HC's week 10: De metabole thermostaat: hypothalamus – hypofyse – bijnier as

Question 1

Welke klassieke endocriene assen zijn er?

Answer 1

hersenen-hypothalamus-hypofyse-perifeer endocrien orgaan

Question 2

Wat zijn de belangrijskte endocriene oorzaken van hypertensie?

Answer 2

Syndroom van Cushing, het syndroom van Conn (primair hyperaldosteronisme) en het pheochromocytoom (catcholamine-producerende bijniertumor)

Question 3

Wat is het doel van het endocriene systeem?

Answer 3

Communicatie tussen cellen en celsystemen mogelijk maken d.m.v. hormonen
- Werkt samen met het zenuwstelsel

Question 4

wat zijn hormonen?

Answer 4

Stoffen die circuleren in het bloed
- Kunnen eiwitten zijn maar hoeft niet altijd
- Oefenen een effect op bepaalde doelwitcellen uit –> hiervoor zijn receptoren cruciaal want doelwitcellen reageren alleen op hormonen waar zij receptoren voor hebben
- Effect afhankelijk van de geprogrammeerde respons van de doelwitcel

Question 5

Welke 3 typen communicatie zijn er via hormonen?

Answer 5

Endocrien: hormoon wordt via de bloedbaan naar doelwitcellen vervoerd, specificiteit bepaald door andere cellen die receptoren voor andere hormonen hebben

Paracrien: signaalmoleculen bereiken via intercellulaire vloeistof de nabijgelegen cellen

Autocrien: hormoon uit de cel bindt op de receptor van diezelfde cel, zelfregulatie, bijv. voor negatieve terugkoppeling

Question 6

Welke 2 belangrijke type receptoren heb je?

Answer 6

Kernreceptoren: receptoren die direct in de kern hun werking uitvoeren omdat ze bij de kern zitten, hormonen moeten zelf door het membraan kunnen, vooral schildklierhormoon en bijnierschorssteroïd hormonen

Membraanreceptoren: receptoren die zich bevinden op het membraan, voor hormonen die niet zelf door het membraan kunnen, receptor activeert intracellulaire processen na binding van het hormoon (vaak via G-eiwitten), vooral hypofyse en hypothalamus hormonen

Question 7

Wat zijn de belangrijkste endocriene klieren?

Answer 7

(Hypothalamus): geen echt endocrien orgaan, het is zenuwweefsel, maar heel gespecialiseerd om de hypofyse aan te sturen

Hypofyse (pituitary gland/meesterklier): maakt veel hormonen die andere endocriene klieren aanstuurt

Schildklier (thyroid gland)

Bijschildklier (parathyroid glands)

Bijnieren (adrenal glands)

Testes

Ovaria

Pancreas

Question 8

Wat is een endocriene as en waar zit de negatieve feedback?

Answer 8

1. In hypothalamus wordt hypothalaam hormoon gemaakt
2. Invloed op hormoonafgifte hypofyse voorkwab dus hypofyse voorkwab hormonen aanmaak
3. Hormonen invloed op perifeer endocrien orgaan hierdoor perifeer hormoon aanmaak
4. Perifere hormonen effect op doelwit orgaan

Negatieve feedback:
- Perifeer hormoon heeft invloed op hypofyse en hypothalamus
- Hypofyse koppelt ook terug naar de hypothalamus

Question 9

Wat heb je bij een hormonaal evenwicht en wat bij een hormonale disbalans?

Answer 9

Hormonaal evenwicht = gezond systeem, o.a. door negatieve terugkoppeling
Hormonale disbalans = endocriene ziekte, bijv. door een tumor of een niet werkende receptor, hierdoor werkt aansturing/terugkoppeling niet meer goed

Question 10

wat zijn de kernmerken van de hypothalamus

Answer 10

• Bevat clusters met neuronen die hormonen produceren
• Heeft neuronen met grote cellichamen: axonen komen uit in hypofyseachterkwab en maken vasopressine en oxytocine (korte halfwaardetijd) die worden afgegeven aan bloedbaan via hypofyse
• Heeft neuronen met kleine cellichamen: korte axonen geven releasing factors af (aan plexus van bloedvaten boven hypofysesteel) die afgifte van hormonen door hypofysevoorkwab stimuleren/remmen; hypofyseotropische hormonen TRH, GnRH, somatostatine, GHR, dopamine en CRH

Question 11

wat zijn de kenmerken van de hypofyse

Answer 11

• Slecht 1 cm groot en net boven de spheniodal sinus
• Achterkwab zelfde embryologische origine als de hypothalamus, dus bevat kleine kernen met zenuwcellen, geven oxytocine en ADH af
• Voorkwab andere origine, bevat endocriene hormoonproducerende cellen die lijken op eilandjes van Langerhans, geven TSH, ACTH, FSH, LH, GH, PRL en endorphines af

Question 12

Welke hormoonproducerende cellen zitten er in de hypofysevoorkwab, wat maken ze, hoe worden ze gestimuleerd/geremd en hoeveel komen ze voor?

Answer 12

Somatotroop (50%): maakt groeihormoon, stimulatie door GHRH, remming door somatostatine

Corticotroop (20%): maakt ACTH, stimulatie door CRH (en AVP)

Lactotroop (15%): maakt prolactine (PRL), remming door dopamine

Gonadotroop (10%): maakt LH/FSH, stimulatie door GnRH (LHRH)

Thyreotroop (5%): maakt TSH, stimulatie door TRH

Question 13

Hoe ziet de hypothalamus-hypofyse-bijnier as eruit?

Answer 13

1. Hypothalamus maakt CRH (onder hoge stress ook vasopressine/AD)
2. CRH bindt aan een G-eiwit gekoppelde receptor op de hypofysevoorkwab –> activatie adenylyl cyclase –> stijging intracellulair cAMP –> activatie proteïne kinase A –> opening Ca-kanalen –> [Ca2+] stijging intracellulair
3. ACTH-afgifte wordt gestimuleerd en afgegeven aan het bloed
4. ACTH stimuleert de bijnier tot aanmaak van bijnierandrogenen en cortisol door binding aan G-eiwit gekoppelde receptor (melanocortine-2- receptor) –> verhoging cAMP –> stimulatie proteïne kinase A –> activiteit P-450SCC omhoog en synthese van bepaalde enzymen omhoog
5. Cortisol bindt door een kernreceptor (glucocorticoïd receptor) en beide hebben een negatieve feedback op hypothalamus en hypofyse

Question 14

Hoe ziet de hypothalamus-hypofyse-schildklier as eruit?

Answer 14

1. Hypothalamus maakt TRH
2. TRH bindt aan receptor op de hypofysevoorkwab
3. TSH-afgifte wordt gestimuleerd en afgegeven aan het bloed
4. TSH stimuleert de schildklier tot aanmaak van schildklierhormoon (T4)
   5a. T4 kan in de lever omgezet worden in het actieve T3 wat effect heeft op weefsels
   5b. T4 heeft een negatieve feedback op hypothalamus en hypofyse

Question 15

Hoe ziet de hypothalamus-hypofyse-groeihormoon as eruit?

Answer 15

(0). Ghreline wat in de maag wordt geproduceerd stimuleert de hypothalamus en hypofyse tot aanmaak van GHRH en GH
1. Hypothalamus maakt somatostatine en GHRH
2a. Somatostatine remt de hypofyse
2b. GHRH stimuleert de hypofyse
3. Bij stimulatie maakt de hypofyse groeihormoon (GH)
4. In de lever zorgt groeihormoon voor de aanmaak van IGF-I –> inhibitor effect op hypothalamus en hypofyse

Question 16

Hoe ziet de hypothalamus-hypofyse-gonaden as eruit?

Answer 16

1. Hypothalamus maakt GnRH
2. GnRH bindt aan receptor op de hypofysevoorkwab
3. LH- en FSH-afgifte wordt gestimuleerd en afgegeven aan het bloed
4. Testes en ovaria maken steroïde hormonen bij stimulatie van LH/FSH: testosteron, oestradiol en progesteron
5. Testes en ovaria maken ook Inhibine B wat negatief terugkoppelt aan hypothalamus en hypofyse

Question 17

Hoe verloopt de prolactine afgifte?

Answer 17

Is voor stimulatie van melkvorming

1. Dopamine wordt gemaakt in de hypothalamus en probeert de prolactine-afgifte te onderdrukken
   2a. Bij de zoogreflex wordt via lange uitlopers via het ruggenmerg de afgifte van dopamine onderdrukt
   2b. In de hypothalamus worden neuronen met grote cellichamen gestimuleerd waardoor oxytocine wordt afgegeven –> zorgt voor samentrekking van spieren in de borst
2. Remming van de dopamine afgifte, waardoor prolactine afgegeven kan worden

Question 18

Waarvoor zijn de hormonen oxytocine en vasopressine (ADH) die door de hypofyseachterkwab worden uitgescheiden?

Answer 18

Oxytocine: prikkelt borstklier bij zogen, zorgt voor baarmoedercontractie bij bevalling (partus), gemoedshormoon, bij de man is de rol verder niet helemaal duidelijk
Vasopressine/ADH: stimuleert de reabsorptie van water in de nier, reguleert hierdoor de bloeddruk

Question 19

wat is een circadiaan ritme

Answer 19

Circulerende spiegels van hormonen zijn niet constant maar verschillen gedurende de dag
- GH, TSH en PRL zijn in hoge concentraties tijdens de slaap aanwezig
- ACTH en cortisol zijn laag tijdens middernacht en lopen in de vroege ochtend op
+ er zijn nog kleine fluctuaties (pulsatiel) zodat receptoren niet ongevoelig voor de hormonen worden

–> hierdoor geeft een eenmalige hormoonspiegel meting weinig informatie over de wisseling, dus moet je 24-uurs ritmes bepalen

Question 20

Wat is de rol van bindende eiwitten?

Answer 20

Eiwitten in de circulatie die hormonen binden en ze zo inactief maken + zorgen voor een verminderde klaring/uitscheiding (verlagen de halfwaardetijd bij meer binding)
- Hierdoor kun je een reservoir van hormonen in de circulatie opbouwen
- Bij meer bindend eiwit in de circulatie veranderd het evenwicht –> hierdoor gaat hypofyse meer eiwitten produceren –> hierdoor ontstaat een nieuw evenwicht met evenveel vrije hormonen, maar totale hoeveelheid hormonen is sterk toegenomen (nog steeds steady state)

Question 21

Hoe ziet de bijnier eruit en uit welke delen bestaat hij?

Answer 21

Ong. 3 cm groot en omringd door vet, bestaat uit:
- Donkere medulla: catecholamine productie ((nor)adrenaline), regulatie door sympathicus
- Lichte cortex: steroïdhormoon productie, 3 delen:
~ Zona glomerulosa (buisvormig): mineralocorticoïd productie (aldosteron), regulatie door AngII en K+
~ Zona fasciculata (paaltjes): glucocorticoïd productie (cortisol), regulatie door ACTH
~ Zona reticularis (netwerk): androgeen productie (DHEA), regulatie door ACTH
- Kapsel eromheen

Question 22

Hoe verloopt de biosynthese van bijnier steroïden?

Answer 22

Cholesterol is de bouwsteen voor androgenen, cortisol en aldosteron –> omzetting door steroïdogene enzymen (sommige in mitochondriën, sommige in ER):
- CYP11A (cholesterol side-chain cleavage)
- HSD3 (3-bèta-hydroxysteroid dehydrogenase)
- CYP17 (17-hydroxylase/C17-20 desmolase)
- CYP21 (21-hydroxylase)
- CYP11B1 (11-bèta-hydroxylase)
- CYP11B2 (aldosteron synthase)
- B5 (cytochroom B5 (co-factor))

Question 23

Waardoor wordt de cortisol afgifte gereguleerd?

Answer 23

ACTH, stress en biochemische stress

Question 24

wat is stress en welke functie heeft het

Answer 24

Glucocorticoïd; voor 95% gebonden aan transcortine (CBG) en albumine, in lever en nier vooral gemetaboliseerd

Beïnvloed glucose, eiwit en vet metabolisme
- Remming eiwitsynthese in weefsels
- Stimulering gebruik van vetzuren als energie en glucose als verlaging
- Stimulering van de lever tot glucose aanmaak (gluconeogenese) en verhoging bloedsuikerspiegel
- brengt ongevoeligheid van de insuline receptor met zich mee door meer glucose aanmaak wat in het bloed terecht komt

Question 25

Hoe wordt de aldosteron afgifte gereguleerd en waar zorgt aldosteron voor?

Answer 25

1. Nier produceert renine
   2 M.b.v. renine wordt angiotensinogeen omgezet in angiotensine I (AngI)
2. M.b.v. ACE (vooral in longepitheel) wordt AngI omgezet in AngII
3. AngII zorgt voor vasoconstrictie en stimuleert de zona glomerulosa tot productie van aldosteron (door binding met G-eiwit gekoppelde receptor in de bijnierschors)
4. Aldosteron zorgt voor meer Na+ reabsorptie en meer K+ excretie, hierdoor meer H2O reabsorptie en een stijging van de bloeddruk
   6a. Stijging van de bloeddruk zorgt voor minder renine afgifte door de nier
   6b. Verhoogde [K+]plasma stimuleert de afgifte van aldosteron

Question 26

Wat is aldosteron en welke functie heeft het?

Answer 26

Mineralocorticoïd
- Reguleert concentratie van Na+ (vasthouden) en K+ (uitscheiden)
- Reageert op veranderingen in de samenstelling van plasma (extracellulair K+)
- Gekoppeld aan RAS systeem van de nier

Question 27

Waarom moet cortisol snel worden afgebroken in de nier?

Answer 27

Cortisol is een glucocorticoïd, maar kan ook aan de mineralocorticoïd-receptor binden

Cortisol heeft een hogere potency (bepaald door biologische halfwaardetijd en affiniteit voor de receptor) dan aldosteron en hierdoor een sterker effect –> dus afbraak om onbedoelde mineralocorticoïde effecten te voorkomen

Question 28

Welke medicijnen zijn gericht op de glucocorticoïde of mineralocorticoïde receptoren?

Answer 28

Prednison/methylprednison/dexamethason: sterker glucocorticoïd effect dan cortisol, minder mineralocorticoïd effect

Fludrocortisone: sterker mineralocorticoïd effect en minder glucocorticoïd effect (hetzelfde als cortisol)

Question 29

Waarom hebben cortisol en aldosteron geen effect op elkaars receptoren?

Answer 29

Aldosteron circuleert in zeer lage concentraties in het bloed, cortisol in veel hogere

In de nier een systeem aanwezig waarbij actief cortisol wordt omgezet in inactief cortison (door enzym HSDI en II) en later HSDI het weer in de actieve vorm kan omzetten –> shuttle van actief naar inactief –> in de nier is HSDII dus van groot belang

Question 30

Welk effect heeft prednison op de bijnierschors?

Answer 30

Synthetisch glucocorticoïd met een hogere potency voor glucocorticoïd receptor dan cortisol zelf
- Remming ACTH-afgifte –> [cortisol] omlaag + [androgenen-/androsteendion] omlaag –> [aldosteron] gelijk, want synthese androgenen wordt gereguleerd door ACTH en glomerulosa staat niet onder invloed van ACTH

Question 31

Hoe vindt de catecholamine synthese in de bijnier merg/medulla plaats?

Answer 31

Ontstaat uit bouwsteen tyrosine
1. Tyrosine wordt door thyroïd hormoon (TH) omgezet in L-DOPA
2. L-DOPA wordt omgezet in dopamine
3. Dopamine wordt opgenomen in de granula en omgezet tot noradrenaline –> kan worden opgeslagen, uitgescheiden of uit de granula worden gepompt
4. Enzym PNMT kan noradrenaline omzetten in adrenaline –> kan worden uitgescheiden

–> bijnier medulla o.i.v. sympathisch zenuwstelsel –> metabolisme verhogen, hartslag omhoog, meer zuurstofopname, bloedsuikerspiegel omhoog, etc.
–> afgifte adrenaline/noradrenaline o.i.v. angst, boosheid, stress, bloeding, hypoxie of hypoglycemie

Question 32

Wat is een G-eiwit gekoppelde receptor/GPCR?

Answer 32

GPCR = Guanine nucleotide binding Protein Coupled Receptor –> er vindt uitwisseling van GTP en GDP

Grootste, veelvoorkomende en meest veelzijdige familie van membraan receptoren –> belangrijk doelwit voor medicijn ontwikkeling

Question 33

Hoe ziet een G-eiwit gekoppelde receptor eruit?

Answer 33

Bestaat uit 7 transmembraandomeinen (TMD), 3 intracellulaire en 3 extracellulaire loops ontstaan en een N- (extracellulair) en C-terminaal (intracellulair) deel, heeft 3 receptordomeinen:
- Hormoonbindingsdomein: zorgt voor affiniteit en specificiteit hormoon, N-terminale deel met 3 extracellulaire loops
- Transmembraandomein: verankering van receptor in membraan, 7 transmembraandomeinen
- Transductiedomein: geeft het signaal door, door 2e en 3e intracellulaire loop

Question 34

Door welke soorten dingen kunnen G-eiwit gekoppelde receptoren geactiveerd worden?

Answer 34

Licht, Calcium, Reuk en smaakstoffen, Kleine moleculen (aminozuren, peptiden, etc.) en Hormooneiwitten (LH, FSH, etc.)
–> verschil in grootte van liganden bepaald hoe zo’n receptor gaat werken

Question 35

wat zijn de eigenschappen van ACTH

Answer 35

Peptide geproduceerd door klieving uit pro-opio-melanocortine (POMC), kleine peptide van zo’n 3 kDa
- Productie in de hypofysevoorkwab
- POMC wordt ook geproduceerd in de tussenkwab van de hypofyse; ontstaat als PC1 tot expressie komt en kan meerdere hormonen worden, bij PC1 ACTH, bij PC2 MSH, etc.

Question 36

Wat zijn de eigenschappen van TSH?

Answer 36

Glycoproteïne hormoon dat wordt gemaakt in de hypofysevoorkwab, geglycosyleerd 30 kDa groot, familie van FSH, LH en hCG, alfa (gemeenschappelijk) en bèta (hormoon-specifiek) subunit

Question 37

Hoe worden GPCR/G-eiwit gekoppelde receptoren geclassificeerd?

Answer 37

Op basis van sequentie homologie; plek waar ze kunnen binden is aangepast op de grootte van het ligand

Kleinste hebben een binding in de receptor, echt in de pocket, de iets grotere binden al wat meer aan de buitenkant (ACTH) en de nog grotere zitten bijna niet tussen de membranen (bijv. TSH) want er is een extracellulair deel nodig voor de binding

Question 38

Waar zit de diversiteit bij een G-eiwit gekoppelde overdracht?

Answer 38

Verschillende liganden: binden op verschillende plekken in de GPCR en leiden tot verschillende reacties

Verschillende receptoren: zorgen voor een andere activatie van G-eiwitten

Verschillende G-eiwitten: G-eiwitten bestaan uit een alfa, bèta en gamma subunit en de alfa-subunit heeft meerdere soorten;

Alfa_i: remming van adenylyl cyclase –> cAMP daling en remming van PkA

Alfa_q: Cq koppelt aan fosfolipase C (PLC) –> Ca2+ en DAG stijging –> activering van PkC

Alfa_s: stimulering van adenylyl cyclase –> cAMP stijging en activering van PkA

Alfa_12/13: PhoGEF –> Rho actief en ROK activatie

Question 39

Hoe ziet de ACTH en TSH signaaltransductie eruit?

Answer 39

ACTH –> MC2R activatie –> Gs –> Adenylyl cyclase –> cAMP –> PkA –> fosforylatie en genregulatie –> cortisol

TSH –> TSH receptor activatie –> Gs –> Adenylyl cyclase –> cAMP –> PkA –> fosforylatie en genregulatie –> T4

–> hetzelfde proces, alleen toch een andere werking omdat het op een andere plaats gebeurd

Question 40

Hoe werkt de activatie en inactivatie van GPCR?

Answer 40

Inactieve receptor: als GDP gebonden is aan de alfa-subunit
Receptor activeren: als het hormoon bindt vindt er een reactie plaats, hierdoor zal GDP uitwisselen voor GTP, hierna is het geactiveerd en kan verdere transductie plaatsvinden
Receptor deactiveren: kan het G-eiwit zelf door GTPase activiteit waarbij GTP wordt gehydrolyseerd en GDP overblijft (fosfaatgroep komt vrij)

–> bèta- en gamma-subunit kunnen ook geactiveerd worden en een signaaltransductie in gang zetten, maar nog niet veel over bekend

Question 41

Hoe vindt de GPCR signaaltransductie na activatie plaats?

Answer 41

Amplificatie stap: actieve alfa-subunit gaat binden met een volgende effector enzym, hierdoor vindt productie van second messengers plaats
- Bij een Gs-eiwit is dit enzym adenylyl cyclase

Gevormde second messengers zijn meerdere ATP dat wordt omgezet in cAMP
- Snelle afbraak van cAMP door fosfodiesterases, signaal dooft snel uit, Gs stimuleert cAMP productie en Gi remt cAMP productie

cAMP zorgt ervoor dat inactief proteïne kinase A (PkA) wordt omgezet in actief PkA d.m.v. fosforylatie (hierbij komen de katalytische subunits van de regulatoire subunits vrij), de katalytische migreren naar de kern

In de kern vormt actief PkA samen met andere eiwitten een transcriptiecomplex dat voor genregulatie zorgt –> dit bij genen die cAMP gevoelig zijn, want door de cAMP respons eiwit bindt CREB, dat op een specifieke base volgorde kan binden wat voor specifieke gen activatie zorgt

Question 42

Hoe verloopt TRH signalering via Gq?

Answer 42

TRH activeert het G-eiwit -> Activatie van het G-eiwit door uitwisseling van GDP voor GTP -> Fosfolipase C wordt geactiveerd door alfa-q-subunit -> Fosfolipase C activeert inositol fosfolipide waardoor diacylglycerol vrijkomt en IP3 wordt geproduceerd -> IP3 zorgt dat calcium in de cel vrijkomt ->
Calcium en diacylglycerol zorgen dat PKC geactiveerd wordt

Question 43

Welke mutaties kunnen er in de TSH receptor zijn en wat hebben deze tot gevolg?

Answer 43

Inactiverende mutatie: route staat altijd uit en ongevoelig voor het hormoon, ontstaan van hypothyreoïdie want geen schildklierhormoon productie

Activerende mutatie: route staat altijd aan, hyperthyreoïdie, adenoom vorming en constitutief actieve TSH receptor (het staat continu aan)

Question 44

Welke mutaties kunnen er in de MC2R receptor zijn en wat hebben deze tot gevolg?

Answer 44

Inactiverende mutatie: familiaire cortisol deficiëntie
Activerende mutatie: niet bekend
Alternatief gen: MRAP (co-factor)

Question 45

Welke mutaties kunnen er in het Gs eiwit zijn en wat hebben deze tot gevolg?

Answer 45

Inactiverende mutatie: activatie door receptor kan niet plaatsvinden (uitwisseling van GDP naar GTP) wat tot algemene hormoonresistentie leidt (bijv. pseudo-hypoparathyroïdie)

Activerende mutatie: McCune-Albright syndroom, wat leidt tot bot dystrofie en endocriene tumoren in schildklier en bijnier

Question 46

Welke mutaties kunnen er in de cAMP en proteïn kinase A zijn en wat hebben deze tot gevolg?

Answer 46

In cAMP en PKA zelf kunnen geen mutaties zitten, wel in de enzymen die cAMP en PKA reguleren
- Carney complex: regulatoire subunit van PKA doet het niet waardoor de katalytische subunit altijd actief is –> bijniertumor vorming
- Activerende mutatie in katalytische subunit van PKA: katalytische subunit is altijd actief en er is geen cAMP nodig
- Inactiverende mutatie in fosfodiesterase: afbraakeiwit van cAMP werkt niet goed –> hoge dosis cAMP en continue activering van PKA

Question 47

Wat betekenen de volgende begrippen:
- Agonist
- Partiële agonist
- Inverse agonist
- Antagonist ?

Answer 47

Agonist: bindt met hoge affiniteit aan de receptor, induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit, zelfde werking als endogene hormoon
Partiële agonist: bindt met variabele affiniteit aan de receptor, induceert signaaltransductie met variabele effectiviteit
Inverse agonist: bindt bij voorkeur aan de receptor met inactieve conformatie, remt basale of constitutieve activiteit van de receptor
Antagonist: bindt receptor maar induceert geen signaaltransductie, competitie met endogene ligand

Question 48

wat zijn kernreceptoren

Answer 48

Eiwitten die zich in de kern van de cel bevinden of vanuit het cytoplasma naar de cel kunnen, daarom zijn ze klein en lipofiel
- Gedragen zich als specifieke transcriptiefactoren, want ze zijn ligand afhankelijk –> geen transcriptiefactor, want de binding van het hormoon is direct in de cel(kern) en het ligandgebonden complex kan direct aan het DNA binden
- Ligand binding zorgt voor conformatieverandering wat tot activatie en directe transcriptie leidt
- Specifiek effect afhankelijk van wat voor transcriptiefactoren er in de cel al afhankelijk zijn (co-activatoren en co-repressors)

Question 49

Welke familie van kernreceptoren heb je?

Answer 49

Endocriene steroïdkernreceptoren: androgenenreceptor, corticoïdreceptor, binden als een dimeer (2 receptoren samen binden het DNA) –> kan een homodimeer (dezelfde 2 receptoren) of heterodimeer (2 verschillende receptoren) zijn

Weesreceptoren: orphan nuclear receptors, monomeren of dimeren waarvan het ligand onbekend i

Question 50

Wat zijn kernreceptor domeinen en welke verschillende heb je?

Answer 50

5 domeinen die in alle kernreceptoren zitten, ze hebben verschillende maar ook overeenkomstige functies, alleen de lengte ervan kan verschillen
- Hormoon(ligand)bindend domein: zorgt voor specificiteit en binding met hoge affiniteit
- Kernlokalisatie domein: zodat de receptor naar de kern wordt getransporteerd
- DNA bindend domein
- Dimerisatie domein
- Transactivatie domein: uiteindelijke transcriptieregulatie
- Co-activator bindingsdomein/Co-repressor bindingsdomein

Question 51

Hoe is de structuur van het hormoonbindend domein en het DNA bindend domein?

Answer 51

Hormoon bindend domein: hormoon-specifiek en hoge affiniteit, dynamisch door conformatieveranderingen, bindingspocket bestaat uit zo’n 250 specifieke aminozuren met 12 alfa-helices die werkt als een muizenval, conformatieverandering bij helix 12 door ombinding, bij een antagonist binding zal helix 12 niet omklappen en de receptor inactief blijven,

DNA bindend domein: receptor-specifiek en hoge affiniteit voor DNA, dynamisch door conformatieveranderingen, herkent specifiek DNA (basenvolgorde) door zo’n 70 aminozuren (veel Arg en Lys), heeft 3 alfa-helices en 2 Zn-clusters (zinkvingers), heeft een dimerisatie motief en hierdoor dimerisatie met eigen receptor/andere kernreceptor mogelijk

Question 52

Wat is een hormoonrespons element (HRE) en wat zijn de eigenschappen?

Answer 52

Geen onderdeel van de receptor, maar een specifiek element in het DNA waar de receptor op bindt, zorgt dat receptor kan binden en andere factoren gerekruteerd kunnen worden

Eigenschappen:
- Korte sequentie in/nabij promotor regio: 5’ van transcriptie start site (TSS)
- Receptor afhankelijke consensus sequentie: specifieke volgorde 6 basenparen die na variabele sequentie 3 basenparen tegenovergesteld verder gaat met dezelfde 6 basenparen (in tegenovergestelde volgorde)

Question 53

Welke soorten hormoon respons elementen (HRE) bestaan er in het DNA en welke type kernreceptoren horen erbij?

Answer 53

• Steroïd receptoren: werken als homodimeer, dus HRE volgorde tegenovergesteld; foward en reverse (palindrome DNA volgorde)
• RXR receptoren: werken als heterodimeer, zowel directe HRE’s als tegenovergestelde
• Wees receptoren: als monomeer halfsite HRE’s en als dimeer of directe repeat of everted repeat (herhaling naar buiten toe)

Question 54

Wat zijn de verschillen tussen de schildklierhormoon- en de cortisol kernreceptor?

Answer 54

Cortisol: glucocorticoïd receptor, diffusie, receptor translocatie naar kern na binding van ligand, receptor vormt meestal een homodimeer (kan ook monomeer/heterodimeer)

Schildklierhormoon: T3-receptor, membraan transporter nodig, receptor dimeer op het DNA, receptor vormt meestal een heterodimeer met RXR (kan ook monomeer/heterodimeer)

Question 55

Hoe kan cortisol m.b.v. een kernreceptor zorgen voor een verandering in de cel?

Answer 55

1. Cortisol diffundeert de cel in
2. Cortisol bindt aan de inactieve glucocorticoïd receptor (gebonden aan hsp90 (heat shock eiwit) –> houdt receptor inactief) waardoor deze actief wordt (door dissociatie van hsp90)
3. Receptor met ligand transloceerd naar de kern
4. Receptor met ligand dimeriseert en bindt aan het DNA (hormoon respons element)
5. Extra rekrutering van co-activatoren (eiwitten) die zorgen dat de receptor nog actiever wordt en dat RNA polymerase gerekruteerd wordt
6. Als het hormoon dissocieert laat de co-activator ook los en stopt het effect

Question 56

Hoe kan schildklierhormoon m.b.v. een kernreceptor zorgen voor een verandering in de cel?

Answer 56

1. Schildklierhormoon gaat de cel in d.m.v. een transporter (heel soms kan het ook door diffusie)
2. Schildklierhormoon gaat zelf de kern in
3. Schildklierhormoon gaat binden aan het receptorcomplex (T3R) die al aan het DNA zit maar inactief wordt gehouden (m.b.v. corepressors (gebonden aan de kernreceptor en zodra het hormoon bindt dissocieert het))
4. Binding zorgt voor activering en transcriptie (activatie of remming van genactiviteit)

Question 57

Wat zijn criteria waaraan co-activatoren aan moeten voldoen?

Answer 57

Interactie met de ligand-gebonden receptor, er moet eerst een ligand-binding zijn
Versterken van de activatorfunctie van de receptor als functie
Intrinsiek vermogen om transcriptie te activeren (soms dus zonder kernreceptor een functie)
Als het hormoon dissocieert van de receptor dan doet de co-activator dit ook

Question 58

Wat zijn criteria waaraan co-repressors aan moeten voldoen?

Answer 58

Interactie met de onbezette receptor
Versterken van de repressorfunctie van de receptor
Intrinsiek vermogen om transcriptie te onderdrukken
Dissociatie van de receptor na binding van het hormoon, hierna vindt binding van co-activatoren plaats

Question 59

Welke soorten T3R heb je (waaraan schildklierhormoon kan binden)?

Answer 59

TRalfa en TRbèta met hierin nog subvormen TRalfa1/-2 etc.

Hebben effecten op verschillende chromosomen
- TRalfa: chromosoom 17, expressie in hart, brein en skelet, soort negatieve transcriptiefactor
- TRbèta: chromosoom 3, expressie in lever, vet, hypothalamus en hypofyse

Question 60

Op welke verschillende aspecten heeft schildklierhormoon een grote diversiteit?

Answer 60

Variabele expressie van TRalfa en TRbèta
Variabele heterodimerisatie met RXRalfa, RXRbèta, RXRgamma
Interactie van TRE met een monomeer, dimeer of heterodimeer
Variabele samenstelling van het co-activator complex
Bijdrage andere weefselspecifieke transcriptiefactoren
Op verschillende niveaus kan een verschil zijn in de respons op schildklierhormoon

Question 61

Welke werking hebben agonisten, antagonisten en inverse agonisten op kernreceptoren?

Answer 61

Agonist: activatie transcriptie, conformatieverandering van de receptor ten gunste van co-activator binding
Antagonist: geen effect op transcriptie, blokkeert effect van agonist door competitieve binding, conformatieverandering van de receptor ten gunste van co-repressor binding
Inverse agonist: remt basale of constitutieve activiteit van kernreceptor

Question 62

Wat zijn selectieve receptor modulatoren?

Answer 62

Agonist werking in sommige weefsels en antagonist werking in andere weefsels
- Conformatieverandering afhankelijk van celtype –> afhankelijk van concentratie co-activator en co-repressor –> bepaald of het agonistische of antagonistische werking heeft

Question 63

Hoe zijn de bijnieren opgebouwd?

Answer 63

Schors: embryologisch afkomstig uit het mesoderm, bestaat uit 3 verschillende lagen:
Zona glomerulosa: produceert mineralocorticoïd aldosteron
Zona fasciculata: produceert glucocorticoïd cortisol, lange bundels/zuilen van sponsachtige cellen (helder cytoplasma)
Zona reticularis: produceert androgenen en oestrogenen, kleinere cellen met minder vetdruppels
Merg: embryologisch afkomstig uit de neurale lijst, netjes van basofiele cellen (chromaffiene cellen), hier worden catecholamines gemaakt ((nor-)adrenaline), rondom de nestjes zitten sustentaculaire cellen (zichtbaar met S100 kleuring)

Question 64

Waardoor ontstaat hyperplasie in endocriene organen?

Answer 64

Bij hyperplasie is er ACTH overproductie OF terkot aan het eind hormoon (nieuw evenwicht wordt ingesteld)

Als de hormoonspiegel normaliseert dan normaliseert het orgaan en is de hyperplasie reversibel

Question 65

Wat is neoplasie en welke 2 soorten heb je hierbinnen?

Answer 65

Autonome groei van cellen (ze zijn voor zichzelf begonnen) –> groei is niet meer terugkoppelbaar en niet gevoelig voor feedback signalen, dus geen mogelijkheid tot regressie

Is een tumor in de klinische praktijk; je hebt goedaardige en kwaadaardige

Question 66

Wat is het verschil tussen diffuse hyperplasie en een adenoom?

Answer 66

Diffuse hyperplasie: de gehele bijnier is helemaal groter en dikker geworden, hele bijnier is aangedaan
Adenoom: op 1 plek is een soort uitstulping ontstaan van de bijnierschors, rest van de bijnier ziet er nog normaal uit

Question 67

Waardoor kunnen de volgende hyperaandoeningen in de bijnier ontstaan:
- Hypercortisolisme (Cushing syndroom)
- Hyperaldosteronisme
- Viriliserend syndroom ?

Answer 67

Hypercortisolisme: 4 oorzaken;
Exogene oorzaak van toediening van steroïden (bijnier wordt atroof)
Hypofyse adenoom (produceert ACTH)
Ectopisch adenoom
Bijnier adenoom OF nodualiare hyperplasie –> op 1 plek ontstaat een hele grote adenoom die het merg verdringt, goed afgrensbare solitaire tumor (bindweefselkapsel eromheen), architectuur is verstoord OF schors is verbreed, fasciculata is niet goed zichtbaar, veel meer roze, geen nodulaire uitstulping
Hyperaldosteronisme: typisch schorsadenoom spironolacton bodies zichtbaar (roze gelamineerde inclusies in cellen) die ontstaan na behandeling met een antihypertensivum OF bilaterale idiopathische hyperplasie zijn
Viriliserend syndroom: zeer zeldzaam, overproductie van androgenen, vaak door een neoplasie en eerder carcinoom dan adenoom OF door congenitale adrenale hyperplasie (CAH); defect in enzym van steroïd biosynthese –> hoog ACTH –> gaan androgeensynthese in i.p.v. cortisolsynthese OF bilaterale hyperplasie (bruine cortex)

Question 68

Waardoor kan er een hypofunctie van de bijnier ontstaan zowel acuut als chronisch?

Answer 68

Acuut: Waterhouse-Friderichen syndroom (bilaterale bijnierbloeding bij kinderen met meningokokken sepsis) of plots stoppen met langdurig corticosteroïd gebruik (bijnieren zijn atroof geworden)
Chronisch: auto-immuun adrenalitis (destructie van cellen van de bijnierschors), infecties (tuberculose, fungaal, HIV) of metastasen (overwoekering van de bijnier door de metastase)

Question 69

Wat is een incidentaloom en wat zijn de kenmerken?

Answer 69

Door een toevallige bevinding wordt een adenoom, carcinoom of feochromocytoom in de bijnier gevonden die geen ziektesymptomen geeft (bijv. tumor produceert geen hormonen)

Question 70

Wat zijn kenmerken van bijnierschorstumoren?

Answer 70

Frequentie adenomen (B) veel hoger dan carcinomen (M), leeftijd verschilt weinig tussen beide
Macroscopisch en microscopisch moeilijk onderscheid te makten tussen adenoom en carcinoom –> ook niet mogelijk op basis van functie, ze kunnen beide functioneel of niet-functioneel zijn
Carcinoom kan metastaseren en hebben een slechtere prognose en een adenoom niet

Question 71

Hoe maak je onderscheid tussen adenomen en carcinomen?

Answer 71

Vaak maken maligne tumoren geen hormonen
Gewicht van een carcinoom is >100 g en adenoom <50g
Groote van een carcinoom is >5-6 cm en adenoom <5 cm
Classificatie systeem o.b.v. histologische kenmerken (Weiss): kernatypie, diffuse groeiwijze, necrose, aantal mitosen, vaso-invasie, kapseldoorbraak, anaplasie (grote raar gevormde kernen, oorsprong cel onduidelijk)
–> definitieve criterium voor maligniteit is metastasen of invasie in aangrenzende organen

Question 72

Welke vormen van neoplasieën kunnen in het bijniermerg zitten?

Answer 72

Feochromocytoom: catecholamine-producerende tumor in de bijnier (leidt tot hypertensie), 85-90% benigne, 1/100.000 per jaar, in 30% erfelijke aanleg (MEN type 2, NF1, VHL, familiair paraganglioom syndroom), deels verlies van sustentaculaire cellen, celkern atypie
Neuroblastoom: meest voorkomende extra-craniale tumor bij kinderen
Paraganglioom: catecholamine producerende tumor buiten de bijnier
Ganglioneuroom

Question 73

Wat is het Cushing’s syndroom en welke 2 vormen heb je?

Answer 73

Hypercortisolisme, zeldzame ziekte, kenmerkend door overgewicht, T2DM, hoge BP, spieratrofie en scheuren van pezen

ACTH-afhankelijk: ACTH is hoog, 80%, meest voorkomende oorzaak is een hypofyse adenoom, zeldzamer is ectopische ACTH productie (tumor ergens anders, meestal longen)
ACTH-onafhankelijk: ACTH is normaal/laag, 20%, goedaardig bijnier adenoom (autonome cortisol productie in ander deel lichaam), bilaterale bijnier hyperplasie (beide bijnieren diffuus vergroot) of bijnier carcinoom

Question 74

Welke complicaties heeft een patiënt met Cushing syndroom en hoe groot is de kans op overlijden?

Answer 74

Veranderingen in lichaamssamenstelling: romp-adipositas, vollemaansgezicht, vetophoping rug, atrofie spieren en huid, kwetsbare huid, osteoporose
Endocriene veranderingen: hypothyroïdie, hypogonadisme (menstruele stoornissen), toegenomen testosteronproductie
Neuropsychiatrische veranderingen: depressie, psychose, geheugenstoornis, slapeloosheid en gedrag (ook al is bijv. een tumor weg, alsnog is het aangedaan)
Metabool syndroom: komt in zijn geheel voor, clustering van risicofactoren voor HVZ; hoge bloeddruk, verhoogd cholesterol, T2DM, obesitas, etc.
Hypercoagulabiliteit: aanzetten van het stollingssysteem, kans op trombose en longembolieën groter
Ziekte van Cushing onbehandeld: 5 jaars overleving is 50% (vaak door HVZ, neurologisch, maligniteiten en infectieuze ziektes)

Question 75

Wat is belangrijk bij de diagnostiek van het syndroom van Cushing?

Answer 75

Duur tot diagnose is gemiddeld 3,8-4,8 jaar!

Vaststellen van hypercortisolisme door uitvoeren van meerdere testen tegelijkertijd
Patiënten presenteren zich heterogeen dus screenen bij:
Meerdere progressieve symptomen
Ongebruikelijke symptomen in relatie tot leeftijd (therapie-resistentie DM en/of hypertensie)
Patiënten met een bijnierincidentaloom
Kinderen met groeiretardatie (veel aankomen, weinig groeien)
Differentiëren van pseudo-Cushing syndroom
ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing (differentiatie tussen hypofysair en ectopisch)

Question 76

Wat zijn de symptomen van het Cushing syndroom?

Answer 76

Centrale adipositas
Opgeblazen gelaat (halvemaansgezicht)
Glucose intolerantie
Spierzwakte
Hypertensie
Psychopathologie
Overbeharing (hirsutisme)
Hematomen
Osteoporose
(- Oligo- of amenorrhoe
Abdominale striae
Oedeem)

Question 77

Wat zijn de eerstelijns screeningstesten voor syndroom van Cushing?

Answer 77

Cortisol excretie in 24uurs urine: 2-3 verzamelingen, beperkte sensitiviteit, test niet als enige test gebruiken
1 mg dexamethason suppressie test: <50 nmol/L, hypofyse-bijnier-as tijdelijk onderdrukken, bij een gezond persoon zal de hypofyse tijdelijk geremd worden en zal ACTH en cortisol dalen, bij een ochtendmeting erna zal cortisol laag zijn, kan beïnvloed worden door carbamazepine, oestrogenen en ander medicatie
Middernacht speeksel cortisol concentratie: beste test (hoge sensitiviteit en specificiteit), rond 23:00, cortisol zou op dit tijdstip het laagst moeten zijn, geen beïnvloeding door CBG waarden, belangrijk dat er geen bloed bij zit
3 testen uitvoeren, bij 2 afwijkende is er sprake van hypercortisolisme (syndroom van Cushing)

Question 78

Welke testen kunnen worden gedaan bij een ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing om te kijken of het een hypofysaire of ectopische oorzaak heeft?

Answer 78

MRI: zoeken naar hypofysaire laesie (donkerdere plek op hypofyse omdat een adenoom trager bloed opneemt dan de hypofyse)
Bilaterale sinus petrosus inferior sampling (BSPIS): bij hypofyse laesies < 6 mm of geen zichtbaar hypofyse adenoom, met 2 katheters naar het veneuze systeem van de hypofyse en hier de ACTH-afgifte meten na stimulatie van CRH, deze vergelijken met de perifere ACTH-waarde –> bij hypofysiar: waardes bij de hypofyse zullen veel hoger zijn en een groot links-rechts-verschil laat zien aan welke kant het zit, bij ectopisch: aspecifieke stijging, ratio tussen links-rechts is weinig

Question 78

Wat is het pseudo-Cushing syndroom, waardoor ontstaat het en hoe kun je het diagnostiseren?

Answer 78

Syndroom waarbij hypercortisolisme wordt veroorzaakt door een toename in de productie van CRH (gemaakt door de hypothalamus) –> dit komt door een normale reactie van het lichaam op stress, maar dit kan omslaan in iets chronisch bij:
- Chronische stress/ziekte
- Psychiatrische ziekten: manische depressie, anorexia, obsessief compulsieve stoornissen
- Alcohol abusus en drugs onttrekking
- Patiënten die morbide obees zijn

Kan ook nog door bijv. glucocorticoïd resistentie, nierinsufficiëntie of zwangerschap –> veel minder voorkomend

Beste test is de middernacht speeksel en de status van de patiënt om het verschil te kunnen maken

Question 79

Wat is een ectopische ACTH-productie, waardoor ontstaat het en wat zijn de complicaties?

Answer 79

Overmatige ACTH productie door tumoren die veel ACTH produceren
- Vaak een neuro-endocriene longtumor (vaak klein en langzaam groeiend), maar ook door een onbekende oorzaak, gastrinoom en een veelvoud van andere tumoren
- Kunnen met CT-scan of nucleaire scan zichtbaar worden gemaakt
- Gaat gepaard met een hoog cortisol, soms heeft het lichaam geen tijd om het typische cortisol-fenotype te ontwikkelen
- Acute complicaties zijn: infecties (ernstige sepsis, opportunistische infecties), trombo-embolische complicaties, ernstige hypertensie en hypokaliëmie of psychiatrische complicaties

Question 80

Welke test moet worden gedaan bij een ACTH-onafhankelijk syndroom van Cushing om te kijken welke oorzaak het heeft?

Answer 80

Een CT-scan: controleren hoe de bijnieren eruit zien
- Bijnieradenoom: ontzettend grote bol geworden i.p.v. klein driehoekje
- Bilaterale bijnierhyperplasie: allebei de bijnieren zien er groot uit
- Bijniercarcinoom: bijnier is flink vergroot en heterogeen aspect (verschillende donkerheden)

Question 81

Hoe is de behandeling van de ziekte van Cushing?

Answer 81

Bij voorkeur transsphenoïdale adenomectomie (verwijderen deel hypofyse door de neus)
- Remissie% is tussen 60-90%, maar recidiefkans tot 25% –> bij microadenoom 5-10% na 5 jaar en 10-20% na 10 jaar, bij een macroadenoom 12-45% na 1,5 jaar
- Lastige operatie die soms niet succesvol kan zijn

Question 82

Hoe is de behandeling van de ziekte van Cushing als deze terug komt na een eerdere transsfenoïdale adenomectomie?

Answer 82

Tweede transsphenoïdale operatie: lagere kans op remissie, risico op hypopituitarisme, niet snel voor gekozen
Radiotherapie: remissie bij 60-80%, langste periode voordat remissie bereikt wordt (12-24 maanden), vaak ontwikkeling tot hypopituitarisme (rest hypofyse functie valt ook uit)
Bilaterale bijnierextirpatie: onmiddelijke controle op hypercortisolisme, levenslange gluco- en mineralocorticoïd substitutie, risico op acute bijnierinsufficiëntie
Medicijnen: medicijnen die de ACTH-productie in de hypofyse onderdrukken, die de cortisol-productie in de bijnieren onderdrukken, die de cortisol-receptoren blokkeren, afhankelijk van kenmerken patiënt, bijwerkingen, ernst van hypercortisolisme, beschikbaarheid en kosten en drug efficacy

Question 83

Wat is het verschil tussen primaire en secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?

Answer 83

Bij beide is er sprake van hypocortisolisme, alleen de oorzaak ligt ergens anders:
- Primair bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison): oorzaak is in de bijnier gelegen, bijnier is atrofisch en maakt minder cortisol, CRH en ACTH nemen toe om de bijnier op gang te krijgen
- Secundaire bijnierschorsinsufficiëntie: oorzaak op hypofyse niveau, te weinig ACTH productie en dus zal atrofie van de bijnierschors optreden

Question 84

Wat zijn de klinische verschijnselen van primaire bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison) en wat zijn die van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?

Answer 84

Gewichtsverlies (onbegrepen)
Hyperpigmentatie: bij vorming van ACTH uit POMC worden peptiden afgesplitst waarbij alfa-MSH (melanocyten stimulerend hormoon) ontstaat, hierdoor krijg je meer pigment
Hypotensie
Orthostatische hypotensie
Zouthonger
Vitiligo: auto-immuun huidaandoening waarbij stukken huid gedepigmenteerd zijn (niks met MSH te maken)
Moeheid
Spierzwakte
Anorexie
Psychische klachten (depressie)
Misselijkheid, braken, buikpijn (aspecifiek)
Die van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie zijn de dikgedrukte uit het lijstje

+ ook denken bij: onverklaarbare circulatoire collaps (plotse hypotensie), onvoldoende respons op inotropica en koorts zonder reactie op antibiotica

Question 85

Wat zijn oorzaken van primaire bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison) op basis van leeftijd?

Answer 85

Bij pasgeborenen: bijnierhypoplasie
Bij jongeren/jong-volwassenen: auto-immuun, x-gebonden adrenoleukodystrofie, tuberculose
Bij volwassenen: auto-immuun (75%), tuberculose (20%), metastases, bloedingen, AIDS

Question 86

Wat zijn de oorzaken van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?

Answer 86

Hypofysepathologie (adenomen, hypofysitis)
Hoofdtrauma
Geïsoleerde ACTH deficiëntie
Onttrekken van corticosteroïden na langdurig gebruik (er was suppressie bijnier-hypofyse-as functie en als je het niet langzaam afbouwt krijg je verschijnselen) –> meest voorkomend

Question 87

Welke laboratorium labwaardes controleer je bij verdenking op primaire bijnierschorsinsufficiëntie?

Answer 87

Altijd moet een laag cortisol worden gemeten

ACTH: hoog bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie
Elektrolyt stoornissen: hyponatriëmie en hyperkaliëmie komen door aldosteron tekort
Hypercalciëmie
Hypoglycemie: cortisol stimuleert gluconeogenese normaal
Anemie
Eosinofilie en lymfocytose: cortisol geeft normaal apoptose van eosinofielen en lymfocyten

Question 88

Wat is de SynACTH-test?

Answer 88

Intramusculair/intraveneus ACTH toedienen –> kijken of er na 30 minuten cortisol respons optreedt
- Normaal na 30 minuten >525 nmol/L of een toename van >190 nmol/L

–> afwijkend bij een primaire bijnierschorsinsufficiëntie of een langer bestaande secundaire bijnierschorsinsufficiëntie

Question 89

Met welke testen kun je een secundaire bijnierschorsinsufficiëntie vaststellen?

Answer 89

Insulinetolerantietest: functie hypofysevoorkwab meten, insuline geven om hypoglycaemie te veroorzaken, hierdoor stijgen (in de juiste volgorde!); catecholamines, glucagon, cortisol en groeihormoon. Geen fijne test (palpitaties, zweten, tremor, etc.) en kan gevaarlijk zijn
Metopirontest: werking bijnierschors meten, remt de laatste stap van de omzetting naar cortisol, tijdelijk cortisolproductie remmen en kijken of hypofyse normaal reageert met meer ACTH synthese –> bij onvoldoende stijging 11-desoxycortisol (stap voor cortisol) is er onvoldoende ACTH reserve om de steroïdhormoon synthese aan te zetten

Question 90

Wat is de therapie van primaire bijnierschorsinsufficiëntie en die van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?

Answer 90

Equivalent 15-30 mg hydrocortison per dag verdeeld over 2-3 doses (om natuurlijk ritme na te kunnen bootsen –> ochtend 10 mg, middag 5 mg, begin avond 5 mg)
9alfa-fludrocortison (zelfde als aldosteron); 0,1 mg
Vrouwen (bij restklachten): DHEA (dehydro-epiandrosteron); 50 mg/dag (wordt bij vrouwen alleen door bijnieren gemaakt)
alles behalve 9alfa-fludrocortison geven voor secundaire bijnierschorsinsufficiëntie

Question 91

Welke glucocorticoïden kunnen worden gegeven voor oraal gebruik bij de behandeling van bijnierschorsinsufficiëntie?

Answer 91

Cortisonacetaat (0,8)
Hydrocortison; voorkeur, lijkt het meest op humaan cortisol (1)
Prednison (4)
Triamcinolon (5)
Dexamethason (30)
Betamethason (25)
–> er bestaan nog meer verschillende soorten in bijv. crèmes die ook werken op de bijnier-hypofyse as
(= relatieve glucocorticoïd activiteit t.o.v. humaan cortisol)

Question 92

Wat moet er gedaan worden voor mensen met bijnierschorsinsufficiëntie bij een medische ingreep of ernstige ziekte?

Answer 92

Glucocorticoïd stress schema aanhouden:
- Verhoging dosis glucocorticoïden bij stress en ziekte
–> kleine chirurgische ingreep 50 mg/dag hydrocortison, grote ingreep 70-150 mg/dag en op de IC 200-300 mg/dag
- Als mensen de dosis niet binnen krijgen (door bijv. braken) opname in het ziekenhuis en dan via een hydrocortison pomp het binnenkrijgen

–> patiënten moeten namelijk een stress reactie van het lichaam op het onderliggende ziektebeeld hebben

Question 93

Voor welke belangrijke processen zorgt cortisol in het lichaam?

Answer 93

Verhoogt gevoeligheid van de vaatwand voor stoffen die vasoconstrictie geven (catecholamines, vasopressine, angiotensine)
Remt de productie van stoffen die vaatverwijding geven (bradykinine, PGE2)
Draagt bij aan het plasmavolume

Question 94

Wanneer kunnen corticosteroïden worden gegeven?

Answer 94

Substitutie bij een primaire/secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
Anti-inflammatoire therapie; bij auto-immuunziekte, allergie, anafylaxie en posttransplantatie
–> zorgen voor suppressie van de cytokine productie en inhibitie van lymfocytenproliferatie, antistofproductie en fagocytose –> verschillend effect op bestrijding van inflammatie, daling activiteit HPA-as en NaCl retentie
–> toediening kan systemisch, lokaal, inhalatie of via klysma’s

Question 95

Wat zijn acute en chronische complicaties bij het gebruik van corticosteroïden?

Answer 95

Acuut
- Acute ontregeling van diabetes mellitus
- Vochtretentie (hypertensie)
- Ulcus/gastritis
- Psychose

Chronisch
- Kenmerken syndroom van Cushing (obesitas, spieratrofie, hirsutisme, depressie, etc.)
- Suppressie hypofyse-bijnier-as; bij >20 mg/dag prednison gedurende >3 weken of klinisch syndroom van Cushing –> afbouw- en stressschema nodig

Question 96

Van welke factoren zijn complicaties bij gebruik van corticosteroïden afhankelijk?

Answer 96

Dosering
Behandelingsduur
Wijze van toediening (systemisch meer bijwerkingen)
Individuele gevoeligheid
Metabolisme van glucocorticoïden

Question 97

Wat zie je in de kliniek bij hyperaldosteronisme (syndroom van Conn)?

Answer 97

Hypertensie
Hypokaliëmie (30% wel normaal kaliumwaarde)
Verhoogd plasma aldosteron
Onderdrukt plasma renine

Question 97

Hoe ziet het renine-angiotensine-aldosteron systeem eruit en welk effect heeft aldosteron?

Answer 97

• Systeem komt op gang bij dreiging van ondervulling –> bij te weinig circulerend volume geeft de nier renine af

Aldosteron werkt in de nieren op de mineralocorticoid receptor en zorgt voor transcriptie van genen die zorgen voor de vorming van Na/K-ATPase

Question 98

Wat zijn de oorzaken van hypertensie?

Answer 98

Essentieel (90%): onbekende oorzaak, deels genetisch en deels lifestylefactoren
Renovasculair (9%)
Endocrien (1%): primair hyperaldosteronisme (0,4%), syndroom van Cushing (0,3%) en feochromocytoom (0,2%)

Question 99

Wat zijn de oorzaken van hyperaldosteronisme (syndroom van Conn)?

Answer 99

Bilaterale bijnierhyperplasie (66%)
Aldosteron producerend adenoom (32%)
Glucocorticoid suppressible hyperaldosteronisme (1%)
En <1%:
- Angiotensine II gevoelig adenoom
- Familiair hyperaldosteronisme
- Ectopische aldosteron productie

Question 100

Wanneer screen je patiënten voor hyperaldosteronisme (syndroom van Conn)?

Answer 100

Hypertensie en hypokaliëmie
Ernstige hypertensie (systole > 160 mmHg en/of diastole > 100 mmHg)
Behandeling met 3 of meer antihypertensiva
Hypertensie op jonge leeftijd
Bijnierincidentaloom
Hypertensieve familieleden van patiënten met PHA

Question 101

Met welke test screen je patiënten voor hyperaldosteronisme (syndroom van Conn) als eerst?

Answer 101

Plasma aldosteron/renine activiteit ratio
- aldosteron zal hoog zijn en renine laag pleit voor hyperaldosteronisme
- medicamenten kunnen effect hebben op deze waarden (diuretica en bètablokkers
- hoog aldosteron en hoog renine pleit voor renovasculaire hypertensie, diureticagebruik, renine producerende tumor, maligne hypertensie of coarctatie van de aorta
- laag aldosteron en laag renine pleit voor congenitale adrenale hyperplasie, Cushing’s syndroom (cortisol gaat op mineralocorticoïd receptor zitten), bijniertumoren die DOC maken, 11-bèta-HSD2 deficiëntie (zet cortisol om in inactieve vorm –> activatie door drop) of Liddle’s syndroom

Question 102

Welke testen kun je nog meer doen voor patiënten met verdenking op hyperaldosteronisme (syndroom van Conn) na de eerste screeningstest?

Answer 102

Zoutbelastingstest: NaCl infuus in het ziekenhuis en kijken of een hypertensie ontstaat en hierna het renine en aldosteron omlaag gaan
24-uurs urine: kalium (> 30 mmol/24 uur), aldosteron (>10 microgram/24 uur) en 18-hydroxycortisol meten
Rust-inspanningstest
Captopril test: een ACE-remmer geven en kijken of aldosteron daalt

Question 103

Met welke onderzoeken kom je er achter wat de oorzaak van hyperaldosteronisme is bij gediagnostiseerde patiënten?

Answer 103

CT/MRI van de bijnieren: kijken voor bijnierincidentalomen en vergrootte bijnieren, als je links een afwijking ziet kan de hyperplasie als nog rechts zitten
Bilaterale bijniervene sampling: bron van aldosteron overproductie vinden, katheter opvoeren via de lies en in het bloed de aldosteron meten en de ratio tussen links-rechts berekenen, gouden standaard
In 15% zegt de CT unilateraal en zegt de sampling bilateraal
In 20% zegt de CT bilateraal en zegt de sampling unilateraal

Question 104

Hoe is de behandeling van hyperaldosteronisme?

Answer 104

Chirurgisch: adrenalectomie (laparoscopisch), resulteert in een normokaliaemie en de helft houdt hypertensie (wel makkelijker te behandelen)
Medicamenteus: tweede optie, met een mineralocorticoid receptor antagonist (spironolactone en eplerenon), een amiloride en een thiazide diureticum

Question 105

Wat is een feochromocytoom en waar zit het?

Answer 105

Tumor van de bijniermerg
–> leidt tot overproductie van adrenaline, noradrenaline en dopamine
- tyrosine is de precursor van de catecholamines
- 90% zit in de bijnier, 10% extra-adrenaal (para-aortaal, lever, thorax, etc.), ookwel paraganglioom genoemd (maakt alleen noradrenaline)

Question 106

Wat zijn de oorzaken van een feochromocytoom?

Answer 106

Kan solitair voorkomen of een onderdeel zijn van een erfelijk syndroom (20-25%), meerdere genetisch oorzaken:
- MEN IIa/b syndroom
- Neurofibromatosis type I
- M. Von Hippel-Lindau
- Paraganglioom syndromen (mutatie in SDHB-, SDHC- en SDHD-genen (oxidatieve fosforylering in mitochondrium))

Question 107

Wat is de prevalentie van feochromocytomen?

Answer 107

0,05-2% van de hypertensieve patiënten heeft het
–> voornamelijk in de bijnier bij patiënten > 60 jaar
–> voornamelijk extra-adrenaal bij patiënten < 20 jaar

Question 108

Wat zijn de symptomen van feochromocytomen?

Answer 108

Stressreacties die in aanvallen opdreden:
- Hypertensie
* Paroxysmaal (48%)
* Continu (39%)
* Geen (13%)
- Hoofdpijn (80%)
- Transpireren (52%)
- Palpaties (49%)
- Bleekheid (door vaatvernauwing huid) (43%)
- Tremor (34%)
- Angst (29%)
- Buikpijn (26%)
- Gewichtsverlies (17%)
- Flushing (15%)

Question 109

Wat staat ook in de differentiaal diagnose bij verdenking op feochromocytomen en wanneer wordt het vermoeden groter op een feochromocytoom?

Answer 109

Hyperthyreoïdie, migraine, paroxymale tachycardie, carcinoïd syndroom, mastocytose, menopauze, hypoglycemie, angststoornis

Meer kans:
- Typisch klachtenpatroon
- Refractaire hypertensie (slechte reactie op antihypertensiva)
- Maligne hypertensie (acute hoge hypertensie met orgaanschade)
- Hypertensieve respons op bèta-blokkers
- Bloeddruk labiliteit
- Paroxismale hypertensie
- Positieve familieanamnese
- Vastgestelde bijniertumor

Question 110

Welke testen kunnen gedaan worden bij verdenking op een feochromocytoom?

Answer 110

Plasma: (nor-)adrenaline (korte halfwaardetijd dus moeilijk te meten) en (nor-)metanefrine meten
Urine: (nor-)metanefrine (langere halfwaardetijd)
CT/MRI bijnieren
123I-MIBG-scan: kijken of elders in het lichaam een afwijking is, MIBG voor de scan geven (lijkt op precursor tyrosine en wordt selectief opgenomen door een feochromocytoom)
Gallium-PET scan: receptoren op de tumor zullen oplichten

Nooit een punctie! kan leiden tot spontane release van catecholamines en levensbedreigende situatie

Question 111

Wat is de therapie van een feochromocytoom?

Answer 111

Laparoscopische adrenalectomie
- Meestal curatief
- Gedaan na voorbehandeling, anders hele erge bloeddruk pieken tijdens de operatie
- 10% feochromocytomen heeft een maligne beloop –> tumor bestralen met 131I-MIBG van binnenuit, chemotherapie, PRRT, maar alsnog 5 jaars overleving van 50%

Medicamenteus (ook als voorbehandeling)
- alfa-blokkers
- calciumantagonisten
- nitroprusside, nitroglycerine

Question 112

Wat zijn symptomen van bijnierinsufficientie bij ziekte?

Answer 112

• Onverklaarde circulatoire collaps
• Onvoldoende respons op inotropica
• Koorts zonder reactie op antibiotica
• Onverklaarde apathie
• Vitiligo, veranderde pigmentatie
• Hypothyreoïdie, hypogonadisme
• Hypoglycaemie
• Hyponatriaemie, hyperkaliaemie
• Eosinofilie

Question 113

Wat zijn acute complicaties van ectopische ACTH syndroom

Answer 113

• Infecties, zoals ernstige sepsis en opportunistische infecties
• Trombo-embolische complicaties
• Ernstige hypertensie en hypokaliemie
• Psychiatrische complicaties