week 9 Flashcards
1
Q
Wat kunnen de indicaties zijn voor het gebruik van immunosuppresiva?
A
- Auto-immuunziektes
- Niet-infectieuze inflammatoire ziektes
- Transplantatie
2
Q
Wanneer mag je glucocorticosteroïden niet zomaar stoppen en waarom?
A
Als je het langer dan 2 weken geeft, dan niet zomaar stoppen, maar afbouwen, want zonder bv cortisol kan je niet leven
3
Q
Wat zijn de effecten van glucocorticoïden?
A
- Stress respons
- Regulatie glucose en vet metabolisme
- Anti-inflammatoire acties
- Immunosuppressieve acties
- Verhoogde bot resorptie
- Vasculaire effecten
4
Q
Wat kunnen de effecten zijn van glucocorticosteroïden op het immuunsysteem?
A
- Inhibitie van inflammatoire mediatoren (cytokines, prostaglandines en NO)
- Inhibitie cel migratie en adhesie
- Inductie van apoptose en leukocytose
5
Q
Welke glucocorticosteroïd passeert de placenta?
A
Dexamethason
6
Q
Wat zijn de indicaties voor glucocorticosteroïd gebruik?
A
- Bijna alle auto-immuunziekten
- Allergische reacties
- Transplantatie
7
Q
Wat kunnen de bijwerkingen zijn van glucocorticosteroïden?
A
- Cushing-habitus
- Osteoporose
- Diabetes mellitus
- Mentale dysfunctie, zoals psychose
- Infectie
- Aseptische bot necrose
- Huid bloeding
8
Q
Welke purine synthese inhibitors zijn er (anti-metabolieten)?
A
- Azathioprine (imuran 1957)
- Actie: non-enzymatische in 6-mercaptopurine
9
Q
Wat zijn de kenmerken van purine synthese inhibitors, dus azathioprine?
A
- Purine antagonist
- Belemmert synthese van nucleïnezuren
- Blokkeert synthese van adenosine of guanine
- Cytostatica
- Werkt op prolifererende (delende) cellen
10
Q
Wat zijn de indicaties voor purine synthese inhibtors?
A
- Veel auto-immuunziektes
- Vooral gebruikt als steroidsparende drug
- Voorheen ‘anti-afstotings therapie’
11
Q
Wat kunnen de bijwerkingen zijn van purine synthese inhibitors?
A
- Beenmerg toxiciteit (granulocytopenie, thrombocytopenie)
- Rode bloedcel aplasie
- Hepatotoxiciteit
12
Q
Waar kunnen defecten in het thiopurine methyltransferase gen tot leiden (TPMT)?
A
Leiden tot verminderde methylering en verminderde inactivatie van 6MP wat leidt tot meer beenmerg toxiciteit wat myelosuppressie, anemie, bloedingsneigingen, leukopenie en infectie kan veroorzaken
13
Q
Wat doen mycophenolische zuren (MPA)?
A
Mycofenolaatmofetil (cellcept, myfortic)
* Inhibitie inosinemonofosfaatdehydrogenase
* Inhibitie de-novo synthese van purines
* Inhibitie selectieve proliferatie van lymfocyten
14
Q
Wat zijn de indicaties voor het gebruik van MPA?
A
- Transplantaat afstoting
- SLE
- Uveitis
15
Q
Wat kunnen de bijwerkingen zijn van MPA?
A
- Diarree
- Leukopenie
- Infecties
16
Q
Wat doet mycofenolaat met de de-novo pathway van nieuwe nucleïnezuren?
A
- Remt de novo pathway gunanine nucleotidensynthese, waarvan lymfocyten afhankelijk zijn itt andere cellen
- Mycofenolaat is dus relatief selectief voor lymfocyten
- Reversibele remming B- en T-celproliferatie zonder myelotoxiciteit
- Remming van lymfocytenproliferatie en antistofvorming
17
Q
Welke alklylerende drugs zijn er?
A
- Cyclophosphamide –> 10% kans op tumoren bij langdurig gebruik, dus niet langer geven dan 3-6 maanden
- chlorambucil
18
Q
Wat doen alkylerende drugs?
A
- Covalente alkylering van andere moleculen
- Cross-linking van DNA-ketens
- Inhibitie verdeling van DNA ketens gedurende proliferatie
- Cytotoxiciteit
19
Q
Welke immuunsuppressieve actie hebben alkylerende drugs?
A
Controleert zowel humorale als cellulair gemedieerde respons
20
Q
Wat zijn de indicaties voor het gebruik van alkylerende drugs?
A
- Alleen in orgaan- en levensbedreigende omstandigheden
- Vasculitis (bv polyangiitis met granulomatoze)
- SLE (als nier en brein bij betrokken)
21
Q
Wat kunnen de bijwerkingen zijn van alkylerende drugs?
A
- Onvruchtbaarheid
- Infecties
- Hemmorhagische cystitis
- Tweede maligniteiten (10%)
22
Q
Wat doet methotrexaat?
A
- Structureel analoog van folizuur
- Blokkeert foli afhankelijke routes die essentieel zijn voor DNA synthese
- Vele immuunsuppressieve acties
- Reductie van immunoglobuline synthese
- Inhibitie van fihydofolaat-reductase (purine synthese) releasing adenosinge
- Adenosine remt geactiveerde polymorphonucleaire leukocyten
23
Q
Wat zijn de indicaties voor het gebruik van methotrexaat?
A
- Chemotherapie
- Rheumatoide artrits
- Granulomateuze inflammatie
24
Q
Wat kunnen de bijwerkingen zijn van methotrexaat?
A
- Beenmergtoxiciteit (leukopenie, anemie)
- Levertoxisch (fibrose/cirrose)
- Ernstige longafwijkingen
- Teratogeen
25
Wat doen calcineurin blocking agents?
* Bindt cytoplasmatische eiwitten (cyclosporine - cyclophiline)
* Remt calcineurine
* Remt transcriptie van voornamelijk IL-2 en diverse andere interleukines
26
Welke calcineurine blocking agents zijn er?
* Cyclosporine (neoral)
* Tacrolimus (prograft) --> meest gebruikt nu in transplantatie, minder bijwerkingen
27
Wat zijn de indicaties voor het gebruik van calcineurine blocking agents?
* Vooral transplantatie
* Uveïtis (nu niet echt meer voor gebruikt)
* SLE
28
Wat kunnen de bijwerkingen zijn van calcineurine blocking agents?
* Infecties
* Nierinsufficiëntie
* Hypertensie
* Neurologisch, temor
* Maligniteit
29
Wat zijn de indicaties voor het gebruik van JAK inhibitors?
* Rheumatoïde artritis
* Psoriasis
* Onbekend aantal indicaties in ontwikkeling
30
Welke JAK remmers zijn er?
* Baricitinib
* Tofacitinib
31
Welke bijwerkingen kunnen er zijn bij hydroxychloroquine?
* Bijna niet meer gebruikt, soms voor lupus
* Cardiovascular: Rare cardiomyopathy
* Neuromuscular: Myopathy
* Ophthalmic effects: Hydroxychloroquine has been associated with important adverse effects on vision, including loss of visual acuity, macular pigmentary changes, and loss of foveal reflex. Risk factors include daily doses >6.5 mg/kg lean body weight. Baseline assessment of renal and hepatic function is recommended
32
Wat zijn de kenmerken van thalidomide?
* Thalidomide was developed and marketed as a anticonvulsant
* Thalidomide was from 1956 a popular sedative without acute toxicity that significantly increases the time in REM sleep and stage 3 and 4 sleep
33
Wat zijn de kenmerken van colchicine?
Colchicine remt beweging granulocyten --> minder ontsteking
Werd gebruikt vaak bij jicht
34
Wat zijn de kenmerken van cyclooxygenase?
* Nonselective NSAIDs inhibit both COX-1 and COX-2, but at therapeutic concentration COX-2 inhibitors do not inhibit COX-1
* COX-1 is constitutively expressed in most tissues, and is involved in homeostasis and ‘housekeeping’ functions
* COX-2 is constitutively expressed in brain, bone, and kidney, but not in normal gastrointestinal tract. It is induced by cytokines.
35
Wat is het verband tussen vaccinatie en immuunsuppressie?
Kunnen met elkaar interfereren
36
Waar is een schimmelinfectie aan gerelateerd?
A; Anti-IL17 antistoffen
B; Antibiotica gebruik
C; Steroid gebruik
D; Alle bovenstaande
Antwoord: D
37
Wat zijn auto-inflammatoire syndromen?
* Ziektes die een abnormale innate immuun respons hebben zonder dat er auto-antistoffen of autoreactieve T-cellen bij betrokken zijn
* Ziektes die afhankelijk zijn van autoreactieve B- of T-cellen worden geclassificeerd als autoimmuun
* Hebben vaak karakteristieke flares/oplevingen in frequentie en lengte, waadoor ze ook periodiek koortssyndroom worden genoemd
38
Waar werkt IL-1 beta op?
· Endothelial cells
→ induces release of interleukin (IL)-6
◊ leads to production and release of acute phase proteins from liver
· Brain (hypothalamus)
→ Induces fever and pain sensitization
· Bone
→ induces bone resorption and cartilage breakdown
→ induces production and enhanced activation of immune cells
◊ leads to release of inflammatory molecules
39
Wat zijn de kenmerkende symptomen van autoinflammatoire ziekten?
Gekarakteriseerd door inflammatie:
· Koorts
· Uitslag
· Gewrichtspijn (arthralgie of arthritis)
· Verhoogde inflammatie parameters (ESR, CRP (belangrijke biomarker, maar niet wanneer IL-6 inhibitie wordt gebruikt)
· MAAR: zonder infectie!
40
Wat kunnen bijwerkingen zijn van IL-6?
· Infections;
→ Tuberculosis; seems low
→ Hepatitis B
· Heart disease
→ dyslipidaemia
· Gastro-intestinal perforation
· Hepatic disease
· CP450 is diminished by IL-6!!
· Pregnancy; may cause fetal harm
· O yes; and no CRP as biomarker!!
41
Wat is omalizumab en wat doet het?
· Neutraliseert IgE molecuul
· Humanized mAb against IgE
· Binds circulating IgE regardless of specificity
· Forms small, biologically inert Omalizumab:IgE complexes
· Does not activate complement
42
Wat is de meest favoriete biological voor autoinflammatoire syndromen?
A; Anti-CD20
B; Anti-IL6
C; Anti-IL1
D; Anti-IgE
Antwoord: C
43
Wat is rituximab?
Rituximab is a novel genetically engineered anti-CD20 therapeutic monoclonal antibody that selectively depletes CD20+ B cells
Tegen B-cel maligniteiten
Rituximab zit op B-cellen en niet op plasmacellen (langlevend), dus weinig aantasting immuunglobulinen
44
Wat zijn de potentiële rollen van B-cellen in de immunopathogenese van ziekte?
· Secretion of proinflammatory cytokines
· Antigen presentation
· T-cell activation
Autoantibody production and self-perpetuation
45
Waar kan knockout van CTLA4 toe leiden?
Auto-immuunziekte
· Multi-orgaan lymfocyten infiltreren, dodelijk bij 3-4 weken
· Lymfadenopathie, splenomegalie
46
Wat doet abatacept?
Moduleert selectief de co-stimulatie van T-cellen via CD80/86: CD28 pathway
Het remt dus de volledige activatie van T-cellen
47
Waar kan anti-TNF toe leiden?
Tot tuberculose, want TNF belangrijk om tuberculose te onderdrukken
48
Welke complicaties kunnen er optreden agv transplantatie?
* Nabloeding
* Andere chirurgische complicaties
* Infecties
* Afstotingsreactie
49
Waar zorgt een toename van genetisch verschil voor?
Toename immunologische afstoting
50
Welke transplantatiegenen zijn er?
* MHC-antigenen
* Non-MHC-antigenen (minor antigenen)
* AB0 bloedgroep-antigenen
51
Welke factoren zorgen voor verschillen in immunogeniciteit van organen?
* Variatie in MHC expressieniveau
* Variatie in aantal APC's, met name DC's
52
Wat is de directe route bij T-cel alloreactie?
directe herkenning van vreemd, intact donor MHC door TCR van ontvanger --> eerste maanden na transplantatie afstoting
53
Wat is de indirecte route bij T-cel alloreactie?
herkenning door TCR van ontvanger van vreemde donor MHC peptiden, gepresenteerd door eigen MHC --> chronische afstoting (enkele maanden na transplantatie)
54
In welke 3 situaties kan je al antistoffen vormen tegen transplantaat --> tegen HLA?
* Zwangerschap
* Bloedtransfusie
* Eerdere transplantaties
55
Welke type afstotingsreacties zijn er en waardoor ontstaan die?
1. Hyperacuut, humoraal (24 uur) --> door gepreformeerde allo-antistoffen tegen donor MHC en AB0 bloedgroep
2. Acuut, cellulair en/of acuut humoraal ( door inductie adaptieve allo-immuunrespons tegen donor MHC
3. Chronisch (na maanden tot jaren) --> door zowel allo-immunresponsen als niet-immunologische oorzaken:
· Hypertensie
· Hyperlipidemie
· Geneesmiddelentoxiciteit
· Virale infecties
· Late effecten van ischemie-/reperfusieschade
· Terugkeer oorspronkelijke ziekte
56
Wat speelt ook een belangrijke rol bij chronische afstoting?
Vaatschade, door proliferatie van myofibroblasten, hypertrofie van de tunica intima, neo-intima
57
Wat is de afweer bij transplantatie?
1. adaptieve afweer
· Allo-immuunrespons van T- en B-cellen tegen lichaamsvreemde
· AB0- en MHC antigenen
2. aangeboren afweer
Factoren:
· ziekte of trauma waaraan donor is overleden
· duur hersendood
· mate ischemie-/reperfusieschade (agv koude ischemietijd)
· operatieprocedure
=> invloed op allogeniciteit donororgaan
Mechanisme: leukocyten- en complementactivatie; cytokinenproductie
58
Waar streven we naar bij matching voor transplantatie?
Streven:
· AB0 compatibiliteit
· MHC compatibiliteit
Dus:
· Negatieve kruisproef, humorale variant
· Negatieve kruisproef, cellulaire variant (MLR)
=> uitsluiten gepreformeerde immuniteit
· Optimale AB0 match middels typering donor en ontvanger
· Optimale MHC match middels typering donor en ontvanger
=> remming geïnduceerde immuniteit
59
Hoe doen we HLA typering?
Serologisch (MHC klasse I):
· Antistoffen tegen bepaalde MHC klasse I moleculen + donor cellen
Moleculair (MHC klasse I en II):
· PCR amplificatie A, B, C, DR, DR, DP loci
· Sequence-specifieke primers
· DNA sequentie analyse
60
Bij welke soort niertransplantatie functioneert de nier het langst?
* Nieren van levende donoren functioneren het langst
Na 10 jaar:
* Levend 80% nieren functionerend
* Overleden 67% nieren functionerend
61
Bij welke weefsels kunnen de T-cellen niet komen?
Cornea, stroomt ook geen bloed doorheen dus geen immuunsuppressie voor nodig bij transplantatie
62
Welke 3 geneesmiddelen behoren tot de standaard immuunsuppressie in de eerste 3 maanden?
Tacrolimus, prednison, mycofenolaat mofetil
63
Wat is de klinische presentatie van rejectie van een nier?
Rejectie is ontsteking, dus in principe zijn de ontstekingsverschijnselen (tumor, dolor, rubor, calor, functio laesa) aanwezig, maar mede door de goede immuunsuppressie meestal alleen:
· Functio laesa = verminderde nierfunctie = lagere GFR
· Soms koorts, soms pijn, soms zwelling
· Oedeem en hypertensie
64
Wat is de DD van verminderde GFR na transplantatie?
De DD van verminderde GFR na transplantatie is echter veel breder!
· Prerenaal --> hyoptensie, nierarteriestenose/vaatletsel/trombose
· Renaal --> tacrolimustoxiciteit, ATN, rejectie, recidief grondlijden
· Postrenaal --> ureter/urethra obstructie of lekkage
65
Wat is het plan de campagne bij rejectie van de nier?
De diagnostiek van rejectie is vooral de diagnostiek van uitsluiting
Uitsluiten van andere oorzaken:
· Anamnese
· LO, mn bloeddruk (evt orthostase)
· Tacrolimusspiegel
· Echo transplantaatnier
DD is daarnaast patiënt en tijd afhankelijk
· Lang vs kort na transplantatie
· Geïmmuniseerde vs naïeve patiënt
· Dosering cq spiegels immuunsuppressiva
· Etc.
Uiteindelijk kom je niet uit onder een nierbiopsie!
66
Welke verschillende indelingssystemen zijn er bij de pathologie van rejectie?
Er zijn verschillende indelingen denkbaar:
· Op tijd ((hyper)acuut vs chronisch)
· Op mechanisme (T cel gemedieerd (TCMR) vs antistof gemedieerd (ABMR))
· Op locatie afwijkingen biopt (vasculair vs interstitieel)
Meest gebruikte systeem is Banff systeem (sins 1991)
Pathologisch classificatiesysteem op basis van afwijkingen in biopt
67
Wat zijn de karakteristieke afwijkingen in nierbiopt bij een acute TCMR?
· Interstitieel infiltraat
· Tubulitis
· Vasculitis/arteritis
68
Wat is de indeling van TCMR volgens Banff?
Type IA: matig ernstige tubulitis
Type IB: ernstige tubulitis
Type IIA: elke vorm van vasculitis
Type IIB: ernstige vasculitis
Type III: transmurale vasculitis/necrose
69
Wat zijn de karakteristieke afwijkingen in nierbiopt bij een acute ABMR?
· Glomerulitis
· Peritubulaire capillaritis
· Vasculitis/arteritis
· Complement 4d depositie
70
Wat is de indeling van ABMR volgens Banff?
Actieve ABMR: glomerulitis of vasculitis (of endotheelschade of ATN)
Chronisch actieve ABMR: glomerulaire afwijkingen
Om van ABMR te spreken niet alleen histologische schade, maar ook serologisch (anti-HLA) en in toenemende mate ook gen-expressie producten
71
Wat is de onderhoudsdosering/standaardosering van prednison?
7,5 mg - 10 mg
72
Wat is de behandeling van rejectie?
Eerstelijnsbehandeling: hoge dosis corticosteroïden
3 dagen methylprednisolon (solumedrol): 500-1000 mg/dag
--> prednison is lymfolytisch in deze doseringen
Tweedelijnsbehandeling: anti-T-cel therapie
Polyklonaal antilichaam anti thymocyten globuline (ATG)
Monoklonaal antilichaam (alemtuzumab)
Behandeling bij ABMR is niet duidelijk
Bij aantoonbare antistoffen: plasmawisseling + IVIG
Aanvullende therapie?
73
Wat zijn de kenmerken van ATG?
· Polyklonale antistof, opgewekt in konijnen
· In verleden was er ook OKT3 (muizen) en hATG (paarden)
· Werkzaam tegen T-cellen, maar ook tegen andere cellen van het immuunsysteem
· Behandeling voor rejectie
· Via infuus, liefst CVL, toedienen
· Behandeling 10-14 dagen op geleidde van trombo's/lymfo's
· Veel acute reacties! (koorts, rillingen, ziek, spierpijn, soms longoedeem en meningitis)
· Ongeveer 1 jaar lang werkzaam
· Toename van kans op infecties en kanker, vooral lymfomen
74
Wat zijn de kenmerken van alemtuzumab (campath-1H)?
· Monoklonaal antilichaam tegen CD52 op T-cellen, B-cellen, NK-cellen, monocyten, macrofagen en dendritische cellen
· Gehumaniseerd antilichaam afkomstig van ratten en op de pathologische afdeling van Cambridge ontwikkeld door Herman Waldmann
· Oorspronkelijk bedoeld tegen CLL
· Vaste dosis van 30 mg, eenmaal of tweemaal
· Weinig bijwerkingen, soms wat koorts of lokale reactie
· Zeer potente langetermijneffecten, T cel depletie kan tot 36 maanden aanhouden
→ Verhoogd risico op infecties
→ Bij patiënten met MS zijn er meer auto-immuunfenomenen gezien (schildklier)
75
Wat zijn de kenmerken van IVIG?
· Polyklonale antistof, verkregen uit gepoold bloed van donoren
· Op verschillende manieren werkzaam, precieze mechanisme onduidelijk
· Behandeling voor antistof gemedieerde rejectie (in andere landen ook ter verlaging pre-existent gevormde HLA-antistoffen)
· Via infuus toedienen
· Behandeling 1-2 dagen 1g/kg (acute ABMR hogere dosering)
· Soms een reactie (koorts, rillingen, ziek, spierpijn)
· Enkele weken werkzaam, geen lange termijn bijwerkingen
76
Is een afstoting op lange termijn schadelijk voor je transplantatienier?
Nee, mits je dit snel en goed behandeld
77
Welke strategieën zijn er om rejectie te voorkomen?
Immunologische reactiviteit wordt door veel factoren bepaald, de belangrijkste:
· Antigeniciteit van orgaan:
→ HLA matching
→ Ischemie reperfusieschade
→ Donor behandeling
→ Etc.
· Activitei van alloreactieve effector T-cellen:
→ Immuunsuppressiva
→ Leeftijd ontvanger
→ Bijspelende infecties (oa cytomegalovirus)
→ Etc.
78
Is rejectie slecht voor transplantaatoverleving?
Ja, maar…
Dus als nierfunctie na rejectiebehandeling weer terugkeert op basisniveau, lijkt er op middellange termijn GEEN effect op transplantaatoverleving!
79
Wat zijn de verschillen tussen autologe en allogene stamceltransplantatie?
Autoloog:
* geen afstotingsproblematiek
Allogeen:
* transplantaat valt ontvanger aan
* dit kan leiden tot Graft-versus-Host Disease (GVHD)
80
Welke cellen uit allogene transplantaat veroorzaken graft vs host reactie?
* T-lymfocyten, vooral CD4+ TH-cellen
* Ook NK-cellen, TK-cellen en antigeen-presenterende cellen (APC)
81
Wanneer kan GVHD ontstaan?
Als wordt voldaan aan 3 voorwaarden:
* Transplantaat bevat immunocompetente T-cellen
* Donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel (allogene HSC-transplantatie)
* Ontvanger is immunodeficiënt (b.v. door ziekte, cytostatica, bestraling)
82
Wat heeft HLA?
HLA - sterk polymorfisme: van elke gen groot aantal allelische vormen
83
Wat is het haplotype?
Combinatie van HLA genen op 1 chromosoom
84
Wat zijn de kenmerken van HLA klasse I?
* A,B,C
* Alle kernhoudende cellen
* Intracellulaire antigenen
* Peptiden van 8-11 aminozuren
* Presentatie aan CD8+ T-cellen
85
Wat zijn de kenmerken van HLA klasse II?
* DP,DQ,DR
* Speciale Ag-presenterende cellen
* Extracellulaire antigenen
* Peptiden van 9-30 aminozuren
* Presentatie aan CD4+ T-cellen
86
Wat is alloreactiviteit?
Herkennen van vreemd MHC en de reactie hierop
1-10% van T-cellen is alloreactief
87
Na wat kan GVHD ook optreden naast bij hematopoietische stamceltransplantatie?
* Orgaantransplantatie (vooral van dunne darm)
* Bloedtransfusie bij:
→ Pasgeborenen
→ Immunodeficiënte patiënten
→ Patiënten die worden behandeld met hoge doses cytostatica
88
Wat zijn de kenmerken van minor histocompatibility antigenen (MiHA)?
· ‘non-MHC antigenen’
· polymorfe eiwitten die kunnen verschillen tussen donor en onvanger (alloantigenen)
· veroorzaken T-cel responsen bij mismatch donor-ontvanger
· spelen daardoor ook een rol bij afstotingsreacties en GVHD
· bekendste voorbeeld: H-Y antigeen
89
Wat is de pathogenese van acute GVHD?
1. Weefselschade door de conditionering
2. Activatie van antigeen presenterende cellen (APCs) van de patiënt
3. Presentatie van antigenen door APCs aan donor T-lymfocyten
4. Activatie van donor T-lymfocyten met als gevolg cytokineproductie
5. Toename van weefselschade door o.a. cytotoxische T cellen, NK cellen en inflammatoire cytokines
90
Wat zijn de kenmerken van acute GVHD?
* Frequentie: ± 30-50%
* Target organen: alle, maar in het bijzonder
→ huid: schilfering tot blaarvorming en volledige afstoting
→ darm: verdwijnen darmepitheel
→ lever: geelzucht
* Mate van HLA match belangrijkste risicofactor
* Vaak bijkomende klachten van koorts en algehele malaise
91
Wat is de eerstelijnsbehandeling bij acute GVHD?
Acute GVHD grade I
* Topical steroids
Acute GVHD grade II-IV
* high dose systemic steroids
92
Wat is de tweedelijnsbehandeling bij acute GVHD?
· Steroid-refractory (SR) GVHD
→ progressive symptoms after 3 days of therapy
→ lack of improvement after 1 to 2 weeks of therapy
· Poor tolerance of high-dose steroids
· Multiple agents evaluated in prospective and retrospective analyses
· Enrollment in clinical trials
93
Wat zijn de kenmerken van chronische GVHD?
· Frequentie: ± 40-60%
· Tijdstip begin: grote spreiding, meestal in afbouwfase van immunosuppressiva
· Pleomorf ziektebeeld dat mild tot zeer ernstig kan verlopen.
· Vrijwel elk orgaan kan aangetast zijn; voornamelijk huid, ogen, mond, oesophagus, long en de lever.
· Kan gepaard gaan met een vrij ernstige immuundeficiëntie en dientengevolge met opportunistische infecties
94
Wat is de eerstelijnsbehandeling bij chronische GVHD?
· Mild cGVHD
→ Topical treatment with corticosteroids
· Moderate/severe cGVHD
→ Systemic therapy with corticosteroids alone or in combination
· Additional support dependent on which organ is involved
· Multidisciplinary approach
95
Wat is de tweedelijnsbehandeling bij chronische GVHD?
· Multiple agents
· No standard treatment
· Steroid sparing effect
96
Hoe kan GVHD na allogene HSC-transplantatie worden voorkomen?
1. Depletie T-cellen uit transplantaat voorafgaand aan de transplantatie
2. Behandeling patiënt met immunosuppresieve geneesmiddelen (ciclosporine, methotrexaat, tacrolimus, mycofenolaat, anti-thymocyten globuline (ATG), sirolimus).
NB geen standaard en/of optimaal regime
97
Wat zijn de nadelen van T-cel depletie ter preventie van GVHD?
* vermindert kans op “aanslaan” van het allogene HSC-transplantaat
* bij hematologische maligniteiten: vergroot de kans op het optreden van een recidief
98
Wat zijn de kenmerken van post-transplantatie cyclofosfamide?
· Hoge dosis cyclofosfamide na alloSCT:
→ selectieve depletie van de alloreactieve T cellen verantwoordelijk voor GVHD en rejectie
→ spaart de niet-alloreactieve T cellen verantwoordelijk voor immuunherstel en bescherming tegen infecties
· Behoud van graft-vs-tumor effect
· NB geen effect op de stamcellen (resistent!)
→ hebben hoge concentratie van het enzym aldehyde dehydrogenase waarmee cyclofosfamide geïnactiveerd wordt
99
Wat is lysozym?
Traanvocht, speeksel, moedermelk: uitgescheiden door epitheelcellen, breekt koolhydraatketens af in celwand bacterie
100
Wat is lactoferrine?
Ijzerbindend eiwit geproduceerd door epitheelcellen; bv in moedermelk ; remt proliferatie van bacterien die voor groei ijzer nodig hebben
101
Welke complement stoornissen zijn er en welke gerelateerde infecties zijn er?
STOORNIS
Te weinig aanmaak: congenitale deficiëntie
C1-C4
C5-C9: terminale complement
Teveel verbruik C3: systemische lupus erythematodes
GERELATEERDE INFECTIES
Met gekapselde bacteriën
* S. pneumoniae (pneumococ)
* H. influenzae
* S. Aureus
* Neisseria meningitidis (meningococ)
102
Welke stoornissen in neutrofiele granulocyten zijn er en waar geeft dat grote kans op?
Afwijkingen in:
* Aantal (kwantitatief)
* Functie (kwalitatief) (bv stoornis in intracellulair doden van het micro organisme)
Geeft grote kans op infecties met bacteriën/ gisten/ schimmels
103
Wat is ecthyma gangrenosum?
Huidafwijkingen door gramnegatieve staven in het bloed
Dus hematogeen verspreide bacterie5n die huidabcessen veroorzaken
104
Hoe ontstaan chronische granulomateuze ziekten?
'katalase positieve bacteriën' --> s. aureus, pseudomonas en ook schimmels
105
Welke stoornissen in immunoglobuline zijn er en welke gerelateerde infecties zijn er?
Te weinig
* agammaglobulinemie
* CVID
* na allogene stam cell transplantatie
Slechte kwaliteit
* multiple myeloom (M. Kahler)
* chron. lymfoblast. leukemie (CLL)
* HIV
GERELATEERDE INFECTIES
IgG
* infecties: gekapselde bacteriën
* Streptococcus pneumoniae
* Haemophilus influenzae
IgA
* Darminfecties:
* Giardia lamblia
* Stoornissen in immunoglobuline
106
Welke immuunstoornissen van T-cellen zijn er?
Slechte kwaliteit
* Corticosteroïden
* Transplantatie
Te weinig
* HIV
107
Welke opportunistische infecties zijn er?
* Virussen: HSV, VZV, CMV, EBV
* (Intracellulaire) bacteriën: legionella, salmonella, listeria, m. tuberculosis, m. avium, nocardia
* Gisten en Schimmels: candida, cryptococcus, histoplasma, pneumocystis carinii
* Parasieten: toxoplasma gondii
108
Wat is er bij SCID?
Zowel B- als T-cellen aangedaan
109
Wanneer moet je denken aan een immuuninfectie?
Bij infecties met:
* Toegenomen ernst
* Toegenomen frequentie, of
* Een infectie door een bijzondere verwekker
110
Wat is het verschil tussen humorale en cellulaire afstoting?
6. Humorale afstoting: veroorzaakt door antilichamen geproduceerd door B-cellen van de gastheer die gericht zijn tegen de antigenen (celmoleculen) van het ontvangen orgaan --> geen ontstekingscellen te zien. Cellulaire afstoting: directe aanval van de T-cellen tegen de antigene van de cellen van het ontvangen orgaan.
7. Cellulaire goed te herkennen, vanwege ontstekingscellen, die zie je niet bij humorale (aantonen afzetting C4d op het endotheel (afbraakproduct C4b die vrijkomt agv splitsing C4 door activatie complement), dan weet je humoraal)
111
Wat lijkt op de chronische afstoting van vaten?
Atherosclerose lijkt op chronische afstoting vaten, verbreding intima
112
Welke verwekkers van opportunistische infecties bij immuunsuppressie kunnen er zijn?
Aspergillus fumigatus, histoplasmosis encapsulatum, cryptococcus neoformans, candida albicans, pneumocystis jiroveci
113
Waar kan een graft vs host reactie ook op lijken?
Graft vs host kan ook lijken op geneesmiddelenreactie bij iemand met beenmergtransplantatie
