week 6 Flashcards
1
Q
Wat is immunologische tolerantie?
A
- Voorkomt reactiviteit tegen autoantigenen
- Gecontroleerd niet reageren van lymfocyten op (auto)antigenen, waartegen potentieel een reactie kan plaatsvinden
- Is antigeen-specifiek
2
Q
Welke 2 immunologische tolerantie mechanismen zijn er en wat houden ze in?
A
- Centrale tolerantie inductie (deletie) in primaire lymfoïde organen: beenmerg en thymus
- Perifere tolerantie inductie (anergie, suppressie) in secundaire lymfoïde organen: milt, lymfeklieren en MALT
3
Q
Wat houdt de centrale tolerantie in in het beenmerg?
A
Als er een matige interactie is tussen het antigeen en de B-cel receptor in het beenmerg zal de B-cel doorgaan als naïeve B-cel en dus verder gaan met ontwikkelen. Als er een te sterke interactie is dan vindt er receptor editing plaats: B-cel receptor wordt opnieuw gevormd in de hoop dat er een B-cel receptor ontstaat die een minder sterke interactie heeft met het auto-antigeen. Als de sterke interactie blijft gaat de B-cel in apoptose.
4
Q
Wat is anergie?
A
Inactivatie van lymfocyten door:
Binding van (auto)antigeen aan de antigeenreceptor in afwezigheid van co-stimulatoire signalen, dus signaal 1 zonder signaal 2
5
Q
Op welke manier kan de Treg het immuunsysteem remmen?
A
- Ze kunnen IL-2 wegvangen, dmv hun hoog affine CD25 receptor dat ze hebben op hun oppervlak, IL-2 is de groeifactor van een T-cel
- Productie immuunsuppressieve cytokinen, zoals IL-10 of TGF-beta
- Wegvangen CD80/86 costimulatie door CTLA4 op Treg wat een co-inhibitoir molecuul is –> kan de boel remmen
- Productie cytotoxische enzymen, zoals granzyme
6
Q
Op welke manieren kan je een mogelijke doorbraak van tolerantie hebben, en wat houden ze in?
A
- Polyclonale activatie –> antigeen en T-lymfocyt onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door bv EBV
- Activatie door superantigenen –> kunnen antigeen onafhankelijke activatie van T-lymfocyten regelen bv door staphylococcus
- Moleculaire mimicry –> kruisactivatie tussen antigeen micro-organsime en gelijkend autoantigeen
- ‘bystander activatie’ –> mede-activatie autoreactieve lymfocyten tijdens infectie
- Vrijkomen afgeschermde autoantigenen –> ‘immune priviliged sites’ doorbroken
- Neoantigenen –> immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie
- Defect in Treg
7
Q
Wat is het Guillain-Barré syndroom (GBS)?
A
- Post-infectieuze autoimmuun-polyneuropathie
- Snel progressieve verlamming armen en benen
- Ontstaat bij 1 op 2000 tot 5000 infecties
- Moleculaire mimicry ligt hieraan ten grondslag
8
Q
Wat gebeurt er bij GBS?
A
Structuur campylobacter jejuni komt erg overeen met menselijke perifere zenuwen –> immuunsysteem gaat dan autoreactieve T-cellen daar op afsturen –> zenuwbeschadiging
9
Q
Wat is het IPEX syndroom?
A
- Immuundysregulatie
- Polyendocrinopathie
- Enteropathie
- X-gebonden
- FOXP3 mutatie (belangrijk voor Treg) –> defect in Treg –> orgaanspecifieke en systemische autoimmuunziekte
10
Q
Welke modulerende factoren zijn belangrijk bij het ontwikkelen van auto-immuniteit?
A
- Genen
- Hormonen
- Omgeving
11
Q
Waar draagt MHC aan bij?
A
MHC draagt prominent bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten door verbeterde presentatie van auto-antigenen
12
Q
Welke non-MHC genetische componenten kunnen leiden tot auto-immuniteit?
A
Mutaties in bepaalde immuunregulatoire genen dragen bij aan de ontwikkeling van auto-imuunziekten, bv:
* FOXP3: defect in Treg
* AIRE: verminderde klonale deletie tbv centrale tolerantie inductie
* CTLA4: verlaagde Treg suppressie
* C1q: gestoorde opruiming apoptotische cellen
* en vele anderen…
13
Q
Welke omgevingsfactoren kunnen een rol spelen bij het ontstaan van auto-immuunziekten?
A
- Infecties (virussen, bacteriën, parasieten)
- Voeding (vitaminen, gluten)
- Geneesmiddelen
- Zonlicht (UV, vitamine D)
- Trauma
- Stress
14
Q
Wat betekent auto-immuniteit?
A
Normale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
15
Q
Wat betekent auto-immuunziekte?
A
Abnormale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
* Daardoor verstoring homeostase
* Daardoor weefselbeschadiging en functieverlies
* Daardoor ziekte
16
Q
Welke verschillende typen auto-antistoffen zijn er?
A
· Natuurlijke auto-antistoffen
· Auto-antistoffen bij auto-immuunziekten
→ Direct pathogeen
→ Secundair (aan weefselbeschadiging door T lymfocyten)
17
Q
Wat is het klinisch belang van het aantonen van auto-antistoffen?
A
· Diagnose/classificatie auto-immuunziekte
· Bepalen van prognose
· Monitoring ziekteactiviteit
18
Q
Wat is de grootte van traditionele medicijnen?
A
Small molecular weight molecules
19
Q
Wat is de grootte van biologics/biosimilars?
A
Large molecular weight molecules
20
Q
Wat is de grootte van plasma derived products?
A
Large molecular weight molecules
21
Q
Wat zijn biologicals?
A
A biologic is a therapeutic product, created through the genetic manipulation of living cells, that is not chemically synthesised.
22
Q
Wat zijn voorbeelden van huidige biologics?
A
- Recombinante eiwitten
→ Insuline, erythropoietine, groeihormoon
→ Interferonen- Monoklonale antilichamen
→ Herceptine, remicade - Fusie eiwitten
→ Enbrel, eylea - Vaccins
- Monoklonale antilichamen
23
Q
Hoe worden biologics vaak gemaakt?
A
- Dmv cellijnen
- Je hebt genoeg nodig om een productie-schaal bioreactor te vullen
- Dit kunnen 15000 L of meer cellen zijn
- Meer cellen = meer product
24
Q
Wat is typical process feedstream?
A
Het target molecuul is vaak maar een klein percentage (< 0,5%) van een complexe moleculair mix
25
Wat maakt een biopharmaceutical?
* Een heterogeneuze mix van gestructureerde gerelateerde isoforms
* Mutaties, RNA splicing, post-translationele modificatie (bv glycosylatie) en effecten van het proces
26
Wat zijn de kenmerken van glycosylatie?
* There is no DNA template for glycans
* Their structure depends on many factors
* The regulation of glycosylation is can be difficult
27
Wat zijn de kenmerken van farmaceutische medicijnen (kleine moleculen)?
* Less complex production process
* Product robust; Can be taken as tablet
* Low risk of product degradation
* Process is well defined
* Process losses not very high
* Low risk of contamination
* Simple analytical techniques used
28
Wat zijn de kenmerken van biologicals (grote moleculen)?
* Complex production process
* Fragile product; Because biopharmaceuticals are complex peptides or proteins and would be digested in the gastrointestinal system, most are administered by injection rather than via the oral route
* High risk of product degradation
* High process variability
* Process losses can be high; 30% and up
* High risk of contamination
* Complex analytical techniques required
* Pharmaceutical -versus-
* Biopharmaceutical
29
Wat zijn biologic therapeutic agent proteins als gedefinieerd door de FDA?
* >40 amino acids
* Manufactured in living systems, typically through recombinant DNA technology
* Manufacturing process subject to variation, identical copies cannot be produced
* EMA. Biological medicine; a medicine whose active substance is made by a living organism.
30
Wat kan zorgen voor variatie bij biologicals?
* Translation mistakes
* Posttranslational modification; phosphate and various lipids and carbohydrates attachment
* Proteolytic cleavage following translation; by changing the chemical nature of an amino acid (e.g., formylation)
* Storage conditions may be permissive for certain degradation pathways such as oxidation, deamidation, or aggregation.
31
Wat is de functie van de neonatale Fc receptor?
Beschermt IgG van degradatie, dus langere halfwaardetijd voor IgG
32
Wat is een biosimilar?
* A biopharmaceutical that is highly similar to an existing, licensed biopharmaceutical product
* The existing, licensed product is also called the ‘innovator’ or ‘originator’ biologic
* Biosimilar manufacturers produce their product using a different cell lines
* They also use a different process
* Biosimilar can be similar, but not the same
33
Wat kan de invloed van de verpakking zijn op biologicals?
Package of....
* Eprex (in single-use syringes), which is manufactured and distributed outside the United States.
* Altered antigenicity of this specific product has been suggested as the underlying cause of anti-EPO antibody development.
* Albumine werd vervangen door Polysorbate 80 als stabilisator, dit maakt stoffen vrij uit de uncoated rubber dop van de buis.
34
Wat kan je doen bij mensen die antistoffen maken tegen biologicals?
Als je een heel klein beetje methotroxaat geeft aan mensen die biologicals nemen, dan worden er minder antistoffen tegen de biologicals gemaakt.
35
Met biosimilars wordt bedoeld;
A: monoclonale antistoffen gericht tegen biologicals
B: de eiwit structuur gelijk maar geringe verschillen zoals versuikering
C: chemisch geproduceerde antistoffen
D: biological waartegen geen antistoffen geproduceerd worden
Antwoord: B
36
Wat kunnen de klinische presentaties zijn van glomerulonefritis?
* Microscopische hematurie
* Macroscopische hematurie
* Nefrotisch syndroom
* Nefritisch syndroom
* Vasculitis van de nier
* “Rapidly progressive” Glomerulonefritis
37
Waardoor wordt IgA nefropathie veroorzaakt?
Deposities van IgA in het mesangium
38
Wat is het typische beeld van IgA nefropathie?
Periodes van microscopische hematurie afgewisseld met macroscopische hematurie (vaak na infectie, keelontsteking bv)
39
Wat is oedeem altijd?
Natriumretentie
40
Wat zijn de symptomen van nefrotisch syndroom?
* Proteinurie > 3.5 gram / dag
* Hypoalbuminemie
* Oedeem
* Hypercholesterolemie
41
Hoe kunnen patiënten een membraneuze glomerulopathie krijgen?
Antistoffen tegen de PLA2-receptor, neerslag IgG in de nier, gericht tegen de podocyt
42
Waar duiden nefritisch syndroom, vasculitis van de nier en 'rapidly progressive' glomerulonefritis op?
Duidt op snelle achteruitgang nierfunctie, door heftigere ontsteking
43
Wat zijn de symptomen van nefritisch syndroom?
* Oligurie en nierinsufficientie
* Hematurie
* Proteinurie meestal < 3 gram / dag
* Oedeem
* Hypertensie
44
Waar zijn cascades voor?
Cascades zijn er om dingen te versnellen
45
Wanneer is de concentratie van antistoffen en antigenen op een kritisch punt dat je immuuncomplex ziektes kunt krijgen?
Na 10-14 dagen
46
Wat kan de lokalisatie van immuuncomplexen zijn en wanneer geeft het wel probleem?
· Neerslag circulerende immuuncomplexen
· In-situ formatie van immuuncomplexen
→ Binding aan Antigenen in de nier
→ Binding aan neergeslagen antigenen
Immuuncomplexen die neerslaan aan de urinekant van de filtratiebarrière leveren veel minder snelle problemen (eerder nefrotisch), immuuncomplexen die aan de bloedkant neerslaan leveren veel vaker nefritisch probleem.
47
Waar wordt de plaats van de immuuncomplex neerslag door bepaald?
· Plaats van het antigen
· Lading en groote van het immuuncomplex
48
Wat zijn crescents?
Dit zijn halvemaanvormige structuren die in de glomeruli van de nieren worden gevormd door ophoping van cellen en eiwitten, wat kan leiden tot ernstige nierschade.
49
Waar is er sprake van bij anti-GBM glomerulonefritis?
Anti-GBM glomerulonefritis
→Antilichamen tegen lichaamseigen antigen: tegen glomerulaire basaalmembraan
50
Wat is de behandeling van anti-GBM nefritis?
Met cyclofosfamide behandelen en plasmawisseling --> cyclofosfamide tegen productie antistoffen en plasmabehandeling om de al reeds gevormde antistoffen eruit te halen (plasma eiwitten eruithalen en plasma eiwitten van donor teruggeven)
51
Waar is er sprake van bij poststreptococcen glomerulonefritis?
Poststreptococcen glomerulonefritis
→ Immuuncomplexen “planted antigen” --> deposities slaan vlak onder endotheel nier neer --> actieve nefritis, maar wel vanzelf opgeruimd
52
Waar is er sprake van bij ANCA geassocieerde glomerulonefritis (GPA)?
ANCA geassocieerde glomerulonefritis
→ Proliferatie van het extracapillaire epitheel
53
Wat zijn de kenmerken van GPA?
· Granulomateuze polyangiitis (GPA, Ziekte van Wegener)
· Microscopische polyangiits (MPA)
· Kan geïsoleerd in de nier voorkomen (heet dan pauci immuun glomerulonefritis)
· Kan ontstaan door levamisole versneden in cocaïne --> kan zorgen tot productie ANCA antistoffen en dus GPA
54
Waar is er sprake van bij een lupus nefritis?
Lupus nefritis
→ Glomerulonefritis in het kader van een autoimmuunziekte
55
Wat zijn de kenmerken van Lupus nefritis?
· Chronische immuuncomplex ziekte
· Antilichamen tegen antinucleaire antigenen
· Ziektebeeld sterk afhankelijk van waar deze immuuncomplexen neerslaan (voornamelijk afhankelijk van de lading)
· Vrijwel elk type GN mogelijk
· Kan heel veel verschillende uitingen hebben
56
Wat zijn de infectieuze kenmerken van conjunctivitis?
Conjunctiva, slijmvlies
* Normaal weinig infecties door lysozym in tranen en microbioom:
→ Verwekkers in niet-epidemische situaties 80% bacterieel, 20% viraal
57
Wat zijn de symptomen van conjunctivitis?
· Roodheid
· Irritatie
· Oedeem
· Secretie
· Met pus bacterieel, drogerig viraal
58
Welke veroorzakers zijn er van acute conjunctivitis van pasgeborenen?
Ophthalmia neonatorum
veroorzakers:
· S. aureus, S. pneumoniae: binnen 24 uur na geboorte
· N. gonorrhoeae: binnen 1-2 dagen na geboorte: ernstiger beloop
· Chlamydia trachomatis: in 35% van pasgeborenen van moeders met C. trachomatis cervicitis, 5-19 dagen na geboorte
59
Wat zijn de kenmerken van acute bacteriële conjunctivitis?
· Meestal unilateraal begin, 1-2 dagen later bilateraal
· Roodheid conjunctiva, irritatie, pussige uitvloed,
· S. aureus, Str. pneumoniae: duur 7-14 dagen
· R/ meestal spontane resolutie evt desinfectans (povidon-jood)
60
Wat zijn de kenmerken van virale conjunctivitis?
· Roodheid conjunctiva, waterige secretie, soms bloederig,
· pharyngitis, koorts,
· pre-auriculaire en submandibulaire lymfadenopathie
· spontane resolutie binnen 1 toT 2 weken
· Cave besmettelijkheid:
→ entero-, coxsakie- en adenovirus
→ zwembaden, bezoekers oog-poliklinieken
· Incubatietijd 7-10 dagen
· R/ desinfectans (povidon-jood)
61
Wat zijn de kenmerken van chronische conjunctivitis?
· Chlamydia trachomatis:
→ hyperemie, weinig pus
→ A,B,Ba,C: klassiek endemisch trachoom: littekens → blindheid
→ D-K: meest voorkomende soa, dit zie je vaak bij de neonaat, van moeder naar kind
· 4-20% van vrouw tijdens partus C. trachomatis in cervix: baby conjunctivitis, pneumonie
· incubatie: 6-19 dagen, duur: maanden-jaar
· R/ azithromycine 1 gram po eenmalig en partner/ouders behandelen
62
Wat zijn de kenmerken van chronische blepharo-conjunctivitis?
· Irritatie, roodheid, crustae lidranden
→ S. aureus
→ Chronische verloop, geen spontane resolutie
· R/ ooglid hygiene: hete compressen + mechanisch poetsen lidrand met wattenstaafjes verdunde babyshampoo
63
Wat zijn de kenmerken van keratitis: infectie cornea?
· Pijn, fotofobie, roodheid conjunctiva
· Verminderde visus
· Lokale vertroebeling (ulcus) cornea door migratie van ontstekingscellen
64
Waar wordt de cornea normaal door beschermd?
· intact epitheel
· verversing tranen en knipperen
· lysozyme, Ig in traanvocht, microbioom
65
Wat zijn risicofactoren voor keratitis?
· Zachte contactlenzen na beschadiging (65%)
· niet chirurgisch trauma (25%)
→ wond/vreemd lichaam, toxisch
· Gecontamineerde contactlensvloeistof of kunsttranen
66
Wat zijn de verwekkers van keratitis?
· Bacterieel: Staphylococcen, Streptococcen, Pseudomonas spp, Enterobacteriaceae
· Contact-lens geassocieerd: Pseudomonas spp
· Viraal: Herpes simplex, Herpes Zoster
67
Wat is de behandeling van keratitis?
· Kweek / PCR (virussen)
· Direct start met zeer frequent topicaal antibiotica, evt in opname
· Bij herpetische keratitis start topicaal antivirale druppels
68
Wat zijn de kenmerken van cellulitis orbitae?
· Indeling pre-septaal / post-septaal
· Onderscheid belangrijk:
→ Post-septaal is visus bedreigend en geeft roodheid conjunctiva, proptosis van het oog, visusdaling, relatief afferent pupildefect (RAPD), bewegingsbeperking
· Cave uitbreiding naar sinus cavernosis!
· R/ Chirurgische drainage puspocket + ab
69
Wat zijn de kenmerken van dacrocystitis: traanzak ontsteking?
· Bij obstructie traanbuis waardoor stase traanafvoer
· Acuut: meestal S. aureus, soms streptococcen pijnlijk, complicatie: abces, cellulitis
· Chronisch: kweken en behandelen op geleide uitslag: multibacteriele oorzaak incl. Actinomyce
70
Wat zijn de kenmerken van endophthalmitis?
· Snel progressieve intraoculaire infectie met potentieel blindheid tot gevolg
· Meestal exogeen: na oogoperatie/injectie: acuut of late onset, na perforerend trauma
· Endogeen: via hematogene verspreiding
71
Wat zijn de kenmerken van acute postoperatieve endophthalmitis?
· Na intraoculaire chirurgie
→ Porte d'entree peroperatief of via lekkende wond
→ Incidentie: ca 1: 2000
→ Incubatie: 2-14 dagen
· Symptomen: Rood, pijnlijk oog, visusdaling
→ Veel ontstekingscellen in de voorste oogkamer: hypopyon (soort witte wolk)
· Onbehandeld blindheid en postseptale cellulitis
· Bron: 80% conjunctiva, ooglid, neus
· Risicofactoren: duur en soort operatie, DM, immunosuppressie
· Microorganismen:
→ CNS: 40%
→ S. aureus: 20%
→ Pseudomonas aeruginosa: 25%
· Prognose: visus bij 65-95% = handbewegingen
72
Wat zijn de kenmerken van late onset postoperatieve endophthalmitis?
· Maanden na oogoperatie (cataract extractie)
· low-grade infectie welke recidiveert na staken postop medicatie
· Microorganismen:
→ Propionibacterium acnes: 65% CNS: 15%
· Prognose beter dan acuut, verwijdering van kunstlens vaak nodig omdat bacterie daaraan hecht
Ca 15% van alle endophthalmitiden
· Bron: septisch focus elders: intravasale catheters, i.v. drugs gebruik endocarditis, osteomyelitis, darmca
· Hoge kans op blindheid: op IC screenen bij sepsis
· Microorganismen:
→ Neisseria meningitidis, S. aureus, Candida
