week 8 Flashcards
1
Q
Hoe ontstaat multipel myeloom?
A
Als 1 type plasmacel zich alleen maar prolifereert dan produceert die alleen maar 1 type immunoglobuline –> monoklonaal –> multipel myeloom
2
Q
Wat is de presentatie van multipel myeloom?
A
Gemiddelde leeftijd 65-70 jaar
Symptomen:
* Pijn in skelet (rugpijn) door afbraak bot tgv tumor
* Kromme rug tgv wervelinzakking
* Anemie tgv beenmergverdringing
* Infecties tgv immundeficiëntie (IgG)
* Nierinsufficiëntie tgv cast nefropathie
* Dorst tgv hypercalciëmie
* Moeheid tgv ziekte, anemie
3
Q
Wat doet de myeloom plasmacel met de osteoblast en osteoclast?
A
- Zet de osteoclast aan, die het bot afbreekt
- Zet de osteoblast uit, die het bot niet meer aan kan maken
4
Q
Welke infecties kunnen er veroorzaakt worden door S. pneumoniae = pneumokok?
A
- Acute sinusitis
- Otitis media
- Tracheobronchitis
- Pneumonie
- Pleura-empyeem *
- Primaire bacteriëmie *
- Meningitis/hersen abces *
- Osteomyelitis *
- Septische artritis *
- Cellulitis *
- Peritonitis *
- Endocarditis/pericarditis *
Invasieve pneumokokken ziekte (IPD)*
5
Q
Wat hebben pneumokokken waardoor ze goed tegen afweer kunnen?
A
Een kapsel, macrofagen kunnen niet goed fagocyteren door het kapsel
Door er complement op de bacterie te doen (opsonisatie) en immunoglobulinen kan de macrofaag wel de bacterie fagocyteren –> gaat allerbest als er en complement en immunoglobuline op zit
6
Q
Waar is de milt belangrijk voor?
A
- Zeef functie –> zorgt ervoor dat de infectie minder lang duurt
- Aanmaak IgG
7
Q
Bij welke ziektes is er een tekort aan IgG?
A
= Hypogammaglobulinemie
* Common variable immunodeficiency
* Selectieve IgG subklasse deficientie
* Multipel Myeloma
* Chronische Lymfoblasten Leukemie
* Non Hodgkin’s Lymphoma
8
Q
Te kort aan complement?
A
Te weinig aanmaak:
* Aangeboren: heel zeldzaam
* Verworven: heel zeldzaam
Teveel verbruik: minder zeldzaam
* Hele ernstige infecties
* Auto-immuunziektes
9
Q
Wat voor problemen kunnen er zijn met de milt?
A
Geen milt:
* Aangeboren (komt niet vaak voor)
* Na splenectomie
Geen goed functionerende milt: “functioneel aspleen”
* Bv sikkelcelanaemie
10
Q
Wat zijn risicofactoren voor pneumokokken infecties?
A
- Tekort aan IgG
- Complementdeficiëntie
- Milt probleem
- HIV-infectie
- Corticosteroïden
- Systeemziekten (DM, levercirrose, nierinsufficiëntie)
- Alcoholisme, drugsgebruikers
- Ondervoeding
- Decompensatio cordis
- Chronische respiratoire aandoeningen
- Influenza
- Roken
- Ouderdom
11
Q
Wat is de diagnostiek bij verdenking pneumokokken pneumonie?
A
- Sputum
- Gram preparaat: gram positieve diplokokken
- Kweek met groei pneumokokken
2. Bloedkweek
3. Urineantigeen test
12
Q
Wat is de behandeling van pneumokokken infecties?
A
Penicilline
13
Q
Hoe gaat de preventie van pneumokokkeninfecties?
A
· Profylaxe
→ penicilline/ amoxicilline
· Antibiotica ‘op zak’
→ amoxicilline
→ clarithromycine
· Pneumokokken vaccinatie:
→ Polysaccharide: pneumovax: 23-valent (werkt tegen 23 serotypes) –> je maakt hier geen geheugen tegen, elke 5 jaar opnieuw gevaccineerd
→ Conjugaat vaccin: 7/13/15/20-valent: aan polysaccharide klein stukje eiwit vastgemaakt –> maakt veel beter antistoffen
· Immunoglobulines (ivig) toedienen –> van donoren die pneumokokken hebben gehad
14
Q
Wat zijn de kenmerken van multipel myeloom?
A
· Plasmacelbeenmergziekte met M-proteine en beperkte immuniteit
· Overleving mediaan 60 maanden (wordt langer en langer) , afhankelijk van cytogenetische afw, B2 microglobuline en albumine
· Nieuwe middelen zeer effectief!
15
Q
Wat zijn primaire immuundeficiënties (‘inborn errors of immunity, IEI’)?
A
- Oorzaak immuundeficiëntie ligt bij immuunsysteem zelf
- Genetisch defect
- Zeldzaam
- Vaak één specifiek deel van het immuunsysteem aangedaan –> deze ziekten geven meer inzicht in het functioneren van het immuunsysteem
16
Q
Wat zijn secundaire immuundeficiënties?
A
- Oorzaak van immuundeficiëntie ligt buiten immuunsysteem
- Meestal verworven
- Vrij frequent
- Meestal is het immuunsysteem diffuus aangedaan meerdere functies gestoord
17
Q
Wat kunnen symptomen zijn van immuundeficiënties?
A
- Infecties
- Auto-reactiviteit (auto-antistoffen, auto-immuunziekten)
- Granuloomvorming
- Tumoren (vooral maligne lymfomen en leukemieën)
18
Q
Wat is het diagnostisch proces van primaire immuundeficiënties?
A
- Klinische presentatie
- O.a flowcytometrische analyse
- Genetische analyse
19
Q
Wat zijn de 10 waarschuwings tekenen van een primaire immuundeficiëntie?
A
- 4 of meer nieuwe oorontstekingen binnen 1 jaar
- 2 of meer serieuze sinus infecties binnen 1 jaar
- 2 of meer maanden van antibiotica gebruik met weinig effect
- 2 of meer pneumonieën binnen 1 jaar
- ‘failure to thrive’
- Terugkerende, diepe huids of orgaan abcessen
- Blijvende thrush in de mond of schimmel infectie op de huid
- Noodzaak voor iv antibiotica tegen infecties
- 2 of meer heftige infecties zoals sepsis
- Een familie geschiedenis van primaire immuundeficiëntie
20
Q
Wat zijn nog meer warning signs van een primaire immuundeficiëntie?
A
- bronchiectasieën eci
- therapieresistent astma
- infecties op ongebruikelijke plaatsen
- onverwachte verwekkers
- ernstig of langdurig beloop
- recidiverende infecties met dezelfde verwekker
- consanguiniteit
- karakteristieke uiterlijke kenmerken
21
Q
Wat is de rol van flowcytometrie in PID diagnostiek?
A
- Analyse van aantallen lymfocyten (T/B/NK)
- Analyse van eiwitexpressie
- Analyse voorloper B-celdifferentiatie in het beenmerg/perifere B-cel subsets (genoeg geheugen B cellen, genoeg plasmacellen? Te veel transitionele B cellen?
22
Q
Hoeveel verschillende B-cel patronen zijn er in CVID?
A
Vijf afwijkende B-cel patronen in CVID
23
Q
Wat is de relevantie van de identificatie van het genetisch defect in PID patiënten?
A
- geeft exacte (moleculaire) diagnose
- legt basis voor adequate behandeling en prognose
- biedt mogelijkheid voor lange-termijn preventiestrategie, ter beperking van complicaties en irreversibele orgaanschade
- draagt bij aan therapietrouw en biedt mogelijkheden voor genetic counseling
- is vereiste voor gentherapie
24
Q
Hoe gaat het fluorescent sequencen van PCR producten?
A
- PCR: amplificatie van exonen
- Sequencen van PCR producten (exonen en splice sites)
25
Welke verschillende typen mutaties zijn er?
* Puntmutaties (veranderingen van één nucleotide)
→ silent mutatie : geen aminozuur verandering
→ missense mutatie : aminozuur verandering (ziekmakend?)
→ nonsense mutatie : stopcodon
* Splice site mutaties: bevinden zich in het grensgebied van het exon en het intron
* Kleine deleties en inserties: deleties of inserties van één of enkele nucleotiden leiden tot verandering van de aminozuurvolgorde
* Grote deleties: kunnen worden aangetoond met PCR (te kort of geen PCR product) of met Southern blotting
26
Wat is essentieel voor B-cel differentiatie?
Pre-BCR signalering
27
Wat kan duiden op SCID?
Afwezigheid van functionele T-cellen in combinatie met gestoorde B-cel functie
28
Hoe gaat de neonatale screening voor SCID --> hielprikscreening?
Principe:
Vaststellen dat er geen T-cellen aanwezig zijn in bloed bij geboorte
Hoe?
Aantonen van TRECs (als maat voor aanwezigheid van T cellen)
* veel TRECs --> gezond
* geen TRECs --> mogelijk SCID
29
Wat zijn de kenmerken van meningokokken infecties/sepsis?
* Requiring a team approach by physicians skilled in intensive care medicine, infectious diseases, and the management of coagulopathies
* Suspected invasive meningococcal infection (patients with severe sepsis
* syndrome, fever with petechiae and/or ecchymoses, or suspected bacterial meningitis)
* Purpura fulminans 15-25%
* Extreme importance of early administration
* Circulating microparticles that originate from platelets or granulocytes and have procoagulant activity
* Protein C deficiency caused by the sepsis
* Intravenous (IV) ceftriaxone should be used for treatment of meningococcal meningitis or sepsis pending the results of susceptibility testing
* Be aware of less susceptibility for penicillines,
Zo snel mogelijk antibiotica geven
Ze had een stijfe nek, koorts en algehele malaise
30
Wanneer kan je een probleem krijgen met meningokokken?
* Als je milt eruit gaat
* Complement tekort
* Geen vaccin
31
Wat kunnen de tekenen zijn van een primaire immuundeficiëntie?
* >2 pneumonia
* > 4 bacterial infections/year
* Bronchiectasis
* Therapy resistant asthma
* Infections in unusual locations
* Unusual pathogens (opportunistic)
* Too severe, too long
* Family history
* Consanguinity
32
Wat kunnen symptomen zijn van primaire immuundeficiënties?
* Recurrent skin abscesses
* Recurrent or persistent warts
* Chronic diarrhea
* Failure to thrive
* Hepatosplenomegaly
* Chronic skin abnormalities
* Vaccination complications (BCG)
* Dysmorfic features
* Allergic conditions
* Auto-immune diseases
* Auto-inflammation
33
Bij welke neutropenie past welk risico op infectie?
Milde neutropenie (1,0 < ANC < 1,5)10^9/L --> minimaal risico op infectie
Gemiddelde neutropenie (0,50 < ANC < 1,0) 10^9/L --> gemiddeld risico op infectie
34
Wat kunnen de oorzaken zijn van een neutropenie?
Hematological
· Congenital neutropenia
· Myelodysplastic syndrome
· Aplastic anemia
· Leukemia
Immunological/inflammatory disorders
· Autoimmune neutropenia
· Cyclic neutropenia
Infections
· Malaria
· Cytomegalovirus
· sepsis
Drugs/toxins
35
Wat zijn kenmerken van Chronic Granulomatous Disease (CGD)?
* Incidence: about 1:250.000
* Infections
→ Bacterial: Phagocytose is essential
→ Fungus: T-cells and Neutrophils
* Granulomatous processes
* Presentation <2 years of age but also adults
36
Wat is de kliniek van CGD?
Infections (frequency)):
* Pneumonia
* Lymphadenitis
* Cutaneous abcesses
* Perirectal abcesses
* Liver abcesses
* Osteomyelitis
Caused by especially:
Pathogeniciteit micro-organismen is de mate waarin zij gevoelig zijn voor non-oxidatieve destructie mechanismen van de neutrofiel (defensine, proteasen). Met name virulent zijn micro-organismen resistent tegen non-oxidatieve schade:
- Staphylococcus aureus; Salmonella; Aspergillus
37
Wat is de behandeling voor CGD?
* Profylactic antibiotics + anti-fungal drugs
→ For example:
→ Cotrimoxazol
→ Itraconazol
* Interferon-gamma
* Surgery; abcesses
* Bone marrow transplant
* Gene therapy???
* Steroids for granuloma formation
38
Welke cyclus heb je nodig om tuberculose te bestrijden?
Interactie tussen T-cel die IFN-gamma produceert en de macrofaag aanzet die weer interferon gamma produceert en dan via interleukine 12 weer de T-cel aanzet
--> zonder dit recidiverende tuberculose infecties
39
Wat krijgen mensen met 'vroege' defecten in de B-cel ontwikkeling?
agammaglobulinemie, afwezige/lage B-cellen
40
Wat krijgen mensen met 'late' defecten in de B-cel ontwikkeling?
hypogammaglobulinemie of partiele antistof deficiëntie met normale of verhoogde B-cellen, klasse-switch defect
41
Wat zijn bronchieectasieën?
* Verdikking bronchus wanden, waardoor ademen bemoeilijkt wordt
* Ernstige complicatie van pid
42
Wat zijn de kenmerken van CVID?
* Recidiverende infecties
* Hypogammaglobulinemie:
→ verlaagd IgG, EN:
→ verlaagd IgM en/of IgA
En daarnaast:
1. leeftijd> 4 jaar
2. afwezige en/of slechte vaccinatieresponsen (protein, polysaccharide) OF verlaagde switched memory B-cellen
3. andere oorzaken van hypogammaglobulinemie zijn uitgesloten
43
Wat zijn veelvoorkomende infecties/symptomen zijn bij kinderen met CVID?
· Bronchitis
· Pneumonie
· Sinusitis
· Otitis media
44
Wat is de prognose van CVID?
Verminderde overleving:
· Chronische longziekte
· Lymfomen
· (GI ziekte, autoimmuniteit, leverziekte)
Overleving bij alleen infectieuze complicaties: excellent
45
Wat kunnen de lichamelijke gevolgen zijn van PID?
· Meer infecties doormaken dan anderen
· Auto-immuun fenomenen
· Allergie
· Lymfoproliferatie, granulomen
· Groeiachterstand
· Vermoeidheid
46
Wat is de therapie van antistofdeficiënties?
Beenmerg transplantatie alleen bij hele ernstige ziektebeelden
Weinig/geen specifieke medicaties
Ondersteunende therapie:
· Antibiotica: dagelijks, of on demand
· Immunoglobuline suppletie
→ IgG suppletie (geen IgA of IgM)
→ Bloedproduct, gewonnen uit serum van bloeddonoren
→ Intraveneus of subcutaan toe te dienen
47
Welke immuunglobuline substitutie toedieningsvormen zijn er?
· IVIG (intra veneuze immuun globuline)
· F-SCIG (facilitated sub cutane immuun globuline)
· SCIG (sub cutane immuun globuline)
48
Wat zijn de kenmerken van IVIG?
· 1x per 3-4 wkn
· 1 infusieplek per keer
· Dagbehandeling, evt thuis
· Iets vaker reacties
· Schommelingen in spiegels
· iv toegang soms moeilijk
49
Wat zijn de kenmerken van SCIG?
· 1x per week
· Na training zelfstandig thuis toedienen
· Vaak meerdere infusieplekken per keer
· Slechts lokale huidreacties
· Meest stabiele spiegels
50
Welke 2 componenten zijn er bij f-SCIG: HyQvia?
1. Hyaluronidase: enzym dat hyaluronzuur afbreekt waardoor de verbinding tussen de cellen losser wordt. Dit versnelt het doordringen van in of op het lichaam gebrachte stoffen of medicijnen.
2. Humane normale immunoglobuline (immunoglobuline 10%)
51
Wat zijn de kenmerken van f-SCIG?
* 1 x per 3-4 wkn
* Na training zelfstandig thuis toedienen
* 1 infusieplek per keer
* Slechts lokale huidreacties
* Stabielere spiegels
52
Wat zijn de meest voorkomende bijwerkingen van immuunglobulines?
* IVIG: hoofdpijn
* F-SCIG: hoofdpijn en rode insteekplaats
* SCIG: rode insteekplaats
53
Is adaptieve immuniteit overerfbaar?
Nee, innate nemen we wel voor groot deel over
54
Welke virussen/parasieten passen goed bij een antistoftekort?
Giardia lamblia, H. influenzae, S. pneumoniae en entero viridae
55
Welke ziekteverwekkers passen goed bij een tekort aan C3, C2 en C6-9?
H Influenzae, S. pneumoniae en N. meningitidis
56
Wat zijn de kenmerken van patiënten met X-linked agammaglobulinemie?
* Spectrum van aandoeningen
* Meeste patiënten met XLA krijgen recidiverende bacteriële infecties, voornamelijk otitis, sinusitis en pneumonie in de eerste 2 jaar van hun leven
* De meest voorkomende ziekteverwekkers hiervoor zijn S. pneumoniae en H. influenzae
* Het serum IgG is vaak minder dan 0,2 g/L en het IgG en IgA zijn meestal minder dan 0,02 g/L
* Mannelijke patiënten met minder dan 2% CD19+ B-cellen en een mutatie in het BTK gen
57
Wat zijn de oude criteria voor een Common Variable Immunodeficiency (CVID)?
The old criteria
Male or female patient who has a marked decrease in two out of three of the major isotypes (IgM, IgG and IgA) and fulfills all of the following criteria:
1) Onset of immunodeficiency at greater than 2 years of age
2) Absent isohemagglutinins and/or poor response to vaccines
3) Defined causes of hypogammaglobulinemia have been excluded
58
Wat zijn de incidentie kenmerken van CVID?
* peak incidence 3th decade
* Familial clustering in 20%
* time from symptoms to diagnosis 4-6 years
* 20 year survival: male 67% female 64% population 92-94%
59
Welke ziektes komen vaak voor bij patiënten met CVID?
* Recurrent sinusitis, otitis, bronchitis, pneumonia, chronic lung disease and bronchiectasia
* Enteroviral infections; ECHO, Coxsackie virus, polio, Noro
* Giardia Lamblia
* Severe systemic bacterial infections
* Septic arthritis (ureaplasma and mycoplasma)
* Tissue damage results in stafylococ, pseudomonas infections
60
Wat zijn de kenmerken van CVID?
* Acquired
* B cell precursors in peripheral blood
* T cell (laboratory!!!!!!!!!!!!) dysfunction in 40%
* most viral infections are cleared normally
* strong relation autoimmune disease
* increased risk malignant lymphoma, gastric carcinoma
61
Welke maligniteiten kunnen optreden bij CVID?
Maagcarcinoom: gerelateerd aan atrophische gastritis --> komt vaker voor in Italië
Maligne B-cel lymfoom: 7,7%
62
Wat zijn de kenmerken van granulomateuze aandoeningen bij CVID?
* Granulomatous disease occurs in 8-20%
* accompanied with splenomegaly/lymphadenopathy
* histology; noncaseating granulomata
* Association with +488 A TNFa allele with increased TNFa levels
* steroid therapy in case of vital organs
63
Wat is de definitie van IgA deficiëntie?
* patient older than 4 years of age who has a serum IgA of less than 0.07 g/L but normal serum IgG and IgM
* other causes of hypogammaglobulinemia have been excluded
* These patients have a normal IgG antibody response to vaccination.
* Risk of transfusion reaction caused by antibodies to IgA!!!
* Vaak pas echt problemen bij een IgA van 0
64
Wat zijn de kenmerken van IgG subklasse deficiëntie?
* < 10% of normal level or impaired vaccination response
* Disease spectrum: variable, recurrent airway infections
* Severe IgG1 deficiency related to other subclass deficiencies
* IgG2 related to IgA deficiency
* Subclass deficiency may develop into CVID
* IgG4 is not an immunodeficiency
65
Wat zijn de kenmerken van X-linked Hyper IgM (XHIM)?
Spectrum of disease
Patients with XHIM have recurrent bacterial/opportunistic infections:
* Pneumocystis carinii pneumonia is a common presenting infection
* Over 50% of patients have chronic or intermittent neutropenia often associated with oral ulcers
* Serum concentration of IgG is usually less than 0,2 g/l
* IgM may be normal or elevated
66
Wat is je DD bij hypogammaglobulinemie?
Malignancy
* Immunodeficiency with Thymoma
* B cell malignancy
Systemic Disorders
* Immunodeficiency caused by excessive loss of immunoglobulins (nephrosis, severe burns, lymphangiectasia, severe diarrhea)
Drug Induced
* Carbamazepine
* Glucocorticoids
67
Een patient komt u polikliniek met infecties, u verricht laboratoriumonderzoek en vindt een verlaagd IgG en albumine gehalte. Dit duidt op een?
A; Beenmerg afwijking
B: nierafwijking
C; Immuunglobuline synthese probleem
D; een recente bloedtransfusie
Antwoord: B
68
Wat kunnen de klinische manifestaties zijn van antilichaam deficiëntie?
* Urinewegen weinig aangedaan --> dus niet meer urineweginfecties bij antistof deficiënties
* Recidiverende periodes van purulente sinusitis, otitis media, bronchitis en pneumonieën
* Recidiverende huidinfecties kunnen duiden op een impaired neutrofiele dysfunctie
* Ongecompliceerde virale infecties verschillen niet signifcant van de normale host
69
Welke vormen van therapeutische immunoglobulinen zijn er?
* Intraveneus Ig 5-10 g/100 mL
* Subcutaan Ig 20 g/100 mL
70
Met welk vaccin mag je immuundeficiënte patiënten niet mee vaccineren?
Met levende/levend verzwakte vaccins
71
Welke behandelingen kunnen we geven voor patiënten met immuundeficiënties?
* IgG therapie
* Immuunsuppresiva als veel inflammatie
* Biologicals
* Antibiotica
* Soms beenmergtransplantatie, gentherapie, supportive care, comorbiditeit therapies
72
Hoe verloopt een perinatale HIV infectie?
* Snelle progressie (maanden)
* pneumonie, sepsis, opportunistische infecties etc.
* >50% mortaliteit in 2 jaar (- ART)
* <5% long-term non-progressors
73
Hoe verloopt een HIV infectie bij volwassenen?
* Langzame progressie (jaren)
* pneumonie, sepsis, huidinfecties candidiasis, etc.
* ~40% mortaliteit in 10 jaar (- ART)
* 5-15% long-term non-progressors
--> effect chronische HIV infectie varieert tussen jong en oud (idem voor bv CMV, HBV)
74
Wat is waxing?
Opbouw, immuunsysteem op jonge leeftijd
75
Wat is waning?
Afname, immuunsysteem op oudere leeftijd
76
Wat zijn de aspecten van antistofproductie op jonge leeftijd?
* neonaat in staat tot IgM, IgG, IgA productie, maar beperkt !
* serum IgG concentratie bereikt niveau van volwassenen op leeftijd 4 tot 8 jaar, serum IgA pas in de puberteit
* dalspiegel serum IgG (± 2g/L) op +- 6 mnd. (‘transiente hypogammaglobulinemie’)
* Ig tegen T-cel afhankelijke antigenen: vanaf 4e maand zwangerschap
* pre-natale infecties met rubella of CMV --> relatief hoge concentraties IgM antistoffen in navelstrengbloed
77
effect chronische HIV infectie varieert tussen jong en oud (idem voor bijv. CMV, HBV)
Waarom ?
immuunsysteem van kinderen is kwalitatief en kwantitatief verschillend van dat van volwassenen
NB: verschillend ≠ slechter (neonatale immuun respons is vaak minder, maar soms sterker)
78
Wat zijn de belangrijkste redenen waarom een HIV infectie op jongere leeftijd ernstiger verloopt dan op volwassen leeftijd?
* Tolerogene omgeving (restant van zwangerschapssituatie) waarbij Treg een rol spelen en ook verhoogde IL-10 productie en dus de immuunrespons dempen
* Verminderde productie van type 1 interferonen
* Beperkte CD8 T-cel responsen met een minder brede specificiteit, waardoor virussen kunnen ontsnappen
* Beperkte CD4 T-cel respons
79
Wat zijn de belangrijkste aspecten van 'waxing immuunsysteem'?
· leeftijdsafhankelijke toename van aantallen B / T cellen
· verschuiving binnen T celsubsets (idem binnen B celsubsets)
· antistofproductie in serum pas na enige jaren op niveau volwassene
· dalspiegel IgG op ca. 6 mnd. (transiënte hypogammaglobulinemie)
· jonge leeftijd: immuuntolerante staat vanuit zwangerschap
→ Tregs ↑, IL-10↑
→ Th2, Th17 > Th1
· afweer op jonge leeftijd
→ extracellulaire pathogenen (Th2, Th17): OK
→ intracellulaire pathogenen (Th1): niet optimaal
80
Wat bepaalt hoe het immuunsysteem zich ontwikkelt?
Balans tussen pro-inflammatoire (IL-10, TNF) en anti-inflammatoire (TGFbeta, IL-10) cytokines
81
Wat is immune aging?
aanpassing / remodeling van het immuunsysteem door blootstelling aan interne / externe agentia, gedurende tientallen jaren
82
Wat is immune senescence?
geleidelijke aftakeling immuunsysteem, met schadelijke gevolgen voor afweer
· continue antigene druk
· pro-inflammatoire cytokinen ↑
· “low-grade” chronische ontsteking
→ schade (atherosclerose, Alzheimer, T2 diabetes)
Inflammaging (samentrekking van inflammation & aging)
83
Wat gebeurt er bij immune senescence?
· activiteit neutrofielen en NK cellen ↓
· TLR dysregulatie op monocyten, macrofagen
→ vaccinatierespons ↓
→ hyperrespons op virussen
· integratie tussen innate en adaptieve respons verminder
84
Wat gebeurt er met de B-cellen bij immune senescence?
· pro B voorloper cellen nemen af
· pre-B II small voorloper cellen nemen af (pre BCR, IL-7R)
· naieve B-cellen nemen af
· folliculaire B-cellen nemen af (maar MZ B-cellen gelijk !)
→ verschuiving in BCR repertoire (incl. meer autoantistoffen)
85
Wat gebeurt er met de T-cellen bij immune senescence?
· Afname naiëve cellen/homeostase/differentiatie naar memory cellen
· Toename effector cellen
· Verlies van functie (uitputting) en verminderde proliferatie
· Verminderde T cel respons en signaling
· (oligo)klonale uitgroei --> vernauwing TCR repertoire
86
Wat is het risicoprofiel van immune senescence?
Innate
· Activiteit neutrofielen, minder NK cellen
· TLR dysregulatie mono's, macrofagen
Adaptief
· CD4/CD8 ratio <1
· Pro-inlammatoire cytokinen omhoog
· CD8+ CD28 null omhoog, CD8+ klonen omhoog
· CMV seropositivity
87
Waar wordt het succes van vaccinaties in ouderen door bemoeilijkt en welke mogelijke strategieën zijn er?
· vertraagde immuunrespons (Th functie)
· verlaagde serum Ab titers
· snelle afname Ab titers (m.n. “inactivated” vaccins)
· slechtere serumconversie
Mogelijke strategieën: adjuvantia, DNA-gebaseerde vaccins, TLR agonisten
88
Wat zijn de belangrijkste aspecten van veroudering van het immuunsysteem?
· activiteit neutrofielen en NK cellen omlaag
· TLR signalling innate cellen omlaag
· productie inflammatoire cytokines omhoog
· aantal en diversiteit B / T lymfocyten omlaag
· differentiatie naar memory / effector cellen (functie omlaag, celdeling omlaag)
· antistofrepertoire en TCR repertoire omlaag
· productie auto-antistoffen omhoog
· immune senescence vs. succesvolle aging
· impact van persistente virussen
89
Wat is therapie?
Eerst empirisch, rekening houdend met meest waarschijnlijke verwekker (niet per definitie met een breed spectrum!). Daarna gericht op grond van kweekuitslag
Gevoeligheidsbepaling nodig om te kunnen stroomlijnen
90
Wat is profylaxe?
Om infectie te voorkomen
Er is nog geen sprake van infectie
Bijvoorbeeld:
* postexpositie profylaxe na contact met meningokok
* profylaxe ter voorkoming postoperatieve wondinfecties
* tetanusvaccinatie
91
Hoe noemen we de overgang van empirisch naar gericht behandelen?
Stroomlijnen
92
Wat bepaalt de (empirische) keuze voor een antibioticum?
* Wat is het focus van de infectie?
* Wat zijn de meest voorkomende verwekkers van deze infectie?
* Zijn er “oude” kweekuitslagen bekend?
* Wat is de beste toedieningsweg en dosering?
* Zijn er (relatieve) contra-indicaties voor bepaalde middelen?
* Kosten
93
Wat is het focus van de infectie?
* Waar komen de klachten vandaan?
* Hoe ver breidt de infectie zich uit?
* Lokaal of systemisch?
* Doelorgaan?
Bepaalt welk middel, maar ook de toedieningswijze (oraal, parenteraal, lokaal)
Noodzakelijke informatie:
* Anamnese
* Soms beeldvorming of ander aanvullend onderzoek
94
Waarom is het belangrijk om te weten of er 'oude' kweekuitslagen bekend zijn?
* Bij recidiverende infecties kunnen oude kweekuitslagen nuttig zijn
* Bekende resistentie: antibiotica uitbreiden
* Indien nieuwe kweekuitslagen bekend -> stroomlijnen
95
Wat zijn farmacokinetiek en farmacodynamiek?
Farmacokinetiek en –dynamiek van belang voor bepalen van wijze, frequentie en dosering van middel.
* farmacokinetiek = processen die plaatsvinden met het antibioticum in het lichaam nadat dit is toegediend
* farmacodynamiek = het effect van het antibioticum concentratieprofiel op deminfectieverwekker in het lichaam over de tijd
96
Wat zijn de kenmerken van farmacokinetiek?
* Plasmaconcentratie afhankelijk van mate van absorptie
* Biologische beschikbaarheid = fractie van dosis die onveranderd in algemene circulatie komt
→ Vrijkomen uit toedieningsvorm
→ Oplosbaarheid
→ Afbraak door maagzuur of darmbacteriën
→ First-pass effect (metabolisatie in darmwand en lever)
97
Waardoor verschilt de verdeling van het antibioticum over de weefsels sterk per
antibioticum?
· Antibioticum eigenschappen
→ oplosbaarheid in vet
→ binding aan plasma-eiwitten en weefselcomponenten
· Gastheerfactoren
→ Vascularisatie van weefsels
→ Natuurlijke barrieres (bijv. bloed-hersenbarriere)
→ Mate van ontsteking
98
Waarom zijn bij een goed gevormd abces antibiotica niet goed werkzaam?
· weinig O2 (anaëroob milieu)
· lage pH in het abces
Drainage is (meestal) noodzakelijk
99
Wat is de MIC?
Minimaal remmende concentratie: concentratie antibioticum waarbij bacterie niet meer kan delen
100
Wat is EUCAST?
EUCAST: bepaalt welk micro-organisme bij welke MIC nog gevoelig
genoemd kan worden
Boven een bepaald breekpunt is een micro-organisme "resistent"
Op basis van in vitro en PK/PD data
Voorbeeld:
E. coli, amoxicilline MIC 2
MIC ≤ 8 = S (gevoelig), MIC >8 = R (resistent)
-> deze E. coli is gevoelig voor amoxicilline
101
Wat is de beste toedieningsweg en dosering?
· PK/PD parameters (naast eerder genoemde factoren ook bijv. killingsnelheid)
· Beschikbaarheid van formulering
· Nier- / leverfunctie
· Gewicht
· Zo mogelijk oraal toedienen vanwege:
→ Kosten
→ Complicaties
· Bij ernstig zieke patiënten vrijwel altijd intraveneus
· Switch naar oraal als:
→ Klinisch verbeterd
→ Orale toediening is mogelijk en er is geen malabsorptie
→ Resistentie is uitgesloten of onwaarschijnlijk
102
Zijn er (relatieve) contra-indicaties voor bepaalde middelen?
· Nierfunctie
· Allergieën
· Bijwerkingen
· Interacties
103
Wat is de SWAB?
· Stichting werkgroep antibioticabeleid
· Opgericht in 1996
· Initiatief van de Vereniging voor Infectieziekten, de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie en de Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuisapothekers.
· De SWAB beoogt de kwaliteit van het antibioticagebruik in Nederland te optimaliseren teneinde een bijdrage te leveren aan de beheersing van resistentie-ontwikkeling en aan beperking van de kosten van antibioticagebruik.
· Richtlijnen
104
Wat zijn de doelen van het geven van combinaties van antimicrobiële middelen?
Doel:
· Verbreden van het spectrum
→ empirische therapie (beta-lactam met aminoglycosiden)
· Synergie (1 + 1 = 3)
→ behandeling van ernstige infecties t.g.v. verminderde weerstand patient, infecties slecht doorbloed weefsel (endocarditis)
→ opgelet! er bestaat ook antagonisme: bv tetracycline en penicilline
· Beperken of voorkómen van selectie van resistentie
→ tuberculose behandeling
105
Wat zijn bijwerkingen?
· Bijwerking is NIET: Falen van antimicrobiële therapie
· Maar WEL: Ongewenst effect van geneesmiddel
· Hoewel de selectieve toxiciteit van antimicrobiële middelen op de bacterie (prokaryoot) veel groter/ soms uniek is - t.o.v. de toxiciteit op de gastheercel, kunnen er nog toxische verschijnselen optreden in de gastheer(cel)
106
Wat kunnen de bijwerkingen zijn van antimicrobiële therapie?
· Centraal zenuwstelsel: insulten
· Beenmerg/bloed: leuko- en trombopenie
· Gastro-intestinale toxiciteit: diarree --> komt meest voor
→ direct: bijv. clavulaanzuur
→ indirect: veranderde darmflora
· Renale toxiciteit: nierinsufficiëntie
· Ototoxiciteit (nervus VIII)
→ verminderd gehoor, maar ook vertigo
· Lever (hepato) toxiciteit
107
Wat is clostridium difficile enterocolitis?
· Clostridium heeft sporen die goed kunnen tegen invloeden van buitenaf, ook tegen antibiotica --> darmflora platgelegd door antibiotica --> sporen groeien daarna weer uit, groeien sneller --> overgroei
· Overgroei van Clostridium difficile in lumen colon (selectie door antimicrobiële middelen
· Clostridium produceert toxinen
· Ontsteking van de darm met pseudomembraan vorming “pseudomembraneuze colitis”→ Waterige diarree / met bloed, koorts
· Zelden evolutie naar “Toxisch megacolon”
108
Waar wordt een wrat door veroorzaakt?
HPV
109
Wat voor PIDs zijn er?
* Antistof deficiënties (meest voorkomend)
* Fagocyten stoornissen (nummer 2)
* T cel deficiënties
* Complement deficiëntie
* Immuundysregulatie en autoimmuun
* Inate
* Andere gedefinieerde PID
* Ongedefinieerd
110
Welk aanvullend onderzoek zou je doen bij iemand met recidiverende luchtweginfecties, wat kan duiden op een PID?
* Bloedbeeld, voor uitsluiten van defect lymfocyten en fagocyten
* Totaal aantal B, T en NK cellen, vanwege congenitale varianten, oa 'leaky' SCID
* IgG, IgA, IgM, vaccinatierespons, om te kijken of er antilichamen zijn aangemaakt na vaccinatie
* CT scan thorax, vanwege afwijkingen bij auscultatie
111
Welke 2 soorten vaccinaties zijn er?
* T-cel onafhankelijk antigeen
* T-cel afhankelijk antigeen
Verschil in of er T-cellen nodig zijn om antistof op te wekken
112
Hoe ontstaan bronchieëctasieën?
Door herhaaldelijke infecties die zorgen voor schade komt er fibrose, kan duiden op PID
113
Wat is de kliniek van antistofdeficiënties?
* Recidiverende infecties bovenste en onderste luchtwegen met name door gekapselde bacterien, zoals s. pneumoniae, h. influenzae en n. meningitidis. Gekapselde kunnen minder goed worden herkend door macrofagen, antistoffen kunnen binden aan kapsel, wat een soort vlaggetje geeft voor macrofagen --> dus als je geen antistoffen hebt wordt het lastiger om gekapselde bacteriën op te ruimen
* Recidiverende gastro-intestinale infecties door met name Giardia, campylobacter, shigella, salmonella, enterovirus, rotavirus
114
Wat zijn de belangrijkste antistofdeficiënties?
* XLA
* IgA deficiëntie
* CVID-spectrum
115
Wat is er bij XLA?
Bij XLA heb je een defect in het BTK eiwit en heb je dus geen B-cellen die ouder zijn dan pro-B-cellen --> immuundeficiëntie
116
Wat is er bij hypergammaglobulinemie?
Als een B-cel opnieuw wordt blootgesteld kan die class switching doen, als die genen die daarbij betrokken zijn defect zijn, dan kan die niet switchen en heb je dus alleen IgM en geen andere klassen
117
Wat is er bij IgA deficiëntie?
* Een defect in het klasse switchen naar IgA
* Selectief tekort aan IgA
* Vaak asymptomatisch
* Komt frequent voor; 1:600 bloeddonoren
* Kliniek: recidiverende luchtweginfecties en gastro-intestinale infectues
118
CVID-spectrum, welke 3 subtypen zijn er?
1. CVID (common variable immunodeficiency disorder): verlaagd totaal IgG, met verlaagd IgA en/of IgM
2. IgG subklasse deficiëntie: normaal totaal IgG, verlaagde subklasse(n) IgG1-4 (verlaagd IgG2 geeft vaakst problemen)
3. Selectieve antistofdeficiëntie met normale immuunglobulinen: normaal totaal IgG, normale subklassen, gestoorde respons op vaccinatie T cel onafhankelijk antigeen (polysacharide non-respons) --> zeldzaam
119
Wat zijn de kenmerken van CT afwijkingen bij CVID?
>90% van patiënten met CVID heeft afwijkingen op CT
Meestal mild
Ook in patiënten die asymptomatisch zijn
120
Wat is de meest voorkomende interstitiële longafwijking?
Meest voorkomend: GLILD (granulomateuze lymfocytaire interstitiële longziekte) --> interstitium is weefsel tussen longblaasjes en bloedvaten
* Lymfocytair interstitiële pneumonie (LIP)
* Folliculaire bronchiolitis
* Lymfoide hyperplasie
Slechte prognostische factor bij CVID
121
Wat zijn de kenmerken van T-cellen en CVID?
CVID patiënten hebben minder totaal aantal T-cellen en minder aantal actieve T-cellen in hun perifere bòped
In circa 20% van CVID patiënten dus verlaagd aantal T-cellen en verlaagde T-cel functie
122
Wat zijn de behandelopties voor CVID?
Antibiotica on demand
Antibiotica profylaxe
* Co-trimoxazol
* Azitromycine
Immunglobuline suppletie
* Subcutaan
* Intraveneus
123
Wat zijn de kenmerken van auto-immuniteit en CVID?
* 20-30% van patiënten met CVID hebben ook auto-immuniteit naast immuundeficiëntie
* Excessieve productie van autoantistoffen terwijl normale antistofproductie gestoord is (pathogenen/vaccinaties)
* Auto-reactieve T- en B-cellen
124
Welke auto-immuun complicaties komen het vaakst voor bij patiënten met CVID?
* Autoimmuun hemolytische anemie
* Idiopathische trombocytopenische purpura
* Systemische lupus erythematosus
* Artritis
* Hepatitis
* Vasculitis
Auto-immuuncomplicaties zijn een belangrijke factor voor mortaliteit bij CVID, met name gastro-intestinale complicaties
125
Wat is de behandeling van auto-immuniteit en CVID?
* Een uitdaging
* Balans tussen immuunsuppressie en immuunglobulinen
* Vaak behandelen met prednison
126
Wat kunnen redenen zijn voor het doen van genetisch onderzoek bij CVID?
* Pathogenese
* Risicostratificatie
* Behandelmogelijkheden
127
Wat is een abces?
Ophoping van pus, in een nieuwgevormde holte
128
Wat is een MPA?
Een bestaande holte, gevuld met pus
129
Wanneer spreek je van een sepsis?
Je spreekt van een sepsis op het moment dat een bacterie je bloed in kruipt
130
Welke 3 dingen zijn van belang in de afweer tegen gekapselde bacteriën?
* Fagocyten (aantal, functie)
* Immunoglobulinen
* Complement
131
Wat zijn de indicaties vooor het diagnostisch testen voor neutrofiele granulocyten dysfunctie?
* Maturatie/differentiatie defect >> verminderd aantal in circulatie
* Normale aantallen >> functionele defecten
1) recidiverende infecties van huid, organen, bot; ongewone presentatie (multifocale abcessen).
2) bacteriële infecties niet te verklaren door neutropenie of een humoraal defect (IgG (subklassen), IgA, IgM; CH50/AP50)
3) schimmelinfecties die niet te verklaren zijn door neutropenie, of specifieke T-cel defecten (bv verminderde proliferatieve activiteit
132
Wat gebeurt er als een bacterie wordt opgenomen door een fagocyt en waar ligt het probleem bij CGD?
* Als een bacterie is opgenomen door de fagocyt, maakt de fagocyt van zuurstof dmv NADPH oxidase superoxide, dan maakt die daar waterstofperoxide van, dmv myeloperoxidase omgezet in HOCL --> dat doodt de bacterie
* Probleem ligt bij aanmaak superoxide bij CGD (chronische granulomateuze ziekte)
133
Wat zijn de kenmerken van CGD?
* NADPH werkt niet goed waarodoor superoxide niet gemaakt kan worden
* Primaire immunodeficiëntie
* Functiestoornis van granulocyten
* Infecties met katalase positieve bacterien en schimmels
* Oorzaak mutaties in 1 van de 5 genen die coderen voor NADPH
134
Met welke bacteriën en schimmels vinden vooral infecties plaats bij CGD?
Infecties vooral met katalase-positieve micro-organismen*:
* Staphylococcus aureus
* Burkholderia cepacia
* Serratia marcescens
* Nocardia soorten
* Aspergillus soorten
* katalase breekt H2O2 (waterstofperoxide) af, zie verder
135
Waarom veroorzaken juist katalase-positieve micro-organismen infectieproblemen bij CGD?
Bacterie maakt normaal klein beetje H202 bij groei --> genoeg om HOCL te maken, ook bij CGD
Als bacterie katalase maakt, dan breekt die het H202 meteen af --> geen substraat om reactieve oxidanten te maken --> bacterie niet gedood
136
Wat is de behandeling van CGD?
* Profylaxe met een lage onderhoudsdosering intracellulair werkende antibiotica (vaak co-trimoxazol en antimycotica (vaak itraconazol).
* Acute infecties worden bestreden met een infuus van dezelfde middelen, eventueel met drainage van abcessen.
* Hematopoietische stamcel transplantatie dient in een vroeg stadium overwogen te worden, maar vooral bij de beschikbaarheid van een HLA-identieke donor
Toekomstige ontwikkelingen:
* Gentherapie voor X-gebonden vorm.
137
Welke vorm van lymfatische leukemie is het meest waarschijnlijk bij iemand van 64 jaar?
ALL: vooral bij kinderen, maar kan ook bij volwassenen
CLL: vooral >50 jaar
Dus waarschijnlijk CLL
138
wat zijn de twee belangrijkste complicaties van CLL?
1. cytopenie (vooral erytrocyten en trombocyten)
2. (secundaire) immunodeficiëntie
139
Wat zijn de klinische kenmerken van CLL en wat is de prognose?
* vaak asymptomatisch; soms vermoeidheid, autoimmuun hemolytische anemie, splenomegaly, lymfadenopathie
* klinisch beloop vaak indolent, soms meer agressief
→ 30% indolent gedurende 10-20 j; “niet dood door CLL”
→ deel laat complicaties zien binnen 2-5 j
→ deel 5-10 j zonder problemen, dan terminaal binnen 1-2 j
--> prognostische factoren !
140
Wat geeft gemuteerd somatische hypermutatie status IGHV gen?
Somatische hypermutatie vindt plaats aan het einde van de differentiatie van een B-cel --> is gewoon normaal --> uitgedifferentieerd
Tumoren die ontstaan uit uitgedifferentieerde cellen zijn over het algemeen minder agressief --> dus geeft gemuteerd somatische hypermutatie status IGHV gen een gunstigere prognose
141
Wat is de therapie van CLL?
· meestal “watch and wait”
· chemotherapie; soms refractair (m.n. voor fludarabine)
· immunotherapie, bijv. Rituximab (CD20)
→ standaard 1e lijnstherapie (“fit” patiënten): FCR (fludarabine, cyclophosphamide, Rituximab)
→ 2e lijnstherapie: allo SCT
· nieuwe ontwikkelingen
→ nieuwe generatie CD20 antistoffen: type I: ofatumumab / type II: GA101 / obinutuzumab
→ small molecule inhibitors: idelalisib (PI3K) / ibrutinib (BTK) / venetoclax (BCL2)
