HC's week 10: De metabole thermostaat: hypothalamus – hypofyse – bijnier as Flashcards
Welke klassieke endocriene assen zijn er?
hersenen-hypothalamus-hypofyse-perifeer endocrien orgaan
Wat zijn de belangrijskte endocriene oorzaken van hypertensie?
Syndroom van Cushing, het syndroom van Conn (primair hyperaldosteronisme) en het pheochromocytoom (catcholamine-producerende bijniertumor)
Wat is het doel van het endocriene systeem?
Communicatie tussen cellen en celsystemen mogelijk maken d.m.v. hormonen
- Werkt samen met het zenuwstelsel
wat zijn hormonen?
Stoffen die circuleren in het bloed
- Kunnen eiwitten zijn maar hoeft niet altijd
- Oefenen een effect op bepaalde doelwitcellen uit –> hiervoor zijn receptoren cruciaal want doelwitcellen reageren alleen op hormonen waar zij receptoren voor hebben
- Effect afhankelijk van de geprogrammeerde respons van de doelwitcel
Welke 3 typen communicatie zijn er via hormonen?
Endocrien: hormoon wordt via de bloedbaan naar doelwitcellen vervoerd, specificiteit bepaald door andere cellen die receptoren voor andere hormonen hebben
Paracrien: signaalmoleculen bereiken via intercellulaire vloeistof de nabijgelegen cellen
Autocrien: hormoon uit de cel bindt op de receptor van diezelfde cel, zelfregulatie, bijv. voor negatieve terugkoppeling
Welke 2 belangrijke type receptoren heb je?
Kernreceptoren: receptoren die direct in de kern hun werking uitvoeren omdat ze bij de kern zitten, hormonen moeten zelf door het membraan kunnen, vooral schildklierhormoon en bijnierschorssteroïd hormonen
Membraanreceptoren: receptoren die zich bevinden op het membraan, voor hormonen die niet zelf door het membraan kunnen, receptor activeert intracellulaire processen na binding van het hormoon (vaak via G-eiwitten), vooral hypofyse en hypothalamus hormonen
Wat zijn de belangrijkste endocriene klieren?
(Hypothalamus): geen echt endocrien orgaan, het is zenuwweefsel, maar heel gespecialiseerd om de hypofyse aan te sturen
Hypofyse (pituitary gland/meesterklier): maakt veel hormonen die andere endocriene klieren aanstuurt
Schildklier (thyroid gland)
Bijschildklier (parathyroid glands)
Bijnieren (adrenal glands)
Testes
Ovaria
Pancreas
Wat is een endocriene as en waar zit de negatieve feedback?
- In hypothalamus wordt hypothalaam hormoon gemaakt
- Invloed op hormoonafgifte hypofyse voorkwab dus hypofyse voorkwab hormonen aanmaak
- Hormonen invloed op perifeer endocrien orgaan hierdoor perifeer hormoon aanmaak
- Perifere hormonen effect op doelwit orgaan
Negatieve feedback:
- Perifeer hormoon heeft invloed op hypofyse en hypothalamus
- Hypofyse koppelt ook terug naar de hypothalamus
Wat heb je bij een hormonaal evenwicht en wat bij een hormonale disbalans?
Hormonaal evenwicht = gezond systeem, o.a. door negatieve terugkoppeling
Hormonale disbalans = endocriene ziekte, bijv. door een tumor of een niet werkende receptor, hierdoor werkt aansturing/terugkoppeling niet meer goed
wat zijn de kernmerken van de hypothalamus
- Bevat clusters met neuronen die hormonen produceren
- Heeft neuronen met grote cellichamen: axonen komen uit in hypofyseachterkwab en maken vasopressine en oxytocine (korte halfwaardetijd) die worden afgegeven aan bloedbaan via hypofyse
- Heeft neuronen met kleine cellichamen: korte axonen geven releasing factors af (aan plexus van bloedvaten boven hypofysesteel) die afgifte van hormonen door hypofysevoorkwab stimuleren/remmen; hypofyseotropische hormonen TRH, GnRH, somatostatine, GHR, dopamine en CRH
wat zijn de kenmerken van de hypofyse
- Slecht 1 cm groot en net boven de spheniodal sinus
- Achterkwab zelfde embryologische origine als de hypothalamus, dus bevat kleine kernen met zenuwcellen, geven oxytocine en ADH af
- Voorkwab andere origine, bevat endocriene hormoonproducerende cellen die lijken op eilandjes van Langerhans, geven TSH, ACTH, FSH, LH, GH, PRL en endorphines af
Welke hormoonproducerende cellen zitten er in de hypofysevoorkwab, wat maken ze, hoe worden ze gestimuleerd/geremd en hoeveel komen ze voor?
Somatotroop (50%): maakt groeihormoon, stimulatie door GHRH, remming door somatostatine
Corticotroop (20%): maakt ACTH, stimulatie door CRH (en AVP)
Lactotroop (15%): maakt prolactine (PRL), remming door dopamine
Gonadotroop (10%): maakt LH/FSH, stimulatie door GnRH (LHRH)
Thyreotroop (5%): maakt TSH, stimulatie door TRH
Hoe ziet de hypothalamus-hypofyse-bijnier as eruit?
- Hypothalamus maakt CRH (onder hoge stress ook vasopressine/AD)
- CRH bindt aan een G-eiwit gekoppelde receptor op de hypofysevoorkwab –> activatie adenylyl cyclase –> stijging intracellulair cAMP –> activatie proteïne kinase A –> opening Ca-kanalen –> [Ca2+] stijging intracellulair
- ACTH-afgifte wordt gestimuleerd en afgegeven aan het bloed
- ACTH stimuleert de bijnier tot aanmaak van bijnierandrogenen en cortisol door binding aan G-eiwit gekoppelde receptor (melanocortine-2- receptor) –> verhoging cAMP –> stimulatie proteïne kinase A –> activiteit P-450SCC omhoog en synthese van bepaalde enzymen omhoog
- Cortisol bindt door een kernreceptor (glucocorticoïd receptor) en beide hebben een negatieve feedback op hypothalamus en hypofyse
Hoe ziet de hypothalamus-hypofyse-schildklier as eruit?
- Hypothalamus maakt TRH
- TRH bindt aan receptor op de hypofysevoorkwab
- TSH-afgifte wordt gestimuleerd en afgegeven aan het bloed
- TSH stimuleert de schildklier tot aanmaak van schildklierhormoon (T4)
5a. T4 kan in de lever omgezet worden in het actieve T3 wat effect heeft op weefsels
5b. T4 heeft een negatieve feedback op hypothalamus en hypofyse
Hoe ziet de hypothalamus-hypofyse-groeihormoon as eruit?
(0). Ghreline wat in de maag wordt geproduceerd stimuleert de hypothalamus en hypofyse tot aanmaak van GHRH en GH
1. Hypothalamus maakt somatostatine en GHRH
2a. Somatostatine remt de hypofyse
2b. GHRH stimuleert de hypofyse
3. Bij stimulatie maakt de hypofyse groeihormoon (GH)
4. In de lever zorgt groeihormoon voor de aanmaak van IGF-I –> inhibitor effect op hypothalamus en hypofyse
Hoe ziet de hypothalamus-hypofyse-gonaden as eruit?
- Hypothalamus maakt GnRH
- GnRH bindt aan receptor op de hypofysevoorkwab
- LH- en FSH-afgifte wordt gestimuleerd en afgegeven aan het bloed
- Testes en ovaria maken steroïde hormonen bij stimulatie van LH/FSH: testosteron, oestradiol en progesteron
- Testes en ovaria maken ook Inhibine B wat negatief terugkoppelt aan hypothalamus en hypofyse
Hoe verloopt de prolactine afgifte?
Is voor stimulatie van melkvorming
- Dopamine wordt gemaakt in de hypothalamus en probeert de prolactine-afgifte te onderdrukken
2a. Bij de zoogreflex wordt via lange uitlopers via het ruggenmerg de afgifte van dopamine onderdrukt
2b. In de hypothalamus worden neuronen met grote cellichamen gestimuleerd waardoor oxytocine wordt afgegeven –> zorgt voor samentrekking van spieren in de borst - Remming van de dopamine afgifte, waardoor prolactine afgegeven kan worden
Waarvoor zijn de hormonen oxytocine en vasopressine (ADH) die door de hypofyseachterkwab worden uitgescheiden?
Oxytocine: prikkelt borstklier bij zogen, zorgt voor baarmoedercontractie bij bevalling (partus), gemoedshormoon, bij de man is de rol verder niet helemaal duidelijk
Vasopressine/ADH: stimuleert de reabsorptie van water in de nier, reguleert hierdoor de bloeddruk
wat is een circadiaan ritme
Circulerende spiegels van hormonen zijn niet constant maar verschillen gedurende de dag
- GH, TSH en PRL zijn in hoge concentraties tijdens de slaap aanwezig
- ACTH en cortisol zijn laag tijdens middernacht en lopen in de vroege ochtend op
+ er zijn nog kleine fluctuaties (pulsatiel) zodat receptoren niet ongevoelig voor de hormonen worden
–> hierdoor geeft een eenmalige hormoonspiegel meting weinig informatie over de wisseling, dus moet je 24-uurs ritmes bepalen
Wat is de rol van bindende eiwitten?
Eiwitten in de circulatie die hormonen binden en ze zo inactief maken + zorgen voor een verminderde klaring/uitscheiding (verlagen de halfwaardetijd bij meer binding)
- Hierdoor kun je een reservoir van hormonen in de circulatie opbouwen
- Bij meer bindend eiwit in de circulatie veranderd het evenwicht –> hierdoor gaat hypofyse meer eiwitten produceren –> hierdoor ontstaat een nieuw evenwicht met evenveel vrije hormonen, maar totale hoeveelheid hormonen is sterk toegenomen (nog steeds steady state)
Hoe ziet de bijnier eruit en uit welke delen bestaat hij?
Ong. 3 cm groot en omringd door vet, bestaat uit:
- Donkere medulla: catecholamine productie ((nor)adrenaline), regulatie door sympathicus
- Lichte cortex: steroïdhormoon productie, 3 delen:
~ Zona glomerulosa (buisvormig): mineralocorticoïd productie (aldosteron), regulatie door AngII en K+
~ Zona fasciculata (paaltjes): glucocorticoïd productie (cortisol), regulatie door ACTH
~ Zona reticularis (netwerk): androgeen productie (DHEA), regulatie door ACTH
- Kapsel eromheen
Hoe verloopt de biosynthese van bijnier steroïden?
Cholesterol is de bouwsteen voor androgenen, cortisol en aldosteron –> omzetting door steroïdogene enzymen (sommige in mitochondriën, sommige in ER):
- CYP11A (cholesterol side-chain cleavage)
- HSD3 (3-bèta-hydroxysteroid dehydrogenase)
- CYP17 (17-hydroxylase/C17-20 desmolase)
- CYP21 (21-hydroxylase)
- CYP11B1 (11-bèta-hydroxylase)
- CYP11B2 (aldosteron synthase)
- B5 (cytochroom B5 (co-factor))
Waardoor wordt de cortisol afgifte gereguleerd?
ACTH, stress en biochemische stress
wat is stress en welke functie heeft het
Glucocorticoïd; voor 95% gebonden aan transcortine (CBG) en albumine, in lever en nier vooral gemetaboliseerd
Beïnvloed glucose, eiwit en vet metabolisme
- Remming eiwitsynthese in weefsels
- Stimulering gebruik van vetzuren als energie en glucose als verlaging
- Stimulering van de lever tot glucose aanmaak (gluconeogenese) en verhoging bloedsuikerspiegel
- brengt ongevoeligheid van de insuline receptor met zich mee door meer glucose aanmaak wat in het bloed terecht komt
Hoe wordt de aldosteron afgifte gereguleerd en waar zorgt aldosteron voor?
- Nier produceert renine
2 M.b.v. renine wordt angiotensinogeen omgezet in angiotensine I (AngI) - M.b.v. ACE (vooral in longepitheel) wordt AngI omgezet in AngII
- AngII zorgt voor vasoconstrictie en stimuleert de zona glomerulosa tot productie van aldosteron (door binding met G-eiwit gekoppelde receptor in de bijnierschors)
- Aldosteron zorgt voor meer Na+ reabsorptie en meer K+ excretie, hierdoor meer H2O reabsorptie en een stijging van de bloeddruk
6a. Stijging van de bloeddruk zorgt voor minder renine afgifte door de nier
6b. Verhoogde [K+]plasma stimuleert de afgifte van aldosteron
Wat is aldosteron en welke functie heeft het?
Mineralocorticoïd
- Reguleert concentratie van Na+ (vasthouden) en K+ (uitscheiden)
- Reageert op veranderingen in de samenstelling van plasma (extracellulair K+)
- Gekoppeld aan RAS systeem van de nier
Waarom moet cortisol snel worden afgebroken in de nier?
Cortisol is een glucocorticoïd, maar kan ook aan de mineralocorticoïd-receptor binden
Cortisol heeft een hogere potency (bepaald door biologische halfwaardetijd en affiniteit voor de receptor) dan aldosteron en hierdoor een sterker effect –> dus afbraak om onbedoelde mineralocorticoïde effecten te voorkomen
Welke medicijnen zijn gericht op de glucocorticoïde of mineralocorticoïde receptoren?
Prednison/methylprednison/dexamethason: sterker glucocorticoïd effect dan cortisol, minder mineralocorticoïd effect
Fludrocortisone: sterker mineralocorticoïd effect en minder glucocorticoïd effect (hetzelfde als cortisol)
Waarom hebben cortisol en aldosteron geen effect op elkaars receptoren?
Aldosteron circuleert in zeer lage concentraties in het bloed, cortisol in veel hogere
In de nier een systeem aanwezig waarbij actief cortisol wordt omgezet in inactief cortison (door enzym HSDI en II) en later HSDI het weer in de actieve vorm kan omzetten –> shuttle van actief naar inactief –> in de nier is HSDII dus van groot belang
Welk effect heeft prednison op de bijnierschors?
Synthetisch glucocorticoïd met een hogere potency voor glucocorticoïd receptor dan cortisol zelf
- Remming ACTH-afgifte –> [cortisol] omlaag + [androgenen-/androsteendion] omlaag –> [aldosteron] gelijk, want synthese androgenen wordt gereguleerd door ACTH en glomerulosa staat niet onder invloed van ACTH
Hoe vindt de catecholamine synthese in de bijnier merg/medulla plaats?
Ontstaat uit bouwsteen tyrosine
1. Tyrosine wordt door thyroïd hormoon (TH) omgezet in L-DOPA
2. L-DOPA wordt omgezet in dopamine
3. Dopamine wordt opgenomen in de granula en omgezet tot noradrenaline –> kan worden opgeslagen, uitgescheiden of uit de granula worden gepompt
4. Enzym PNMT kan noradrenaline omzetten in adrenaline –> kan worden uitgescheiden
–> bijnier medulla o.i.v. sympathisch zenuwstelsel –> metabolisme verhogen, hartslag omhoog, meer zuurstofopname, bloedsuikerspiegel omhoog, etc.
–> afgifte adrenaline/noradrenaline o.i.v. angst, boosheid, stress, bloeding, hypoxie of hypoglycemie
Wat is een G-eiwit gekoppelde receptor/GPCR?
GPCR = Guanine nucleotide binding Protein Coupled Receptor –> er vindt uitwisseling van GTP en GDP
Grootste, veelvoorkomende en meest veelzijdige familie van membraan receptoren –> belangrijk doelwit voor medicijn ontwikkeling
Hoe ziet een G-eiwit gekoppelde receptor eruit?
Bestaat uit 7 transmembraandomeinen (TMD), 3 intracellulaire en 3 extracellulaire loops ontstaan en een N- (extracellulair) en C-terminaal (intracellulair) deel, heeft 3 receptordomeinen:
- Hormoonbindingsdomein: zorgt voor affiniteit en specificiteit hormoon, N-terminale deel met 3 extracellulaire loops
- Transmembraandomein: verankering van receptor in membraan, 7 transmembraandomeinen
- Transductiedomein: geeft het signaal door, door 2e en 3e intracellulaire loop
Door welke soorten dingen kunnen G-eiwit gekoppelde receptoren geactiveerd worden?
Licht, Calcium, Reuk en smaakstoffen, Kleine moleculen (aminozuren, peptiden, etc.) en Hormooneiwitten (LH, FSH, etc.)
–> verschil in grootte van liganden bepaald hoe zo’n receptor gaat werken
wat zijn de eigenschappen van ACTH
Peptide geproduceerd door klieving uit pro-opio-melanocortine (POMC), kleine peptide van zo’n 3 kDa
- Productie in de hypofysevoorkwab
- POMC wordt ook geproduceerd in de tussenkwab van de hypofyse; ontstaat als PC1 tot expressie komt en kan meerdere hormonen worden, bij PC1 ACTH, bij PC2 MSH, etc.
Wat zijn de eigenschappen van TSH?
Glycoproteïne hormoon dat wordt gemaakt in de hypofysevoorkwab, geglycosyleerd 30 kDa groot, familie van FSH, LH en hCG, alfa (gemeenschappelijk) en bèta (hormoon-specifiek) subunit
Hoe worden GPCR/G-eiwit gekoppelde receptoren geclassificeerd?
Op basis van sequentie homologie; plek waar ze kunnen binden is aangepast op de grootte van het ligand
Kleinste hebben een binding in de receptor, echt in de pocket, de iets grotere binden al wat meer aan de buitenkant (ACTH) en de nog grotere zitten bijna niet tussen de membranen (bijv. TSH) want er is een extracellulair deel nodig voor de binding
Waar zit de diversiteit bij een G-eiwit gekoppelde overdracht?
Verschillende liganden: binden op verschillende plekken in de GPCR en leiden tot verschillende reacties
Verschillende receptoren: zorgen voor een andere activatie van G-eiwitten
Verschillende G-eiwitten: G-eiwitten bestaan uit een alfa, bèta en gamma subunit en de alfa-subunit heeft meerdere soorten;
Alfa_i: remming van adenylyl cyclase –> cAMP daling en remming van PkA
Alfa_q: Cq koppelt aan fosfolipase C (PLC) –> Ca2+ en DAG stijging –> activering van PkC
Alfa_s: stimulering van adenylyl cyclase –> cAMP stijging en activering van PkA
Alfa_12/13: PhoGEF –> Rho actief en ROK activatie
Hoe ziet de ACTH en TSH signaaltransductie eruit?
ACTH –> MC2R activatie –> Gs –> Adenylyl cyclase –> cAMP –> PkA –> fosforylatie en genregulatie –> cortisol
TSH –> TSH receptor activatie –> Gs –> Adenylyl cyclase –> cAMP –> PkA –> fosforylatie en genregulatie –> T4
–> hetzelfde proces, alleen toch een andere werking omdat het op een andere plaats gebeurd
Hoe werkt de activatie en inactivatie van GPCR?
Inactieve receptor: als GDP gebonden is aan de alfa-subunit
Receptor activeren: als het hormoon bindt vindt er een reactie plaats, hierdoor zal GDP uitwisselen voor GTP, hierna is het geactiveerd en kan verdere transductie plaatsvinden
Receptor deactiveren: kan het G-eiwit zelf door GTPase activiteit waarbij GTP wordt gehydrolyseerd en GDP overblijft (fosfaatgroep komt vrij)
–> bèta- en gamma-subunit kunnen ook geactiveerd worden en een signaaltransductie in gang zetten, maar nog niet veel over bekend
Hoe vindt de GPCR signaaltransductie na activatie plaats?
Amplificatie stap: actieve alfa-subunit gaat binden met een volgende effector enzym, hierdoor vindt productie van second messengers plaats
- Bij een Gs-eiwit is dit enzym adenylyl cyclase
Gevormde second messengers zijn meerdere ATP dat wordt omgezet in cAMP
- Snelle afbraak van cAMP door fosfodiesterases, signaal dooft snel uit, Gs stimuleert cAMP productie en Gi remt cAMP productie
cAMP zorgt ervoor dat inactief proteïne kinase A (PkA) wordt omgezet in actief PkA d.m.v. fosforylatie (hierbij komen de katalytische subunits van de regulatoire subunits vrij), de katalytische migreren naar de kern
In de kern vormt actief PkA samen met andere eiwitten een transcriptiecomplex dat voor genregulatie zorgt –> dit bij genen die cAMP gevoelig zijn, want door de cAMP respons eiwit bindt CREB, dat op een specifieke base volgorde kan binden wat voor specifieke gen activatie zorgt
Hoe verloopt TRH signalering via Gq?
TRH activeert het G-eiwit -> Activatie van het G-eiwit door uitwisseling van GDP voor GTP -> Fosfolipase C wordt geactiveerd door alfa-q-subunit -> Fosfolipase C activeert inositol fosfolipide waardoor diacylglycerol vrijkomt en IP3 wordt geproduceerd -> IP3 zorgt dat calcium in de cel vrijkomt ->
Calcium en diacylglycerol zorgen dat PKC geactiveerd wordt
Welke mutaties kunnen er in de TSH receptor zijn en wat hebben deze tot gevolg?
Inactiverende mutatie: route staat altijd uit en ongevoelig voor het hormoon, ontstaan van hypothyreoïdie want geen schildklierhormoon productie
Activerende mutatie: route staat altijd aan, hyperthyreoïdie, adenoom vorming en constitutief actieve TSH receptor (het staat continu aan)
Welke mutaties kunnen er in de MC2R receptor zijn en wat hebben deze tot gevolg?
Inactiverende mutatie: familiaire cortisol deficiëntie
Activerende mutatie: niet bekend
Alternatief gen: MRAP (co-factor)
Welke mutaties kunnen er in het Gs eiwit zijn en wat hebben deze tot gevolg?
Inactiverende mutatie: activatie door receptor kan niet plaatsvinden (uitwisseling van GDP naar GTP) wat tot algemene hormoonresistentie leidt (bijv. pseudo-hypoparathyroïdie)
Activerende mutatie: McCune-Albright syndroom, wat leidt tot bot dystrofie en endocriene tumoren in schildklier en bijnier
Welke mutaties kunnen er in de cAMP en proteïn kinase A zijn en wat hebben deze tot gevolg?
In cAMP en PKA zelf kunnen geen mutaties zitten, wel in de enzymen die cAMP en PKA reguleren
- Carney complex: regulatoire subunit van PKA doet het niet waardoor de katalytische subunit altijd actief is –> bijniertumor vorming
- Activerende mutatie in katalytische subunit van PKA: katalytische subunit is altijd actief en er is geen cAMP nodig
- Inactiverende mutatie in fosfodiesterase: afbraakeiwit van cAMP werkt niet goed –> hoge dosis cAMP en continue activering van PKA
Wat betekenen de volgende begrippen:
- Agonist
- Partiële agonist
- Inverse agonist
- Antagonist ?
Agonist: bindt met hoge affiniteit aan de receptor, induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit, zelfde werking als endogene hormoon
Partiële agonist: bindt met variabele affiniteit aan de receptor, induceert signaaltransductie met variabele effectiviteit
Inverse agonist: bindt bij voorkeur aan de receptor met inactieve conformatie, remt basale of constitutieve activiteit van de receptor
Antagonist: bindt receptor maar induceert geen signaaltransductie, competitie met endogene ligand
wat zijn kernreceptoren
Eiwitten die zich in de kern van de cel bevinden of vanuit het cytoplasma naar de cel kunnen, daarom zijn ze klein en lipofiel
- Gedragen zich als specifieke transcriptiefactoren, want ze zijn ligand afhankelijk –> geen transcriptiefactor, want de binding van het hormoon is direct in de cel(kern) en het ligandgebonden complex kan direct aan het DNA binden
- Ligand binding zorgt voor conformatieverandering wat tot activatie en directe transcriptie leidt
- Specifiek effect afhankelijk van wat voor transcriptiefactoren er in de cel al afhankelijk zijn (co-activatoren en co-repressors)
Welke familie van kernreceptoren heb je?
Endocriene steroïdkernreceptoren: androgenenreceptor, corticoïdreceptor, binden als een dimeer (2 receptoren samen binden het DNA) –> kan een homodimeer (dezelfde 2 receptoren) of heterodimeer (2 verschillende receptoren) zijn
Weesreceptoren: orphan nuclear receptors, monomeren of dimeren waarvan het ligand onbekend i
Wat zijn kernreceptor domeinen en welke verschillende heb je?
5 domeinen die in alle kernreceptoren zitten, ze hebben verschillende maar ook overeenkomstige functies, alleen de lengte ervan kan verschillen
- Hormoon(ligand)bindend domein: zorgt voor specificiteit en binding met hoge affiniteit
- Kernlokalisatie domein: zodat de receptor naar de kern wordt getransporteerd
- DNA bindend domein
- Dimerisatie domein
- Transactivatie domein: uiteindelijke transcriptieregulatie
- Co-activator bindingsdomein/Co-repressor bindingsdomein
Hoe is de structuur van het hormoonbindend domein en het DNA bindend domein?
Hormoon bindend domein: hormoon-specifiek en hoge affiniteit, dynamisch door conformatieveranderingen, bindingspocket bestaat uit zo’n 250 specifieke aminozuren met 12 alfa-helices die werkt als een muizenval, conformatieverandering bij helix 12 door ombinding, bij een antagonist binding zal helix 12 niet omklappen en de receptor inactief blijven,
DNA bindend domein: receptor-specifiek en hoge affiniteit voor DNA, dynamisch door conformatieveranderingen, herkent specifiek DNA (basenvolgorde) door zo’n 70 aminozuren (veel Arg en Lys), heeft 3 alfa-helices en 2 Zn-clusters (zinkvingers), heeft een dimerisatie motief en hierdoor dimerisatie met eigen receptor/andere kernreceptor mogelijk
Wat is een hormoonrespons element (HRE) en wat zijn de eigenschappen?
Geen onderdeel van de receptor, maar een specifiek element in het DNA waar de receptor op bindt, zorgt dat receptor kan binden en andere factoren gerekruteerd kunnen worden
Eigenschappen:
- Korte sequentie in/nabij promotor regio: 5’ van transcriptie start site (TSS)
- Receptor afhankelijke consensus sequentie: specifieke volgorde 6 basenparen die na variabele sequentie 3 basenparen tegenovergesteld verder gaat met dezelfde 6 basenparen (in tegenovergestelde volgorde)
Welke soorten hormoon respons elementen (HRE) bestaan er in het DNA en welke type kernreceptoren horen erbij?
- Steroïd receptoren: werken als homodimeer, dus HRE volgorde tegenovergesteld; foward en reverse (palindrome DNA volgorde)
- RXR receptoren: werken als heterodimeer, zowel directe HRE’s als tegenovergestelde
- Wees receptoren: als monomeer halfsite HRE’s en als dimeer of directe repeat of everted repeat (herhaling naar buiten toe)
Wat zijn de verschillen tussen de schildklierhormoon- en de cortisol kernreceptor?
Cortisol: glucocorticoïd receptor, diffusie, receptor translocatie naar kern na binding van ligand, receptor vormt meestal een homodimeer (kan ook monomeer/heterodimeer)
Schildklierhormoon: T3-receptor, membraan transporter nodig, receptor dimeer op het DNA, receptor vormt meestal een heterodimeer met RXR (kan ook monomeer/heterodimeer)
Hoe kan cortisol m.b.v. een kernreceptor zorgen voor een verandering in de cel?
- Cortisol diffundeert de cel in
- Cortisol bindt aan de inactieve glucocorticoïd receptor (gebonden aan hsp90 (heat shock eiwit) –> houdt receptor inactief) waardoor deze actief wordt (door dissociatie van hsp90)
- Receptor met ligand transloceerd naar de kern
- Receptor met ligand dimeriseert en bindt aan het DNA (hormoon respons element)
- Extra rekrutering van co-activatoren (eiwitten) die zorgen dat de receptor nog actiever wordt en dat RNA polymerase gerekruteerd wordt
- Als het hormoon dissocieert laat de co-activator ook los en stopt het effect
Hoe kan schildklierhormoon m.b.v. een kernreceptor zorgen voor een verandering in de cel?
- Schildklierhormoon gaat de cel in d.m.v. een transporter (heel soms kan het ook door diffusie)
- Schildklierhormoon gaat zelf de kern in
- Schildklierhormoon gaat binden aan het receptorcomplex (T3R) die al aan het DNA zit maar inactief wordt gehouden (m.b.v. corepressors (gebonden aan de kernreceptor en zodra het hormoon bindt dissocieert het))
- Binding zorgt voor activering en transcriptie (activatie of remming van genactiviteit)
Wat zijn criteria waaraan co-activatoren aan moeten voldoen?
Interactie met de ligand-gebonden receptor, er moet eerst een ligand-binding zijn
Versterken van de activatorfunctie van de receptor als functie
Intrinsiek vermogen om transcriptie te activeren (soms dus zonder kernreceptor een functie)
Als het hormoon dissocieert van de receptor dan doet de co-activator dit ook
Wat zijn criteria waaraan co-repressors aan moeten voldoen?
Interactie met de onbezette receptor
Versterken van de repressorfunctie van de receptor
Intrinsiek vermogen om transcriptie te onderdrukken
Dissociatie van de receptor na binding van het hormoon, hierna vindt binding van co-activatoren plaats
Welke soorten T3R heb je (waaraan schildklierhormoon kan binden)?
TRalfa en TRbèta met hierin nog subvormen TRalfa1/-2 etc.
Hebben effecten op verschillende chromosomen
- TRalfa: chromosoom 17, expressie in hart, brein en skelet, soort negatieve transcriptiefactor
- TRbèta: chromosoom 3, expressie in lever, vet, hypothalamus en hypofyse
Op welke verschillende aspecten heeft schildklierhormoon een grote diversiteit?
Variabele expressie van TRalfa en TRbèta
Variabele heterodimerisatie met RXRalfa, RXRbèta, RXRgamma
Interactie van TRE met een monomeer, dimeer of heterodimeer
Variabele samenstelling van het co-activator complex
Bijdrage andere weefselspecifieke transcriptiefactoren
Op verschillende niveaus kan een verschil zijn in de respons op schildklierhormoon
Welke werking hebben agonisten, antagonisten en inverse agonisten op kernreceptoren?
Agonist: activatie transcriptie, conformatieverandering van de receptor ten gunste van co-activator binding
Antagonist: geen effect op transcriptie, blokkeert effect van agonist door competitieve binding, conformatieverandering van de receptor ten gunste van co-repressor binding
Inverse agonist: remt basale of constitutieve activiteit van kernreceptor
Wat zijn selectieve receptor modulatoren?
Agonist werking in sommige weefsels en antagonist werking in andere weefsels
- Conformatieverandering afhankelijk van celtype –> afhankelijk van concentratie co-activator en co-repressor –> bepaald of het agonistische of antagonistische werking heeft
Hoe zijn de bijnieren opgebouwd?
Schors: embryologisch afkomstig uit het mesoderm, bestaat uit 3 verschillende lagen:
Zona glomerulosa: produceert mineralocorticoïd aldosteron
Zona fasciculata: produceert glucocorticoïd cortisol, lange bundels/zuilen van sponsachtige cellen (helder cytoplasma)
Zona reticularis: produceert androgenen en oestrogenen, kleinere cellen met minder vetdruppels
Merg: embryologisch afkomstig uit de neurale lijst, netjes van basofiele cellen (chromaffiene cellen), hier worden catecholamines gemaakt ((nor-)adrenaline), rondom de nestjes zitten sustentaculaire cellen (zichtbaar met S100 kleuring)
Waardoor ontstaat hyperplasie in endocriene organen?
Bij hyperplasie is er ACTH overproductie OF terkot aan het eind hormoon (nieuw evenwicht wordt ingesteld)
Als de hormoonspiegel normaliseert dan normaliseert het orgaan en is de hyperplasie reversibel
Wat is neoplasie en welke 2 soorten heb je hierbinnen?
Autonome groei van cellen (ze zijn voor zichzelf begonnen) –> groei is niet meer terugkoppelbaar en niet gevoelig voor feedback signalen, dus geen mogelijkheid tot regressie
Is een tumor in de klinische praktijk; je hebt goedaardige en kwaadaardige
Wat is het verschil tussen diffuse hyperplasie en een adenoom?
Diffuse hyperplasie: de gehele bijnier is helemaal groter en dikker geworden, hele bijnier is aangedaan
Adenoom: op 1 plek is een soort uitstulping ontstaan van de bijnierschors, rest van de bijnier ziet er nog normaal uit
Waardoor kunnen de volgende hyperaandoeningen in de bijnier ontstaan:
- Hypercortisolisme (Cushing syndroom)
- Hyperaldosteronisme
- Viriliserend syndroom ?
Hypercortisolisme: 4 oorzaken;
Exogene oorzaak van toediening van steroïden (bijnier wordt atroof)
Hypofyse adenoom (produceert ACTH)
Ectopisch adenoom
Bijnier adenoom OF nodualiare hyperplasie –> op 1 plek ontstaat een hele grote adenoom die het merg verdringt, goed afgrensbare solitaire tumor (bindweefselkapsel eromheen), architectuur is verstoord OF schors is verbreed, fasciculata is niet goed zichtbaar, veel meer roze, geen nodulaire uitstulping
Hyperaldosteronisme: typisch schorsadenoom spironolacton bodies zichtbaar (roze gelamineerde inclusies in cellen) die ontstaan na behandeling met een antihypertensivum OF bilaterale idiopathische hyperplasie zijn
Viriliserend syndroom: zeer zeldzaam, overproductie van androgenen, vaak door een neoplasie en eerder carcinoom dan adenoom OF door congenitale adrenale hyperplasie (CAH); defect in enzym van steroïd biosynthese –> hoog ACTH –> gaan androgeensynthese in i.p.v. cortisolsynthese OF bilaterale hyperplasie (bruine cortex)
Waardoor kan er een hypofunctie van de bijnier ontstaan zowel acuut als chronisch?
Acuut: Waterhouse-Friderichen syndroom (bilaterale bijnierbloeding bij kinderen met meningokokken sepsis) of plots stoppen met langdurig corticosteroïd gebruik (bijnieren zijn atroof geworden)
Chronisch: auto-immuun adrenalitis (destructie van cellen van de bijnierschors), infecties (tuberculose, fungaal, HIV) of metastasen (overwoekering van de bijnier door de metastase)
Wat is een incidentaloom en wat zijn de kenmerken?
Door een toevallige bevinding wordt een adenoom, carcinoom of feochromocytoom in de bijnier gevonden die geen ziektesymptomen geeft (bijv. tumor produceert geen hormonen)
Wat zijn kenmerken van bijnierschorstumoren?
Frequentie adenomen (B) veel hoger dan carcinomen (M), leeftijd verschilt weinig tussen beide
Macroscopisch en microscopisch moeilijk onderscheid te makten tussen adenoom en carcinoom –> ook niet mogelijk op basis van functie, ze kunnen beide functioneel of niet-functioneel zijn
Carcinoom kan metastaseren en hebben een slechtere prognose en een adenoom niet
Hoe maak je onderscheid tussen adenomen en carcinomen?
Vaak maken maligne tumoren geen hormonen
Gewicht van een carcinoom is >100 g en adenoom <50g
Groote van een carcinoom is >5-6 cm en adenoom <5 cm
Classificatie systeem o.b.v. histologische kenmerken (Weiss): kernatypie, diffuse groeiwijze, necrose, aantal mitosen, vaso-invasie, kapseldoorbraak, anaplasie (grote raar gevormde kernen, oorsprong cel onduidelijk)
–> definitieve criterium voor maligniteit is metastasen of invasie in aangrenzende organen
Welke vormen van neoplasieën kunnen in het bijniermerg zitten?
Feochromocytoom: catecholamine-producerende tumor in de bijnier (leidt tot hypertensie), 85-90% benigne, 1/100.000 per jaar, in 30% erfelijke aanleg (MEN type 2, NF1, VHL, familiair paraganglioom syndroom), deels verlies van sustentaculaire cellen, celkern atypie
Neuroblastoom: meest voorkomende extra-craniale tumor bij kinderen
Paraganglioom: catecholamine producerende tumor buiten de bijnier
Ganglioneuroom
Wat is het Cushing’s syndroom en welke 2 vormen heb je?
Hypercortisolisme, zeldzame ziekte, kenmerkend door overgewicht, T2DM, hoge BP, spieratrofie en scheuren van pezen
ACTH-afhankelijk: ACTH is hoog, 80%, meest voorkomende oorzaak is een hypofyse adenoom, zeldzamer is ectopische ACTH productie (tumor ergens anders, meestal longen)
ACTH-onafhankelijk: ACTH is normaal/laag, 20%, goedaardig bijnier adenoom (autonome cortisol productie in ander deel lichaam), bilaterale bijnier hyperplasie (beide bijnieren diffuus vergroot) of bijnier carcinoom
Welke complicaties heeft een patiënt met Cushing syndroom en hoe groot is de kans op overlijden?
Veranderingen in lichaamssamenstelling: romp-adipositas, vollemaansgezicht, vetophoping rug, atrofie spieren en huid, kwetsbare huid, osteoporose
Endocriene veranderingen: hypothyroïdie, hypogonadisme (menstruele stoornissen), toegenomen testosteronproductie
Neuropsychiatrische veranderingen: depressie, psychose, geheugenstoornis, slapeloosheid en gedrag (ook al is bijv. een tumor weg, alsnog is het aangedaan)
Metabool syndroom: komt in zijn geheel voor, clustering van risicofactoren voor HVZ; hoge bloeddruk, verhoogd cholesterol, T2DM, obesitas, etc.
Hypercoagulabiliteit: aanzetten van het stollingssysteem, kans op trombose en longembolieën groter
Ziekte van Cushing onbehandeld: 5 jaars overleving is 50% (vaak door HVZ, neurologisch, maligniteiten en infectieuze ziektes)
Wat is belangrijk bij de diagnostiek van het syndroom van Cushing?
Duur tot diagnose is gemiddeld 3,8-4,8 jaar!
Vaststellen van hypercortisolisme door uitvoeren van meerdere testen tegelijkertijd
Patiënten presenteren zich heterogeen dus screenen bij:
Meerdere progressieve symptomen
Ongebruikelijke symptomen in relatie tot leeftijd (therapie-resistentie DM en/of hypertensie)
Patiënten met een bijnierincidentaloom
Kinderen met groeiretardatie (veel aankomen, weinig groeien)
Differentiëren van pseudo-Cushing syndroom
ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing (differentiatie tussen hypofysair en ectopisch)
Wat zijn de symptomen van het Cushing syndroom?
Centrale adipositas
Opgeblazen gelaat (halvemaansgezicht)
Glucose intolerantie
Spierzwakte
Hypertensie
Psychopathologie
Overbeharing (hirsutisme)
Hematomen
Osteoporose
(- Oligo- of amenorrhoe
Abdominale striae
Oedeem)
Wat zijn de eerstelijns screeningstesten voor syndroom van Cushing?
Cortisol excretie in 24uurs urine: 2-3 verzamelingen, beperkte sensitiviteit, test niet als enige test gebruiken
1 mg dexamethason suppressie test: <50 nmol/L, hypofyse-bijnier-as tijdelijk onderdrukken, bij een gezond persoon zal de hypofyse tijdelijk geremd worden en zal ACTH en cortisol dalen, bij een ochtendmeting erna zal cortisol laag zijn, kan beïnvloed worden door carbamazepine, oestrogenen en ander medicatie
Middernacht speeksel cortisol concentratie: beste test (hoge sensitiviteit en specificiteit), rond 23:00, cortisol zou op dit tijdstip het laagst moeten zijn, geen beïnvloeding door CBG waarden, belangrijk dat er geen bloed bij zit
3 testen uitvoeren, bij 2 afwijkende is er sprake van hypercortisolisme (syndroom van Cushing)
Welke testen kunnen worden gedaan bij een ACTH-afhankelijk syndroom van Cushing om te kijken of het een hypofysaire of ectopische oorzaak heeft?
MRI: zoeken naar hypofysaire laesie (donkerdere plek op hypofyse omdat een adenoom trager bloed opneemt dan de hypofyse)
Bilaterale sinus petrosus inferior sampling (BSPIS): bij hypofyse laesies < 6 mm of geen zichtbaar hypofyse adenoom, met 2 katheters naar het veneuze systeem van de hypofyse en hier de ACTH-afgifte meten na stimulatie van CRH, deze vergelijken met de perifere ACTH-waarde –> bij hypofysiar: waardes bij de hypofyse zullen veel hoger zijn en een groot links-rechts-verschil laat zien aan welke kant het zit, bij ectopisch: aspecifieke stijging, ratio tussen links-rechts is weinig
Wat is het pseudo-Cushing syndroom, waardoor ontstaat het en hoe kun je het diagnostiseren?
Syndroom waarbij hypercortisolisme wordt veroorzaakt door een toename in de productie van CRH (gemaakt door de hypothalamus) –> dit komt door een normale reactie van het lichaam op stress, maar dit kan omslaan in iets chronisch bij:
- Chronische stress/ziekte
- Psychiatrische ziekten: manische depressie, anorexia, obsessief compulsieve stoornissen
- Alcohol abusus en drugs onttrekking
- Patiënten die morbide obees zijn
Kan ook nog door bijv. glucocorticoïd resistentie, nierinsufficiëntie of zwangerschap –> veel minder voorkomend
Beste test is de middernacht speeksel en de status van de patiënt om het verschil te kunnen maken
Wat is een ectopische ACTH-productie, waardoor ontstaat het en wat zijn de complicaties?
Overmatige ACTH productie door tumoren die veel ACTH produceren
- Vaak een neuro-endocriene longtumor (vaak klein en langzaam groeiend), maar ook door een onbekende oorzaak, gastrinoom en een veelvoud van andere tumoren
- Kunnen met CT-scan of nucleaire scan zichtbaar worden gemaakt
- Gaat gepaard met een hoog cortisol, soms heeft het lichaam geen tijd om het typische cortisol-fenotype te ontwikkelen
- Acute complicaties zijn: infecties (ernstige sepsis, opportunistische infecties), trombo-embolische complicaties, ernstige hypertensie en hypokaliëmie of psychiatrische complicaties
Welke test moet worden gedaan bij een ACTH-onafhankelijk syndroom van Cushing om te kijken welke oorzaak het heeft?
Een CT-scan: controleren hoe de bijnieren eruit zien
- Bijnieradenoom: ontzettend grote bol geworden i.p.v. klein driehoekje
- Bilaterale bijnierhyperplasie: allebei de bijnieren zien er groot uit
- Bijniercarcinoom: bijnier is flink vergroot en heterogeen aspect (verschillende donkerheden)
Hoe is de behandeling van de ziekte van Cushing?
Bij voorkeur transsphenoïdale adenomectomie (verwijderen deel hypofyse door de neus)
- Remissie% is tussen 60-90%, maar recidiefkans tot 25% –> bij microadenoom 5-10% na 5 jaar en 10-20% na 10 jaar, bij een macroadenoom 12-45% na 1,5 jaar
- Lastige operatie die soms niet succesvol kan zijn
Hoe is de behandeling van de ziekte van Cushing als deze terug komt na een eerdere transsfenoïdale adenomectomie?
Tweede transsphenoïdale operatie: lagere kans op remissie, risico op hypopituitarisme, niet snel voor gekozen
Radiotherapie: remissie bij 60-80%, langste periode voordat remissie bereikt wordt (12-24 maanden), vaak ontwikkeling tot hypopituitarisme (rest hypofyse functie valt ook uit)
Bilaterale bijnierextirpatie: onmiddelijke controle op hypercortisolisme, levenslange gluco- en mineralocorticoïd substitutie, risico op acute bijnierinsufficiëntie
Medicijnen: medicijnen die de ACTH-productie in de hypofyse onderdrukken, die de cortisol-productie in de bijnieren onderdrukken, die de cortisol-receptoren blokkeren, afhankelijk van kenmerken patiënt, bijwerkingen, ernst van hypercortisolisme, beschikbaarheid en kosten en drug efficacy
Wat is het verschil tussen primaire en secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
Bij beide is er sprake van hypocortisolisme, alleen de oorzaak ligt ergens anders:
- Primair bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison): oorzaak is in de bijnier gelegen, bijnier is atrofisch en maakt minder cortisol, CRH en ACTH nemen toe om de bijnier op gang te krijgen
- Secundaire bijnierschorsinsufficiëntie: oorzaak op hypofyse niveau, te weinig ACTH productie en dus zal atrofie van de bijnierschors optreden
Wat zijn de klinische verschijnselen van primaire bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison) en wat zijn die van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
Gewichtsverlies (onbegrepen)
Hyperpigmentatie: bij vorming van ACTH uit POMC worden peptiden afgesplitst waarbij alfa-MSH (melanocyten stimulerend hormoon) ontstaat, hierdoor krijg je meer pigment
Hypotensie
Orthostatische hypotensie
Zouthonger
Vitiligo: auto-immuun huidaandoening waarbij stukken huid gedepigmenteerd zijn (niks met MSH te maken)
Moeheid
Spierzwakte
Anorexie
Psychische klachten (depressie)
Misselijkheid, braken, buikpijn (aspecifiek)
Die van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie zijn de dikgedrukte uit het lijstje
+ ook denken bij: onverklaarbare circulatoire collaps (plotse hypotensie), onvoldoende respons op inotropica en koorts zonder reactie op antibiotica
Wat zijn oorzaken van primaire bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison) op basis van leeftijd?
Bij pasgeborenen: bijnierhypoplasie
Bij jongeren/jong-volwassenen: auto-immuun, x-gebonden adrenoleukodystrofie, tuberculose
Bij volwassenen: auto-immuun (75%), tuberculose (20%), metastases, bloedingen, AIDS
Wat zijn de oorzaken van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
Hypofysepathologie (adenomen, hypofysitis)
Hoofdtrauma
Geïsoleerde ACTH deficiëntie
Onttrekken van corticosteroïden na langdurig gebruik (er was suppressie bijnier-hypofyse-as functie en als je het niet langzaam afbouwt krijg je verschijnselen) –> meest voorkomend
Welke laboratorium labwaardes controleer je bij verdenking op primaire bijnierschorsinsufficiëntie?
Altijd moet een laag cortisol worden gemeten
ACTH: hoog bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie
Elektrolyt stoornissen: hyponatriëmie en hyperkaliëmie komen door aldosteron tekort
Hypercalciëmie
Hypoglycemie: cortisol stimuleert gluconeogenese normaal
Anemie
Eosinofilie en lymfocytose: cortisol geeft normaal apoptose van eosinofielen en lymfocyten
Wat is de SynACTH-test?
Intramusculair/intraveneus ACTH toedienen –> kijken of er na 30 minuten cortisol respons optreedt
- Normaal na 30 minuten >525 nmol/L of een toename van >190 nmol/L
–> afwijkend bij een primaire bijnierschorsinsufficiëntie of een langer bestaande secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
Met welke testen kun je een secundaire bijnierschorsinsufficiëntie vaststellen?
Insulinetolerantietest: functie hypofysevoorkwab meten, insuline geven om hypoglycaemie te veroorzaken, hierdoor stijgen (in de juiste volgorde!); catecholamines, glucagon, cortisol en groeihormoon. Geen fijne test (palpitaties, zweten, tremor, etc.) en kan gevaarlijk zijn
Metopirontest: werking bijnierschors meten, remt de laatste stap van de omzetting naar cortisol, tijdelijk cortisolproductie remmen en kijken of hypofyse normaal reageert met meer ACTH synthese –> bij onvoldoende stijging 11-desoxycortisol (stap voor cortisol) is er onvoldoende ACTH reserve om de steroïdhormoon synthese aan te zetten
Wat is de therapie van primaire bijnierschorsinsufficiëntie en die van secundaire bijnierschorsinsufficiëntie?
Equivalent 15-30 mg hydrocortison per dag verdeeld over 2-3 doses (om natuurlijk ritme na te kunnen bootsen –> ochtend 10 mg, middag 5 mg, begin avond 5 mg)
9alfa-fludrocortison (zelfde als aldosteron); 0,1 mg
Vrouwen (bij restklachten): DHEA (dehydro-epiandrosteron); 50 mg/dag (wordt bij vrouwen alleen door bijnieren gemaakt)
alles behalve 9alfa-fludrocortison geven voor secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
Welke glucocorticoïden kunnen worden gegeven voor oraal gebruik bij de behandeling van bijnierschorsinsufficiëntie?
Cortisonacetaat (0,8)
Hydrocortison; voorkeur, lijkt het meest op humaan cortisol (1)
Prednison (4)
Triamcinolon (5)
Dexamethason (30)
Betamethason (25)
–> er bestaan nog meer verschillende soorten in bijv. crèmes die ook werken op de bijnier-hypofyse as
(= relatieve glucocorticoïd activiteit t.o.v. humaan cortisol)
Wat moet er gedaan worden voor mensen met bijnierschorsinsufficiëntie bij een medische ingreep of ernstige ziekte?
Glucocorticoïd stress schema aanhouden:
- Verhoging dosis glucocorticoïden bij stress en ziekte
–> kleine chirurgische ingreep 50 mg/dag hydrocortison, grote ingreep 70-150 mg/dag en op de IC 200-300 mg/dag
- Als mensen de dosis niet binnen krijgen (door bijv. braken) opname in het ziekenhuis en dan via een hydrocortison pomp het binnenkrijgen
–> patiënten moeten namelijk een stress reactie van het lichaam op het onderliggende ziektebeeld hebben
Voor welke belangrijke processen zorgt cortisol in het lichaam?
Verhoogt gevoeligheid van de vaatwand voor stoffen die vasoconstrictie geven (catecholamines, vasopressine, angiotensine)
Remt de productie van stoffen die vaatverwijding geven (bradykinine, PGE2)
Draagt bij aan het plasmavolume
Wanneer kunnen corticosteroïden worden gegeven?
Substitutie bij een primaire/secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
Anti-inflammatoire therapie; bij auto-immuunziekte, allergie, anafylaxie en posttransplantatie
–> zorgen voor suppressie van de cytokine productie en inhibitie van lymfocytenproliferatie, antistofproductie en fagocytose –> verschillend effect op bestrijding van inflammatie, daling activiteit HPA-as en NaCl retentie
–> toediening kan systemisch, lokaal, inhalatie of via klysma’s
Wat zijn acute en chronische complicaties bij het gebruik van corticosteroïden?
Acuut
- Acute ontregeling van diabetes mellitus
- Vochtretentie (hypertensie)
- Ulcus/gastritis
- Psychose
Chronisch
- Kenmerken syndroom van Cushing (obesitas, spieratrofie, hirsutisme, depressie, etc.)
- Suppressie hypofyse-bijnier-as; bij >20 mg/dag prednison gedurende >3 weken of klinisch syndroom van Cushing –> afbouw- en stressschema nodig
Van welke factoren zijn complicaties bij gebruik van corticosteroïden afhankelijk?
Dosering
Behandelingsduur
Wijze van toediening (systemisch meer bijwerkingen)
Individuele gevoeligheid
Metabolisme van glucocorticoïden
Wat zie je in de kliniek bij hyperaldosteronisme (syndroom van Conn)?
Hypertensie
Hypokaliëmie (30% wel normaal kaliumwaarde)
Verhoogd plasma aldosteron
Onderdrukt plasma renine
Hoe ziet het renine-angiotensine-aldosteron systeem eruit en welk effect heeft aldosteron?
- Systeem komt op gang bij dreiging van ondervulling –> bij te weinig circulerend volume geeft de nier renine af
Aldosteron werkt in de nieren op de mineralocorticoid receptor en zorgt voor transcriptie van genen die zorgen voor de vorming van Na/K-ATPase
Wat zijn de oorzaken van hypertensie?
Essentieel (90%): onbekende oorzaak, deels genetisch en deels lifestylefactoren
Renovasculair (9%)
Endocrien (1%): primair hyperaldosteronisme (0,4%), syndroom van Cushing (0,3%) en feochromocytoom (0,2%)
Wat zijn de oorzaken van hyperaldosteronisme (syndroom van Conn)?
Bilaterale bijnierhyperplasie (66%)
Aldosteron producerend adenoom (32%)
Glucocorticoid suppressible hyperaldosteronisme (1%)
En <1%:
- Angiotensine II gevoelig adenoom
- Familiair hyperaldosteronisme
- Ectopische aldosteron productie
Wanneer screen je patiënten voor hyperaldosteronisme (syndroom van Conn)?
Hypertensie en hypokaliëmie
Ernstige hypertensie (systole > 160 mmHg en/of diastole > 100 mmHg)
Behandeling met 3 of meer antihypertensiva
Hypertensie op jonge leeftijd
Bijnierincidentaloom
Hypertensieve familieleden van patiënten met PHA
Met welke test screen je patiënten voor hyperaldosteronisme (syndroom van Conn) als eerst?
Plasma aldosteron/renine activiteit ratio
- aldosteron zal hoog zijn en renine laag pleit voor hyperaldosteronisme
- medicamenten kunnen effect hebben op deze waarden (diuretica en bètablokkers
- hoog aldosteron en hoog renine pleit voor renovasculaire hypertensie, diureticagebruik, renine producerende tumor, maligne hypertensie of coarctatie van de aorta
- laag aldosteron en laag renine pleit voor congenitale adrenale hyperplasie, Cushing’s syndroom (cortisol gaat op mineralocorticoïd receptor zitten), bijniertumoren die DOC maken, 11-bèta-HSD2 deficiëntie (zet cortisol om in inactieve vorm –> activatie door drop) of Liddle’s syndroom
Welke testen kun je nog meer doen voor patiënten met verdenking op hyperaldosteronisme (syndroom van Conn) na de eerste screeningstest?
Zoutbelastingstest: NaCl infuus in het ziekenhuis en kijken of een hypertensie ontstaat en hierna het renine en aldosteron omlaag gaan
24-uurs urine: kalium (> 30 mmol/24 uur), aldosteron (>10 microgram/24 uur) en 18-hydroxycortisol meten
Rust-inspanningstest
Captopril test: een ACE-remmer geven en kijken of aldosteron daalt
Met welke onderzoeken kom je er achter wat de oorzaak van hyperaldosteronisme is bij gediagnostiseerde patiënten?
CT/MRI van de bijnieren: kijken voor bijnierincidentalomen en vergrootte bijnieren, als je links een afwijking ziet kan de hyperplasie als nog rechts zitten
Bilaterale bijniervene sampling: bron van aldosteron overproductie vinden, katheter opvoeren via de lies en in het bloed de aldosteron meten en de ratio tussen links-rechts berekenen, gouden standaard
In 15% zegt de CT unilateraal en zegt de sampling bilateraal
In 20% zegt de CT bilateraal en zegt de sampling unilateraal
Hoe is de behandeling van hyperaldosteronisme?
Chirurgisch: adrenalectomie (laparoscopisch), resulteert in een normokaliaemie en de helft houdt hypertensie (wel makkelijker te behandelen)
Medicamenteus: tweede optie, met een mineralocorticoid receptor antagonist (spironolactone en eplerenon), een amiloride en een thiazide diureticum
Wat is een feochromocytoom en waar zit het?
Tumor van de bijniermerg
–> leidt tot overproductie van adrenaline, noradrenaline en dopamine
- tyrosine is de precursor van de catecholamines
- 90% zit in de bijnier, 10% extra-adrenaal (para-aortaal, lever, thorax, etc.), ookwel paraganglioom genoemd (maakt alleen noradrenaline)
Wat zijn de oorzaken van een feochromocytoom?
Kan solitair voorkomen of een onderdeel zijn van een erfelijk syndroom (20-25%), meerdere genetisch oorzaken:
- MEN IIa/b syndroom
- Neurofibromatosis type I
- M. Von Hippel-Lindau
- Paraganglioom syndromen (mutatie in SDHB-, SDHC- en SDHD-genen (oxidatieve fosforylering in mitochondrium))
Wat is de prevalentie van feochromocytomen?
0,05-2% van de hypertensieve patiënten heeft het
–> voornamelijk in de bijnier bij patiënten > 60 jaar
–> voornamelijk extra-adrenaal bij patiënten < 20 jaar
Wat zijn de symptomen van feochromocytomen?
Stressreacties die in aanvallen opdreden:
- Hypertensie
* Paroxysmaal (48%)
* Continu (39%)
* Geen (13%)
- Hoofdpijn (80%)
- Transpireren (52%)
- Palpaties (49%)
- Bleekheid (door vaatvernauwing huid) (43%)
- Tremor (34%)
- Angst (29%)
- Buikpijn (26%)
- Gewichtsverlies (17%)
- Flushing (15%)
Wat staat ook in de differentiaal diagnose bij verdenking op feochromocytomen en wanneer wordt het vermoeden groter op een feochromocytoom?
Hyperthyreoïdie, migraine, paroxymale tachycardie, carcinoïd syndroom, mastocytose, menopauze, hypoglycemie, angststoornis
Meer kans:
- Typisch klachtenpatroon
- Refractaire hypertensie (slechte reactie op antihypertensiva)
- Maligne hypertensie (acute hoge hypertensie met orgaanschade)
- Hypertensieve respons op bèta-blokkers
- Bloeddruk labiliteit
- Paroxismale hypertensie
- Positieve familieanamnese
- Vastgestelde bijniertumor
Welke testen kunnen gedaan worden bij verdenking op een feochromocytoom?
Plasma: (nor-)adrenaline (korte halfwaardetijd dus moeilijk te meten) en (nor-)metanefrine meten
Urine: (nor-)metanefrine (langere halfwaardetijd)
CT/MRI bijnieren
123I-MIBG-scan: kijken of elders in het lichaam een afwijking is, MIBG voor de scan geven (lijkt op precursor tyrosine en wordt selectief opgenomen door een feochromocytoom)
Gallium-PET scan: receptoren op de tumor zullen oplichten
Nooit een punctie! kan leiden tot spontane release van catecholamines en levensbedreigende situatie
Wat is de therapie van een feochromocytoom?
Laparoscopische adrenalectomie
- Meestal curatief
- Gedaan na voorbehandeling, anders hele erge bloeddruk pieken tijdens de operatie
- 10% feochromocytomen heeft een maligne beloop –> tumor bestralen met 131I-MIBG van binnenuit, chemotherapie, PRRT, maar alsnog 5 jaars overleving van 50%
Medicamenteus (ook als voorbehandeling)
- alfa-blokkers
- calciumantagonisten
- nitroprusside, nitroglycerine
Wat zijn symptomen van bijnierinsufficientie bij ziekte?
- Onverklaarde circulatoire collaps
- Onvoldoende respons op inotropica
- Koorts zonder reactie op antibiotica
- Onverklaarde apathie
- Vitiligo, veranderde pigmentatie
- Hypothyreoïdie, hypogonadisme
- Hypoglycaemie
- Hyponatriaemie, hyperkaliaemie
- Eosinofilie
Wat zijn acute complicaties van ectopische ACTH syndroom
- Infecties, zoals ernstige sepsis en opportunistische infecties
- Trombo-embolische complicaties
- Ernstige hypertensie en hypokaliemie
- Psychiatrische complicaties
