקרוטובולים האסטראליים לממברנה, מושך את הצנטרוזום לממברנה
קינזין 4,10 (+): כרומוקינזין- דוחף את הכרומטידות האחיות לקו המשווה
קינזין 5 (+): חלבון מנוע ל2 הכיוונים. מחבר בין 2 מיקרוטובולים אינטרפולאריים, מרחיק את הצנטרוזומים אחד מהשני. זרחון משפעל ע”י אורורה A
קינזין 14 (-): מניע מיקרוטובולי אינטרפולארי אחד ע”ג השני, מקרב את הצנטרוזומים - הפוך מקינזין5
פרומטאפאזה
שבירת ממברנת הגרעין- הMPF מזרחן מרכיבי NPC ואת הלמינה הגרעינית. הלמינה מתפרקת והממברנה מתארגנת בוזיקולות.
קטסטרופת מיקרוטובולי שצריך לפרק- הMPF מזרחן את MAP
קינטוכור
קומפלקס חלבוני, יושב בפרופאזה על הצנטרומר ביוקריוטים, אליו נקשרים המיקרוטובולי (אחד בשמר, הרבה באדם) בעזרת Ndc80.
בפרומטאפאזה המיקרוטובולי נקשרים לטרלית לקינטוכור
במטאפאזה הקשירה היא קצה לקצה, משני כיווני הכרומטידות האחיות (בי-אוריינטציה).
קינאז מהקינטוכור הפנימי (Aura-B) מזרחן את Ndc80 בקצב נמוך- מנמיך אפיניות למיקרוטובולי. בבי-אוריינטציה (כל קינטוכור קשור לצנטרוזום אחר), הקינטוכור החיצוני מורחק מהפנימי ואין יותר זרחונים- האפיניות עולה והקישור הוא קצה לקצה.
צ’ק פוינט במטאפאזה
מטאפאזה- מצב מעבר בין מיטוזה מוקדמת למיטוזה מאוחרת
בדיקה- האם כל הכרומטידות מחוברות לכישור.
חלבון MAD2- מדכא אנאפאזה (מדכא CDC20 וAPC), מדוכא כשהקינטוכור קשור בבי-אוריינטציה למיקרוטובולי
