ZO's Flashcards
Welke hormonen worden door welke component van de HPA as gemaakt.
Hypothalamus -> CRH (corticotrope releasing hormoon)
hypofyse -> ACTH (adrenocorticotroop hormoon)
bijnierschors -> cortisol
wat zijn de globale structuren van
- CRH
- ACTH
- Cortisol
CRH -> peptide
ACTH -> peptide
Cortisol -> steroid
Via welke mechanismen beïnvloeden deze hormonen de andere componenten van de as
CRH gaat naar de hypofyse voorkwab en bindt aan CRH-receptor in membraan van corticotrope cellen. De CRH receptor is een G-eiwt gekoppelde receptor die de secretie van ACTH stimuleert. Dit gebeurt door het activeren van transcriptie van POMC-gen door toename cAMP en door activatie van MAOP-kinase cascade
ACTH gaat via de bloedbaan naar de bijnieren en bindt aan de ACTH receptor. Het is een G-eiwitgekoppelde receptor die de productie van steroiden stimuleert door toename cAMP en activatie MAP-kinase cascade -> roductie van cortisol
Cortisol kan binden aan de glucocorticoid receptor. Door binding hieraan onderdrukt cortisol de aanmaak van CRH en
ACTH dmv negatieve feedback. Er wirdt een ligand-receotir complex gemaakt en er vindt interactie met DNA plaats. Dit zorgt voor onderdrukking van CRH en POMC
Wat gebeurt er als er activerende/deactiverende veranderingen optreden in de CRH receptor
activerend -> overproductie ACTH en cortisol
deactiverend -> te lage productie van ACTH en cortisol
Wat gebeurt er als er activerende/deactiverende veranderingen optreden in de ACTH receptor
activerend -> Overproductie van cortisol en bijnierandrogenen;
daardoor suppressie van CRH en ACTH (door
negatieve feedback van cortisol)
deactiverend -> Te lage productie van cortisol; daardoor hoog
ACTH (door het wegvallen van negatieve feedback)
Wat gebeurt er als er activerende/deactiverende veranderingen optreden in de cortisol receptor
activerend -> Suppressie van CRH en ACTH productie en
daardoor van cortisol
deactiverend -> Te lage remming van CRH en ACTH productie en
daardoor toename van de cortisolspiegels
Via welke mechanismen activeert stress de HPA-as.
Stress veroorzaakt een verhoogde afgifte van CRH en ACTH uit de hypothalamus, waardoor achtereenvolgens verhoogde afgifte van ACTH uit de hypofyse en cortisol uit de bijnierschors optreden. Daarnaast vindt via het sympathisch zenuwstelsel gestimuleerde afgifte van adrenaline en noradrenaline uit het bijnierschors plaats
Wat is bij stress de interactie van bijnierschors en –merg.
Noradrenaline kan de afgifte van CRH/ACTH uit de hypothalamus beïnvloeden; het is echter waarschijnlijk dat men hier niet om noradrenaline uit het bijniermerg, maar om noradrenaline uit de hypothalamus zelf gaat. Cortisol heeft een stimulerende invloed op de vorming van adrenaline uit noradrenaline in het bijniermerg door stimulering van het betreffende N- methyltransferase. Cortisol bevordert de door adrenaline gestimuleerde glycogenolyse. Cortisol veroorzaakt een toegenomen vasoconstrictieve werking van adrenaline.
Waarom is activatie van de as bij stress een nuttig mechanisme?
Verhoogde afgifte van cortisol leidt tot:
- verhoging van de concentraties van glucose, vrije verzuren en aminozuren in het bloed
- verhoging van de productie van glucose uit aminozuren
- toename glycogeen opslag in de lever
- toename glycogenolytische activiteiten glucagon en adrenaline
Heeft jetlag iets met de HPA-as te maken?
Bij het veranderen van tijdzone verschuift het signaal, dat de interne klok gelijk zet. De interne klok kan zich daar niet direct aan aanpassen; dat betekent dat het dagnachtritme nog gedurende enige tijd niet in fase is met de externe klok. Dit betekent dat op de verkeerde momenten van de dag of nacht niet- passende cortisol-spiegels worden gevonden.
In vitro stimuleert vasopressine de afgifte van ACTH door de hypofyse. Is het logisch te veronderstellen dat VP uit de hypofyse achterkwab in vivo van belang is voor de regulatie van de cortisol-spiegel?
Dit is niet logisch; de bloedvoorziening van achter- naar voorkwab is minimaal. Wel is vasopressine (= antidiuretisch hormoon, ADH) uit de hypothalamus van belang voor de ACTH-afgifte.
hoe is het werkingsmechanisme van vasopressine
Vasopressine wekt via de G-eiwit gekoppelde vasopressine-receptor; activatie veroorzaakt stijging van cAMP.
Wat is de rol van vasopressine in het lichaam en welk ziektebeeld ontstaat bij een tekort aan dit hormoon?
Vasopressine uit er hypofyse achterkwab stimuleert waterresorptie in de nier. Bij afwezigheid van dit vasopressine ontstaat diabetes insipidus
Beschrijf de factoren, die een rol spelen bij de stimulatie van de biosynthese van aldosteron en Geef aan via welke mechanismen de verschillende factoren hun werking uitoefenen.
- Renine uit juxtaglomerulaire cellen van de nier: een protease waarvan de secretie wordt gestimuleerd door een daling van het extracellulair vocht volume (bijvoorbeeld veroorzaakt door bloeding, staan, Na+ deprivatie).
- Angiotensinogeen: geproduceerd in de lever. Wordt gekliefd door renine; hierbij wordt angiotensine I gevormd.
- Angiotensine I: decapeptide, geproduceerd uit angiotensinogeen door renine.
- ‘Angiotensin Converting Enzyme’ (ACE): voornamelijk uit vasculair endotheel afkomstig protease dat 2 aminozuren van angiotensine I knipt, zodat angiotensine II ontstaat.
- Angiotensine II: oktapeptide dat interactie aangaat met de angiotensine receptoren AT-1 en AT-2.
- Angiotensinereceptoren in de zona glomerulosa van de bijnier: activatie leidt tot verhoging van de aldosteron secretie na stimulatie; werkt via stimulatie van het Ca2+/IP3 systeem.
Kalium kan, wanneer de spiegels verhoogd zijn, de productie van aldosteron stimuleren via een depolarisatie van de cellen in de zona glomerulosa van de bijnier; waardoor de intercellulaire Ca2+ concentratie wordt verhoogd.
Bedenk twee redenen waardoor onafhankelijk van de angiotensine- concentratie te sterke mineralocorticoide effecten kunnen optreden. Hoe kan je deze effecten tegengaan
Remming of defect van 11b-hydroxysteroid-dehydrogenase II in de nier: cortisol kan de mineralocorticoïd receptor bereiken zonder omgezet te zijn in cortison. onwerkzaamheid van het enzym 17a-hydroxylase, waardoor grote hoeveelheden desoxycorticosteron gevormd worden in de zona fasciculata en zona reticularis; desoxycorticosteron heeft mineralocorticoïde activiteit
Door behandeling met dexamethason; dit steroid heeft geen mineralocorticoïd effect op de mineralocorticoid receptor. In het tweede geval zou ook met cortisol of prednisolon behandeld kunnen worden, zodat de ACTH-stimulatie van de betreffende zones van de bijnierschors wordt onderdrukt.
Beschrijf de gevolgen van adrenalectomie voor de water- en zouthuishouding.
Andrenalectomie leidt tot wegvallen van de aldosteron productie. Dit leidt tot een verhoogde natriumexcretie, een lagere natriumspiegel in het bloed, hypovolemie en hypotensie. Verlaagde natriumspiegels in combinatie met laag aldosteron leiden tot hyperkalemie. Effecten op de Na/K uitwisseling in de spier leiden tot verlaagde intracellulaire K+ concentraties en daardoor tot spierzwakte.
Beargumenteer waarom bij een auto-immuun-hypocorticisme wel, maar bij een blok in 17a-hydroxylase geen substitutie met mineralocorticoïden moet worden gegeven.
Deze combinatie van factoren leidt vervolgens tot “interne verdrinking”.
Autoimmuun hypocorticisme leidt tot een aantasting van de gehele bijnierschors, dus ook van de aldosteron – producerende zona glomerulosa. Bij een 17a-hydroxylase defect kan in de zona glomerulosa normaal aldosteron- synthese plaats vinden. De overmaat van desoxycorticosteron, gevormd in de andere twee zones van de bijnierschors, zal middels toediening van glucocorticoïden onderdrukt moeten worden.
Noem factoren, die van belang zijn voor de differentiële productie van glucocorticoïden en androgenen in de bijnierschors.
de activiteiten van enzymen die progesteron en 17-hydroxyprogresteron omzetten naar glucocorticoiden en androgenen van belang
Bij welke enzymbloks zal de bijnier een overmaat aan androgenen produceren? Onderbouw je antwoord.
als de 21-hydroxylase en 11 beta hydroxylase dezect zijn, zal een overmaat aan androgenen geproduceerd worden. dit komt doordat er geen cortisol gevormd kan worden waardoor er geen negatieve terugkoppeling is
Wat is het klinisch belang van het vroegtijdig onderkennen van enzymbloks?
het is belangrijk om enzymbloks vroegtijdig te onderkennen, zodat virilisatie (vermannelijking) van vrouwelijke foetussen voorkomen kan worden. er moet dexamethason toegediend worden aan de moeder tijdens de zwangerschap. Zoutverlies en door direct na de geboorte moet ook voorkomen worden door behandeling met mineralo- en glucocorticoiden vanaf de geboorte
Wat zijn de argumenten om DHEA te gebruiken ter vertraging van het verouderingsproces?
DHEA is een pro-hormoon voor androgenen en oestrogenen. Men denkt dat DHEA een verjongingseffect heeft. De medische literatuur is hier voorzichtig mee. Er zijn wel voordelen bij patiënten zonder werkende bijnier
Beschrijf welke problemen zich kunnen voordoen bij een tekort aan bijnierandrogenen.
bij een tekort aan bijnierandrogenen kan je verlies van botmassa, libidoverlies en verlies van spiermassa hebben
Beargumenteer bij welke patiëntengroepen deze problemen tot uiting komen.
Bij oudere vrouwen: door een grote daling van het DHEA; bij patienten die behandeld worden met glucocorticoiden: geen ACTH gevormd waardoor ook geen bijnierandrogenen; patienten met gestoorde androgeensynthese en bijnierloze patienten
wat is bijnierschorsinsufficientie
functieverlies van de bijniercortex leidend tot onvoldoende steroïdhormoon productie.
welke soorten bijnierschorsinsufficientie heb je?
primair -> aandoening van bijnier zelf
secundair -> aandoening aan de hypofyse
tertiair -> aandoeningen aan de hypothalamus
wat is een belangrijke oorzaak van bijnierschorsinsufficientie
het (te snel) onttrekken van exogeen toegediende corticosteroïden in verband met indicaties als auto-immuun ziekten, allergische aandoeningen en hematologische maligniteiten.
wat is de behandeling van bijnierschorsinsufficientie
bestaat uit substitutie therapie met glucocorticoïden, mineralocorticoïden en eventueel bijnierandrogenen (DHEA). Daarnaast dient uitgebreide instructie plaats te vinden hoe te handelen bij (fysieke) stresssituaties aangezien dit tot een levensbedreigende situatie kan leiden.
Wanneer er sprake is van bilaterale bijnierlaesie
ACTH afhankelijke hypercortisolisme (syndroom van Cushing door ziekte van Cushing of ectopische ACTH productie)
Bilaterale macronodulaire bijnierhyperplasie
Congenitale bijnierhyperplasie (adrenogenitaal syndroom)
Wat vraag je om te kijken of de laesie hormonaal actief is?
VG -> hypertensie, DM, primaire tumor elders
Klachten -> hypertensie, aanvallen van hartkloppingen, transpireren, hoofdpijn, gewichtstoename, striae, depressieve klachten, spierzwakte, easy bruising, fracturen, hirsutisme
LO/ RR, tekenen hypercortisolisme (rompadipositas, buffalo hulp, plethorische gelaat, striae, dunne huid, hematomen en spierzwakte)
Hoe maak je onderscheid tussen een benigne en maligne oorzaken op een CT of MRI?
- Grootte van de laesie: onder 4cm is bijna altijd benigne
De grijswaarde: Hounsfield unit (HU) op blanco scan zonder contrast: HU waarde onder de 10 past bij vethoudende laesie en is benigne.
Welke biochemische testen zet je in bij een bijnierincidentaloom?
Urine of plasma (nor)metanefrines voor uitsluiten feochromocytoom
Cortisol meten na 1 mg dexamethason
Bij hypertensie ook nog renine en aldosteron
Wanneer is er een indicatie voor adrenalectomie?
Bij een aanwijzing voor een maligne oorzaak of bij hormonale overproductie van de bijniertumor
wanneer is het afhankelijk van aanwezigheid van metabole complicaties
Bij een gestoorde dexamethason suppreessietest, maar geen evidente hypercortisolisme: MACS (mild autonome cortisol secretie). Als er metabole complicaties zijn kan je de bijnierlaesie het beste verwijderen.
Welke vragen stel je om een indicatie te krijgen of de laesie benigne of maligne is?
- Pijn, problemen met voedselpassage bij de plek van de mogelijke tumor
Afvallen, nachtzweten, hoesten/dyspnoe (bij longkanker), plasklachten (prostaatkanker), obstipatie/rectaal bloedverlies (darmkanker)
Is er een rol voor 18F-FDG PET/CT scan voor het onderscheid tussen benigne en maligne oorzaak van de bijnierlaesie?
18F-FDG PET/CT heeft een uitstekende negatief voorspellende waarde (>90%) oftewel indien er geen FDG uptake in de tumor is, is de kans zeer groot dat het niet maligne is. De positief voorspellende waarde is echter maar beperkt (70%), wat betekent dat positieve uptake niet betekent dat het per definitie maligne is.
In welke situatie is er een indicatie voor een biopt van de bijnierlaesie?
- Wanneer er verdenking is van bijnierschorscarcinoom niet, omdat er risico is op een entmetastase (uitzaaiing die groeien wanneer er tijdens een operatie of behandeling kankercellen achterblijven). Onderscheid tussen een adenoom en carcinoom in de bijnierschors is moeilijk.
Bij een verdenking van metastase elders of lymfoom kan je een biopt doen, omdat je aan de hand daarvan de behandeling kan kiezen.
waardoor wordt de serumconcentratie van een hormoon bepaald
afbraaksnelheid en productiesnelheid
Wat is de mathematische samenhang tussen MCR, productiesnelheid en serumconcentratie?
Je kan de productiesnelheid berekenen door de serumconcentratie te vermenigvuldigen met de klaring.
Hoe verandert de hormoonconcentratie bij een halvering van de MCR?
Wat is het effect van eiwitbinding van een hormoon op de MCR van dat hormoon?
Eiwitbinding van een hormoon zorgt voor een verlaging van de MCR (klaring).
Hoe kan dit effect voor bijvoorbeeld T4 worden verklaard?
T4 wordt in cellen van bijvoorbeeld de lever omgezet naar T3 en rT3. Het T4 uit de circulatie zal voordat omzetting (klaring) mogelijk is, dus eerst de celwand moeten passeren. Aleen vrij T4 (niet aan eiwit gebonden hormoon) is hiertoe in staat. Dit betekent, dat alleen de vrije fractie van het T4 kan worden afgebroken; het eiwit-gebonden T4 wordt pas afgebroken nadat het uit het complex, waarin het aan eiwit gebonden is, is vrijgekomen.
Wat is het mathematisch verband tussen de hoeveelheden van het bindend eiwit en het hormoon?
De wet van de chemische massawerking -> Ka = [hormoonbindend eiwit]/([hormoon]*[bindend eiwit])
Hoe veranderen de totale hormoonconcentratie en de vrije hormoonconcentratie bij een verdubbeling van de hoeveelheid bindend eiwit?
Wanneer geen feedbacksysteem operationeel is, verandert bij verdubbeling van de concentratie van het bindend eiwit de totale hormoonconcentratie niet. Bij invullen in de formule onder 7 blijkt, dat als Ka groot is (het evenwicht dus aan de kant van het hormoon-bindend eiwit complex ligt), de hoeveelheid vrij hormoon bij benadering, gehalveerd wordt.
Als er wel een terugkoppeling is, zal het vrije hormoon de terugkoppeling verzorgen. Hierdoor zal de productie van het hormoon toenemen, totdat de vrije hormoonconcentratie weer genormaliseerd is. Dit kan alleen als de hoeveelheid gebonden hormoon is toegenomen.
Er zijn verschillende vormen van CHT, te weten primaire, secundaire en tertiaire hypothyreoïdie.
Geef aan waar de oorzaken van deze aandoeningen zijn gelegen.
Bij primaire CHT ligt het probleem in de schildklier. Bij secundaire CHT ligt de oorzaak in de hypofyse en bij de tertiaire HCT ligt het probleem in de hypothalamus.
Wat zijn de oorzaken van passagère CHT
Oorzaken van pasagère CHT zijn jodiumbesmetting, te vroege geboorte en maternale schildklierblokkerende antilichamen.
ermanente, primaire CHT kan worden veroorzaakt door een stoornis in de aanleg van de schildklier (dysgenesie) of in de synthese van schildklierhormoon (dyshormonogenese).
Geef aan in welke verhouding CHT het gevolg is van dysgenesie en dyshormonogenese:
80:20
Er zijn drie vormen van schildklierdysgenesie, te weten agenesie, ectopie en hypoplasie.
Beredeneer bij welke vorm de hypothyreoïdie het meest ernstig zal zijn.
Agenesie, dwz een volledige afwezigheid van schildklierweefsel
Noem een aantal genen die belangrijk zijn voor de productie van schildklierhormoon en waarin mutaties worden gevonden bij patiënten met CHT.
- NIS receotir
- Natrium-jodide receptor
- Tg (thyreoglobuline)
- TPO (schildklierperoxidose)
- TSH receptor
In Nederland is de strategie bij de screening op CHT dat eerst de T4 concentratie in het bloed wordt bepaald en, als dat afwijkend is, vervolgens de TSH concentratie. In sommige andere landen is het andersom: eerst het TSH en, indien afwijkend, vervolgens het T4.
Noem de voordelen en nadelen van beide methoden.
- Voordeel eerst T4 -> kinderen met secundaire en tertiaire hypothyreoidie worden niet gemist
- Nadeel eerst T4 -> meer hits vanwege laag TSH door TBG deficientie
- Voordeel eerst TSH -> geen storing door TBG deficientie
- Nadeel eerst TSH -> kinderen met secundaire en tertiaire hypothyreoidie worden gemist
Geef aan waarom bij pasgeboren kinderen met complete afwezigheid van schildklierweefsel (agenesie) toch T4 in het bloed meetbaar is.
Er is wel T4 aanwezig in het bloed bij pasgeborenen met afwezigheid van de schildklierweefsel, omdat het via de placenta in de baby is gekomen.
-> directe behandeling met T4 beginnen
Leg uit waarom de concentratie van het inactieve prohormoon T4 wordt gemeten bij de hielprik en niet de concentratie van het actieve hormoon T3.
De serum concentratie van T4 is veel hoger dan T3, dus de bepaling is nauwkeuriger. Tevens kan bij hypothyreoïdie door een onvolledig defect in de schildklierhormoon synthese de serum T3 concentratie nog vrij normaal zijn o.i.v. stimulatie van de T3 productie in de schildklier door het verhoogde TSH. Bovendien is de ontwikkeling van de hersenen afhankelijk van lokale omzetting van T4 in T3 en dus van serum T4.
Noem het klinisch beeld van congenitale hypothyreoïdie bij de pasgeborene en het opgroeiend kind wanneer deze niet tijdig wordt ontdekt
Klinisch beeld pasgeborene: mogelijke symptomen zijn geelzucht, slechte eetlust, verstopping, veel slapen. Moeilijkheid is dat deze symptomen niet direct te herleiden zijn tot de diagnose CHT of nog ontbreken.
Klinisch beeld opgroeiend kind: struma, mentale en motorische retardatie en groeiachterstand.
welke klachten en symtpomen heb je bij hypothyreoidie?
vermoeidheid, koude intolerantie, koude droge huid, trage pols, gewichtstoename, trage spraak, obstipatie, geheugenverlies en depressie
welke klachten en symtpomen heb je bij hyperthyreoidie?
vermoeidheid, overmatig transpireren, warmte intolerantie, warme vochtige huid, snelle pols, hartkloppingen, nervositeit, tremor van de vingers
