Week 9 Flashcards
Waarin verschilt een cornea transplantatie in dat van een solide orgaan?
Bij cornea geen sprake van vascularisatie, ook immune privileged site. Dus minder eisen mbt matching cornea
Wat zijn mogelijke complicaties van transplantatie?
-Afstotingsreactie (mate van genetisch verschil bepalend)
-Nabloeding
-Andere chirurgische complicaties
-Infecties
Bij welke donoren is er geen immunologische afstoting?
-Autotransplantatie
-Syngene transplantatie (eeneiige tweeling)
Welke transplantatieantigenen zijn er?
-MHC-antigenen: MHC-I (A, B, C, 1 keten) en MHC-II (DP, DQ, DR, a en b keten)
-Non-MHC-antigenen (minor-antigenen)
-ABO bloedgroep-antigenen
Waardoor bestaat er veel variatie in MHC?
2 niet verwante individuen zijn vrijwel nooit MHC-identiek:
-Polymorf: HLA gen bestaat uit 2 genen (1 van vader en 1 van moeder)
- Polygeen: bij HLA meerdere genen betrokken
-Co-dominantie
Beschrijf de pathogenes van een afstotingreactie
APC in huid neemt vreemde antigen op, activeert in lymfeklier de alloreactieve T-cellen, T-cellen gaan naar het weefsel en oefenen daar hun effectorfunctie uit: afstoting
Bij tweede transplantaat sneller afstoting door geheugen T-cellen
Wat is de volgorde van immuniteit van transplantatie in volgorde van meest naar minst immunogeen?
-Beenmerg
-Huid
-Pancrteas
-Hart
-Nier
-Lever
Waardoor verschilt de mate van immunogeniteit per orgaan?
-variatie in MHC expressieniveau
-variatie in aantal APC’s,
-met name dendritische cellen (DC’s): veel in BM en huid, relatief weinig in andere organen
Welke typen T-cel alloreacties zijn er?
- Direct: eerste maanden na transplantatie
- Indirect: chronische afstoting (enkele maanden na transplantatie)
Wat is een directe T-cel alloreactie?
-Directe herkenning van vreemd, intact donor MHC (op APC) door TcR van ontvanger.
-Kruisreactie: als T-cel donor-MHC herkent die hetzelfde is als eerder herkende eigen MHC met peptide kan het onafhankelijk van het gepresenteerde Ag reageren
Wat is een indirecte T-cel alloreactie?
-Herkenning door TcR van ontvanger van vreemde donor MHC peptiden, gepresenteerd door eigen MHC
-Donor APC’s al verdwenen want geen nieuwe aanmaak, APC zijn door immuunsysteem afgebroken wat zorgt voor afbraakproducten die gepresenteerd kunnen worden door ontvanger APC
Welke delen van de adaptieve afweer zijn betrokken bij afstoting?
Vreemd MHC
Vreemd AB0 bloedgroep
T-cellen
(Macrofagen)
Antistoffen: gepreformeerd of geïnduceerd
Welke typen afstotingsreacties zijn er?
- Hyperacuut, humoraal (24 uur)
- Acuut, cellulair en/of acuut humoraal (<eerste 3-6 mnd)
- Chronisch (na maanden tot jaren)
Wat is een hyperacute afstotingsreactie?
Door gepreformeerde allo-antistoffen tegen donor MHC en AB0 bloedgroep. Antistoffen tegen HLA/ bloedgroepantigenen bij eerdere transplantatie, bij zwangerschap (tegen HLA vader door moeder) of bloedtransfusie
Wat is een acute afstotingsreactie?
Door inductie adaptieve allo-immuunrespons tegen donor MHC + HLA antistoffen
Wat is een chronische afstotingsreactie?
Door zowel allo-immuunresponsen als niet-immunologische oorzaken:
- hypertensie
- hyperlipidemie
- geneesmiddelentoxiciteit
- virale infecties
- late effecten van ischemie-/reperfusieschade
- terugkeer oorspronkelijke ziekte
Vaatschade!!
Wat zijn de histologische kenmerken van een chronische afstotingsreactie?
Proliferatie van myofibroblasten, hypertrofie tunica intima, neo-intima
Welke delen van de afweer zijn betrokken bij afstoting?
- Adaptieve afweer: allo-immuunrespons van T- en B-cellen tegen lichaamsvreemde AB0- en MHC antigenen
- Aangeboren afweer. Factoren:
- ziekte of trauma waaraan donor is overleden
- duur hersendood
- mate ischemie-/reperfusieschade (agv koude ischemietijd)
- operatieprocedure
==> invloed op allogeniciteit donororgaan
Mechanisme: leukocyten- en complementactivatie; cytokinenproductie
Wat is het streven van matching?
-AB0 compatibiliteit
-MHC compatibiliteit
Welke testen worden voor matching gedaan?
Negatieve kruisproef, humorale variant
Negatieve kruisproef, cellulaire variant (MLR)
=> uitsluiten gepreformeerde immuniteit
Optimale AB0 match middels typering donor en ontvanger
Optimale MHC match middels typering donor en ontvanger
=> remming geïnduceerde immuniteit
Wat is een humorale kruisproef?
- Cellen donor en serum ontvanger + complement om cellysis te kunnen induceren als er reactie is
- Als er geen herkenning is geen lysis: negatieve kruisproef
- Als er wel herkenning is cellysis: positieve kruisproef
Wat is een cellulaire kruisproef?
Mixed leukocyte reaction
APC van donor en T-cel van ontvanger of andersom. Kijken of er een reactie plaatsvindt
Hoe wordt HLA typering gedaan?
- Serologisch (MHC-I): antistoffen tegen bepaalde MHC-1 + donor cellen
- Moleculair (MHC I en II): PCR amplificatie A, B, C, DR, DR, DP loci, sequence specifieke primers, DNA sequentie analyse, flow cytometrie
Hoe wordt een acute afstotingsreactie behandeld?
Anti-afstotingskuur kan in de meeste gevallen de afstoting weer tot rust brengen:
1. Stootkuur prednison IV 3 dagen
2. Als onvoldoende effect antilichamen tegen lymfocyten, schakelt alle lymfocyten van de ontvanger uit. Maakt de patiënt zeer vatbaar voor infecties
Wat is het histologisch beeld van een hyperacute afstoting?
Thrombose van de bloedvaten, veel bloed zit ook in het weefsel en er zijn vrij veel neutrofiele granulocyten aanwezig. Er is geen sprake van de typische lymfocyteninfiltratie die bij acute rejectie wordt gezien.
Anistoffen binden aan endotheel
Wat is het histologisch beeld bij chronische afstoting?
Bij histologisch onderzoek liggen de belangrijkste afwijkingen in de bloedvaten van het transplantaat. Grotere en kleinere bloedvaten slibben dicht, gevolg is dat er her en der zuurstoftekort ontstaat, met versterf van weefsel, fibrose en atrofie. Er zijn slechts geringe aantallen lymfocyten aanwezig.
Wat zijn risicofactoren voor chronische afstoting?
-Eerder doorgemaakte acute afstotingen
-CMV-infecties
-Nieren die lang buiten het lichaam zijn geweest of van hersendode donoren.
-Schade kan een trigger zijn voor processen die fibrose veroorzaken, gladde spiercellen in vaatwanden laten uitgroeien en uiteindelijk uitmonden in chronische rejectie
Hoe wordt chronische afstoting behandeld?
Niet veel aan te doen. Over het algemeen wordt getracht om de bloeddruk zo goed mogelijk te regelen, dat gaat snelle achteruitgang van nierfunctie tegen. Meer medicijnen tegen afstoting helpen niet
Wat is de overleving van niertransplantaties?
Na 10 jaar:
- Levend 80% nieren functionerend
- Overleden 67% nieren functionerend
Wat is afstoting?
Immuunreactie van je eigen lichaam op een lichaamsvreemd orgaan
Hoe uit afstoting zich?
Heel weinig tot geen klachten! Rejectie is ontstekking, dus ip ontstekingsverschijnselen aanwezig maar mede door goede immuunsuppressie meestal alleen:
-Vooral nierfunctieverlies (lagere GFR)
-Soms koorts, soms pijn, soms zwelling
-Oedeem en hypertensie
Hoe wordt afstoting vastgesteld?
Biopt
Welke geneesmiddelen behoren tot de standaard immuunsuppressie de eerste 3 maanden na transplantatie?
Tacrolimus, mecofenalaat mofetil, prednison
Wat is de DD van verminderde GFR na transplantatie?
-Prerenaal: hypotensie, nierarteriestenose/ vaatletsel/ trombose
-Renaal: tacrolimustoxiciteit, ATN, rejectie, recidief grondlijden
-Postrenaal: ureter/ urethra obstructie of lekkage
Hoe wordt rejectie gediagnosticeerd?
Vooral uitsluiten andere oorzaken:
-Anamnese, LO (mn BD)
-Tacrolimusspiegel
-Echo transplantaatnier
Nierbiopsie!!
Hoe wordt rejectie ingedeeld?
-Op tijd ((hyper)acuut vs chronisch)
-Op mechanisme (T cel gemedieerd (TCMR) vs antistof gemedieerd (ABMR))
-Op locatie afwijkingen biopt (vasculair vs interstitieel)
Meest gebruikt is Banff systeem: pathologisch classificatiesysteem obv afwijkingen in biopt
Wat zijn de karakteristieke afwijkingen in nierbiopt van een acute rejectie (TCMR)?
-Interstitieel infiltraat van T-cellen
-Tubilitis
-Vasculitis/ arteritis
Wat zijn de karakteristieke afwijkingen in een nierbiopt van acute rejectie (ABMR)?
Beeld lijkt rustiger
- Glomerulitis
- Peritubulaire capillaritis
- Vasculitis/ arteritis
- Complement 4d depositie
Hoe wordt ABMR ingedeeld volgens BANFF?
-Active ABMR: glomerulitis of vasculitis (of endotheelschade of ATN)
-Chronisch actieve ABMR: glomerulaire afwijkingen
Om van ABMR te spreken niet alleen histologische schade, maar ook serologisch (anti-HLA) en in toenement mate ook gen-expressie producten
Hoe wordt rejectie behandeld?
- Eerstelijn: hoge dosis corticosteroiden. 3 dagen methylprednison (Solumedrol) 500-1000 mg/dag (lymfolytisch)
- Tweedelijn: anti-T cel therapie. Polyklonaal antilichaam anti thymocyten globuline (ATG), monoklonaal antilichaam (alemtuzumab)
- Behandeling bij ABMR is niet duidelijk. Bij aantoonbare antistoffen plasmawisseling + IVIG
Wat is ATG?
-Polyclonale antistof, opgewekt in konijnen
-Werkzaam tegen T-cellen maar ook andere immuuncellen
-Behandeling voor rejectie
-Via infuus, liefst CVL, toedienen
-Behandeling 10-14 dagen op geleide trombo’s/ lymfo’s
-Veel acute reacties! (koorts, rillingen, ziek, spierpijn, soms longoedeem en meningitis)
-Toename kans op infecties en kanker, vooral lymfomen
Wat is alemtuzumab (Campath-1H)?
-Monoklonaal antilichaam tegen CD52 op T en B cellen, Nk cellen, monocyten, macrofagen en DC
-Gehumaniseerd antilichaam afkomstig van ratten
-Vaste dosis van 30mg, een- of tweemaal
-Weinig bijwerkingen, soms wat koorts of lokale reactie
-Zeer potente langetermijneffecten, T cel depletie kan tot 36 mnd aanhouden: verhoogd risico op infecties
Heeft ATG of alemtuzumab de voorkeur?
Alemtuzumab, soms van afgezien als patient te kwetsbaar is door verhoogd infectiekans, transplantaat gaat dan verloren
Wat is IVIG?
-Polyclonale antistof, verkregen uit gepoold bloed van donoren
-Op verschillende manieren werkzaam, precieze mechanisme onduidelijk
-Behandeling voor antistof gemedieerde rejectie
-Via infuus
-Behandeling 1-2 dagen 1g/kg (acute ABMR hogere dosering)
-Soms een reactie (koorts, rillingen, ziek, spierpijn)
-Enkele weken werkzaam, geen lange termijn bijwerkingen
Is een afstoting op lange termijn voor je transplantaatnier?
Nee, mits je dit snel en goed behandelt. Als nierfunctie na rejectiebehandeling weer terugkeert op basisniveau lijkt er op middellange termijn geen effect op transplantaatoverleving
Wat zijn de strategieën om rejectie te voorkomen?
Antigeniciteit van orgaan:
-HLA matching
-Ischemie reperfusieschade
-Donor behandeling
Activiteit van alloreactieve effector T cellen
-Immuunsuppressiva
-Leeftijd ontvanger
-Bijspelende infecties (o.a. CMV)
Wat voor reacties kunnen plaatsvinden bij een allogene hematopoietische SCT?
-Host vs graft
-Graft vs host: immuuncellen in transplantaat
Bij wat voor hemapoietische stamcel (HSC) transplantatie kan GVHD ontstaan?
Autoloog:
geen afstotingsproblematiek
Allogeen:
transplantaat valt ontvanger aan
dit kan leiden tot Graft-versus-Host Disease (GVHD)
Welke cellen uit allogene transplantaat veroorzaken Graft-versus Host Disease (GVHD)?
- T-lymfocyten, vooral CD4+ TH-cellen
- Ook NK-cellen, TK-cellen en antigeen-presenterende cellen (APC)
Wat zijn de effecten van afweercellen van de donor bij een allogene hematopoietische SCT?
-Graft-versus-leukemie effect
-Graft-versus-Host ziekte
Hoe wordt de host vs graft reactie voorkomen bij een allogene SCT?
Voorbehandeling met conditionering om de afweer van de patient omlaag te krijgen zodat kans op host vs graft zeer klein wordt
Wanneer kan GVHD ontstaan?
Als wordt voldaan aan 3 voorwaarden:
1.Transplantaat bevat immunocompetente T-cellen
2.Donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel (allogene HSC-transplantatie)
3.Ontvanger is immunodeficiënt (b.v. door ziekte, cytostatica, bestraling)
Waar zitten de HLA genen?
Korte arm chromosoom 6
Wat is het verschil tussen een gen, locus en allel?
Gen: stukje chromosoom dat codeert voor 1 erfelijke eigenschap
Locus: plaats waar een gen op een chromosoom ligt
Allel: bepaalde variant/versie van een gen
Waardoor is er veel variatie in HLA?
- sterk polymorfisme: van elke gen groot aantal allelische vormen
- codominante overerving
Wie wordt bij voorkeur als donor gebruikt voor een allogene hematopoietische SCT?
Eerst naar eerstelijns familie kijken (broers en zussen). 4 combinaties mogelijk tussen vader en moeder dus 25% kans per broer/zus op dezelfde HLA
Haplotype identiek: combinatie van HLA genen op 1 chromosoom gelijk (50% identiek)
HLA identiek: hele HLA type gelijk (100%)
Wat zijn de kenmerken van HLA-I?
- alle kernhoudende cellen
- intracellulaire antigenen
- peptiden van 8-11 aminozuren
- presentatie aan CD8+ T-cellen
Wat zijn de kenmerken van HLA-II?
- speciale Ag-presenterende cellen
- extracellulaire antigenen
- peptiden van 9-30 aminozuren
- presentatie aan CD4+ T-cellen
Wat is alloreactiviteit?
Herkennen van vreemd MHC en de reactie hierop
->Direct: TcR herkent onafhankelijk van peptide in groeve het donor HLA molecuul
->Indirect: ontvanger APC neemt donor MHC op en presenteert het als peptide in MHC, TcR herkent dit
->1-10% van T-cellen is alloreactief
Na welke andere procedures kan GVHD ook optreden?
- orgaantransplantatie (vooral van dunne darm)
- bloedtransfusie bij risicopatienten vanwege klein aantal leuko’s:
- pasgeborenen
- immunodeficiënte patiënten
- patiënten die worden behandeld met hoge doses cytostatica
Bloedproduct bestralen om dit te voorkomen
Wat zijn minor histocompatibilty antigens (MiHA)?
‘non-MHC antigenen’
polymorfe eiwitten die kunnen verschillen tussen donor en onvanger (alloantigenen)
veroorzaken T-cel responsen bij mismatch donor-ontvanger
spelen daardoor ook een rol bij afstotingsreacties en GVHD
bekendste voorbeeld: H-Y antigeen (vrouwelijke donor naar man)
Welke reacties treden op bij volledige HLA matching van een allogene SCT?
Bij volledig HLA matching alleen indirecte alloreacties waarbij MiHA wordt gepresenteerd in groeve APC
Hoe wordt onderscheid gemaakt tussen acute en chronische GVHD?
- Acute vorm: eerste 100 dagen na transplantatie
- Chronische vorm: vaak na 100 dagen
- Late acute of vroege chronische of overlap obv klachten
Beschrijf de pathogenese van acute GVHD
- Weefselschade door de conditionering waardoor pro-inflammatoire moleculen vrijkomen
- Activatie van antigeen presenterende cellen (APCs) van de patiënt
- Presentatie van antigenen door APCs aan donor T-lymfocyten
- Activatie van donor T-lymfocyten met als gevolg cytokineproductie
- Toename van weefselschade door o.a. cytotoxische T cellen, NK cellen en inflammatoire cytokines
Wat zijn de kenmerken van acute GVHD?
Frequentie: ± 30-50%
Target organen: alle, maar in het bijzonder
- huid: schilfering tot blaarvorming en volledige afstoting
- darm: verdwijnen darmepitheel
- lever: geelzucht
Mate van HLA match belangrijkste risicofactor
Vaak bijkomende klachten van koorts en algehele malaise
Milde tot ernstige vormen (Glucksberg classification)
Wat is de eerstelijns behandeling van acute GVHD?
- Acute GVHD grade I: topical steroids (prednison)
- Acute GVHD grade II-IV: high dose systemic steroids
Wat is de tweedelijns behandeling van acute GVHD?
- Steroid-refractory (SR) GVHD
-> progressive symptoms after 3 days of therapy
-> lack of improvement after 1 to 2 weeks of therapy - Poor tolerance of high-dose steroids
- Multiple agents evaluated in prospective and retrospective analyses
- Enrollment in clinical trials
Beschrijf de pathogenese van chronische GVHD
B-cellen, T-cellen en huidfibroblasten betrokken. Vergeleken met AIZ qua presentatie maar is allo immuunziekte
Wat zijn de kenmerken van chronische GVHD?
Frequentie: ± 40-60%
Tijdstip begin: grote spreiding, meestal in afbouwfase van immunosuppressiva
Pleomorf ziektebeeld dat mild tot zeer ernstig kan verlopen.
Vrijwel elk orgaan kan aangetast zijn; voornamelijk huid, ogen, mond, oesophagus, long en de lever.
Kan gepaard gaan met een vrij ernstige immuundeficiëntie en dientengevolge met opportunistische infecties
Hoe wordt chronische GVHD ingedeeld?
According to numbers of target organs involved and severity of clinical picture
-Mild
-Moderate
-Severe
Wat is de eerstelijns behandeling van chronische GVHD?
- Mild cGVHD: topical treatment with corticosteroids
- Moderate/severe cGVHD: systemic therapy with corticosteroids alone or in combination
- Additional support dependent on which organ is involved
- Multidisciplinary approach
Wat is de tweedelijns behandeling van chronische GVHD?
- Multiple agents
- No standard treatment
- Steroid sparing effect
Hoe kan GVHD na allogene HSC-transplantatie worden voorkomen?
- Depletie T-cellen uit transplantaat voorafgaand aan de transplantatie
- Behandeling patiënt met immunosuppresieve geneesmiddelen (ciclosporine, methotrexaat, tacrolimus, mycofenolaat, anti-thymocyten globuline (ATG), sirolimus).
NB geen standaard en/of optimaal regime
Wat zijn de nadelen van T-cel depletie ter preventie van GVHD?
- vermindert kans op “aanslaan” van het allogene HSC-transplantaat
- bij hematologische maligniteiten: vergroot de kans op het optreden van een recidief
Welk middel wordt vaak post-alloSCT-transplantatie gegeven?
Cyclofosfamide in hoge dosis:
- selectieve depletie van de alloreactieve T cellen verantwoordelijk voor GVHD en rejectie
- spaart de niet-alloreactieve T cellen verantwoordelijk voor immuunherstel en bescherming tegen infecties
Behoud van graft-vs-tumor effect
NB geen effect op de stamcellen (resistent!)-> hebben hoge concentratie van het enzym aldehyde dehydrogenase waarmee cyclofosfamide geïnactiveerd wordt
Wat zijn de gevolgen van implementatie van cyclofosfamide voor de kliniek?
Nu veel minder GVHD in de praktijk. Kan nu ook met minder goed gematchte donors gewerkt worden
Geef een vb van een afwijking die vroeg en een die laat in de ontwikkeling van immuuncellen blokkade geeft
SCID met RAG mutaties: geven al vroeg in ontwikkeling afweercellen blokkades. IFN-y receptor op macrofagen, meer bepalend in eindfunctie dan in ontwikkeling (interactie tussen T-cellen en macrofagen verloopt niet goed)
Wat zijn symptomen van immuundeficienties?
- Infecties
- Auto-reactiviteit (auto-antistoffen, auto-immuunziekten)
- Granuloomvorming
- Tumoren (vooral maligne lymfomen en leukemieën)
Wat zijn de stappen van het diagnostisch proces van primaire immuundeficienties?
- Klinisch en immunologisch in kaart brengen van patiënt: stapsgewijs diagnostisch protocol bij vermoeden van afweerstoornis
- Flowcytometrisch onderzoek van bloed en beenmerg: gericht onderzoek naar afweercellen en hun eiwitten, zijn alle cellen en eiwitten normaal aanwezig?
- Genetische analyse: gericht onderzoek van PID genen om mutaties op te sporen (evt. selectie van genen obv flowcytometrie)
Wat zijn de 10 warning signs van primaire immuundeficienties?
- 4+ oorontstekingen in 1 jaar
- 2+ serious sinusitis in 1 jaar
- 2+ maanden ab met weinig effect
- 2+ pneumonieen in 1 jaar
- Zuigeling die niet aankomt/ normaal groeit
- Recidiverende diepe huid of orgaan abcessen
- Persistente schimmelinfecties
- IV ab nodig om infecties te klaren
- 2+ ernstige infecties
- PI in familie anamnese
Wat zijn aanvullende warning signs voor een primaire immunodeficientie?
bronchiectasieën eci
therapieresistent astma
infecties op ongebruikelijke plaatsen
onverwachte verwekkers
ernstig of langdurig beloop
recidiverende infecties met dezelfde verwekker
consanguiniteit
karakteristieke uiterlijke kenmerken
Wat is de rol van flowcytometrie in PID diagnostiek?
- Analyse van aantallen lymfocyten (T/B/NK, bv B-cellen voor bacteriele infecties)
- Analyse van eiwitexpressie (cellen missen molecuul)
- Analyse voorloper B-celdifferentiatie in het BM (waar zit blokkade, aanwezigheid populaties en ontwikkeling daarvan)
- Analyse van perifere B-cel subsets (genoeg B en plasmacellen, te veel transitionele B cellen?)
Wat is de relevantie van identificatie van genetische defecten in PID patienten?
geeft exacte (moleculaire) diagnose
legt basis voor adequate behandeling en prognose
biedt mogelijkheid voor lange-termijn preventiestrategie, ter
beperking van complicaties en irreversibele orgaanschade
draagt bij aan therapietrouw en biedt mogelijkheden voor genetic counseling
is vereiste voor gentherapie
Wat is PCR?
PCR: amplificatie van exonen. Daarna sequencen van PCR producten (exonen en splice sites). Fluorescent sequencen met gelabelde nucleotiden
Welke typen mutaties zijn er?
- Puntmutaties (veranderingen van één nucleotide)
* silent mutatie : geen aminozuur verandering
* missense mutatie : aminozuur verandering (ziekmakend?)
* nonsense mutatie : stopcodon - Splice site mutaties: bevinden zich in het grensgebied van het exon en het intron
- Kleine deleties en inserties van één of enkele nucleotiden, leiden tot verandering van de aminozuurvolgorde
- Grote deleties: kunnen worden aangetoond met PCR (te kort of geen PCR product) of met Southern blotting
Wat zijn de gevolgen van een mutatie in BTK gen?
X-gebonden agammaglobulinemie
->Va 3 mnd na geboorte veel infecties met pyogene bacterien
->BTK onder pre-BCR signaaltransductiemoleculen, bij defect gaat in stap pre-BCR selectie al wat mis
->Behandeling met Ig substitutie
Wat is SCID (severe combined imunodeficiency?
- Afwezigheid functionele T-cellen icm gestoorde B-cel functie.
- Therapie: SCT (of gentherapie)
- Neonatale screening voor SCID: vaststellen of er T-cellen aanwezig zijn obv TRECs. 90% overleving bij vroege diagnose tov 40% bij late diagnose
Welke soorten infecties komen voor <1 maand na transplantatie?
-Donor-derived: donor getest op CMV, EBV, HIV, Hep A B C, syfilis, toxoplasmose gondii, CAVE meningitis
-Nosocomiaal (algemeen-transplantatiespecifiek): door verblijf in ziekenhuis veroorzaakt, transplantatie specifiek of algemeen
-Recipient derived: recipient ziek van eigen flora
Wat zijn de algemene nosocomiale infecties?
-Pneumonie
-Wondinfectie
-Flebitis infuus
-Centrale lijn gerelateerde infectie
-Antibiotica geassocieerde diarree (C. difficile)
Welke recipient derived infecties zijn er?
-LeverTx: galwegen gekoloniseerd met enterococcen. pseudomonas
-LongTx (mn CF): gekoloniseerd met zeer resistente bacterien door zeer uitgebreid eerder ab gebruik
-NierTx: kolonisatie nieren/ blaas met resistente bacterien
Welke infecties komen 1-12 mnd na transplantatie voor?
Immuunsuppressive ingewerkt dus T cellen goed onderdrukt dus vooral infecties IC pathogeen:
-Reactivatie latente infectie
-Opportunistische infectie
Welke latente infecties kunnen reactiveren 1-12 mnd na transplantatie?
Virusinfectie:
-BK
-CMV
-EBV
-Hep B/C
-HSV, HHV6,7
-VZV
Parasitaire infectie:
-Leishmania
-Strongyloides
-Tryanosoma
-Toxoplasmose
IC bacterie infectie:
-Listeria
-Nocardia
-Mycobacterium tuberculosi
Welke opportunistische infecties kunnen optreden 1-12 mnd na transplantatie?
-PJP (PCP)
-Andere schimmels
-Adenovirus (ernstige longontsteking)
Welke infecties treden >12 mnd na transplantatie op?
Immunosuppressiva op laagste niveau:
-Community acquired
-Late IC infecties (virus, schimmel, bacterie, parasiet)
-Kanker (huid, PTLD)
Welke community acquired infecties treden >12 mnd na transplantatie op?
-Respiratoire virussen
-Schimmels (aspergillus..)
Welke late IC infecties treden >12 mnd na transplantatie op?
Viraal:
-CMV
-JC
-HSV
-VZV
Bacterieel:
-Tbc
-Nocardia
-Listeria
Parasitair:
-Toxoplasmose
Welke soorten kanker treden >12 mnd na transplantatie op?
-HPV- cervix carcinoom
-EBV- PTLD
-Huidkanker
Wat betekent een afstotingsbehandeling met hoge dosis prednison of verhogen immuunsuppressiva >12 mnd na transplantatie voor infecties?
Beschouwen als periode 1-12 mnd omdat T cellen weer heel erg onderdrukt worden
Waar is de net state of immunodeficiency na transplantatie van afhankelijk?
-Immunosuppressieve therapie
-Eerdere therapieen (ab, chemo)
-Mucocutane-barriere integriteit (katheters, drains)
-Neutropenie, lymfopenie
-Onderliggende immunodeficiencies
-Metabolische stoornissen (uremie, ondervoeding, DM, cirrose)
-Virale infecties (CMV, HCV)
Waar zijn de soort infecties na solide orgaantransplantatie van afhankelijk?
-Tijdstip na transplantatie
-Netto status van immuundeficientie
Wat zijn de symptomen van CMV?
CMV infectie: aantoonbaar CMV-DNA in serum
DIRECTE EFFECTEN
CMV syndroom: koorts, spierpijn, gewrichtspijn. beenmergsuppressie
CMV ziekte: hepatitis, colitis, retinitis, pneumonitis, … (orgaan betrokkenheid)
INDIRECTE EFFECTEN:
Acute/chronische rejectie
Immuunsuppressief: infecties met andere opportunisten
Wanneer en hoe wordt CMV profylactisch behandeld?
Bij positieve recipient of donor
Prophylaxe: valganciclovir per os 1x 450 mg dagelijks
Pre-emptieve therapie: regelmatig CMV-DNA meten en indien hoger
dan bepaalde waarde: start therapie met valganciclovir 2x 900 mg per os en verminderen immuunsuppressie
Hoe wordt CMV ziekte behandeld?
Verminderen immuunsuppressie
Ganciclovir iv of valganciclovir 2x 900 mg per os
NB dosis aanpassen aan de nierfunctie
Hoe uit varicella zoster virus zich?
Primo infectie: waterpokken
Reactivatie: herpes zoster of gedissemineerd
Hoe kun je met serologie zien of het een primo of reactivatie VZV is?
Primo: IgM en IgG positief
Reactivatie: IgG positief
Hoe wordt VZV behandeld?
Aciclovir
Valaciclovir
Voorkomen met vaccinatie
Hoe wordt een EBV infectie behandeld?
Primo infectie EBV: verminderen immuunsuppressie
CAVE PTLD= post-transplant lymphoproliferative disease; B cel geïnfecteerd door EBV gaat prolifereren
Behandeling:
Verminderen immuunsuppressie
Rituximab
Wat zijn de kenmerken van HSV?
● Niet-immuungecompromitteerd: koortslip, genitale herpes;
● Immuungecompromitteerd: gedissemineerde infectie (hele lichaam of een groot gebied).
Wat zijn de kenmerken van VZV?
● Niet-immuungecompromitteerd: overal blaasjes, in verschillende stadia, bij herpes zoster
vaak één dermatoom;
● Immuungecompromitteerd: herpes zoster met verschillende dermatomen en uitgebreider, of gedissemineerd.
Bij welke ziekte is er te veel verbruik van C3?
SLE
Wat voor infecties komen vooral voor bij een complementstoornis?
Infecties met gekapselde bacterien:
-S. pneumoniae (pneumococ)
-H. influenzae
-S. aureus
-Neisseria meningitidis (meningokok)
Wat voor infecties treden op bij stoornissen in neutrofiele granulocyten?
Infecties met bacterien/ gisten (candida)/ schimmels (aspergillus)
Wat is ecthyma gangrenosum?
Hematogeen verspreide bacterien die huidabcessen veroorzaken, vanwege neutropenie
Welke infecties treden op bij chronische granulomateuze ziekte?
“Katalse positieve bacterien”
-S. aureus
-Pseudomonas
-Ook schimmels
Lymfadenopathie, veel pus
Welke infecties treden op bij een Ig stoornis?
IgG
-Infecties met gekapselde bactrein, Streptokokken pneumoniae, h. influenzae
IgA
-Darminfecties met giardia lamblia
Welke IC bacterien zijn er?
-Legionella
-Salmonella
-Listeria
-M. tuberculosis
-M. avium
-Nocardia (hersenabces)
Welke biologicals remmen IL-1?
Anakinra, canakinumab
Welke biologicals remmen TNF-a?
Infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab
Welke biologicals remmen IL-12/23?
Ustekinumab
Welke biologicls remmen IL-17?
Secukinumab
Welke biologicals remmen BlyS?
Belimumab
Welke biologicals remmen CD28?
Ipilimumab
Welke biologicals remmen CD80/86 door CD28 blokkade?
Abatacept, bij RA gebruikt
Welke biologicals remmen plasmacellen?
Anti-CD38, daratumumab
Welke biologicals remmen IgE?
Omalizumab
Bij welke ziektes wordt anti IL-17 gebruikt?
IL-17 stimuleert de keratinocyten die huidinflammatie veroorzaken-> psoriasis en ziekte van Bechterew
IL-17: bescherming tegen EC bacterien en schimmels
Wat is het effect van anti-IL-1 op de ontstekinsgwaarden?
IL-1 stimuleert vrijmaken IL-6, dus anti-IL-6 laat CRP dalen
Wat zijn bijwerkingen van anti-TNF-a?
-Verhoogd risico op infecties (specifiek TBC)
-Geen verhoogd risico op kanker
Waarop grijpt nivolumab aan?
Remt PD-1. Geeft verhoging auto-immuniteit
Wanneer wordt het cortisolproductie van de bijnieren onderdrukt?
Va 2 weken 5 mg/dag
Waardoor wordt COX-2 uitgescheiden?
Hersenen, botten en nieren
Wanneer wordt thalidomide (softenon) ingezet?
-Oorspronkelijk slappmiddel en anti-epilepticum
-Lepra, heftige inflammatiereacties, MM en SLE
-Veroorzaakt ernstige afwijkingen tijdens de zwangerschap
Wanneer wordt hydroxychloroquine toegepast?
-Anti-malariamiddel
-SLE
-Veel bijwerkingen: (cardio)myopathie, effecten op oog (bull’s eye) dus eerst controle door oogarts en na 5 jaar jaarlijks
-Vaker controle bij >6,5 mg/kg/dag, behandeling >6 jaar, nierziekte of >65 jaar
Wat zijn anti-metabolieten?
Remmen de proliferatie van immuuncellen
Bijwerking: beenmergsuppressie
Welke anti-metabolieten zijn er?
-Purine synthese remmers
-Mycofenolzuur (MPA)
-Alkylerende middelen
-Methotrexaat
Wat zijn purine synthese remmers?
-Azathioprine
-Blokkeren de synthese van A en G
-Cytostatische middelen die werken op alle delende cellen
-Bijwerkingen: beenmergtoxiciteit, rode bloedcel aplasie en hepatotoxiciteit
-Veilig bij zwangerschap
Hoe werkt mycofenolzuur (MPA)?
-Remt IMDPH (enzym betrokken bij de novo synthese van purines, mn G)
-Lymfocyten hiervan afhankelijk, andere cellen kunnen nucleinezuren via salvage pathway recyclen
-SLE en uveitis
-Diarree, leukopenie en verhoogde infectiegevoeligheid, geen myelotoxiciteit
Wat zijn alkylerende middelen?
-Cyclofosfamide, chloorambucil
-Bij orgaan- of levensbedreigende conditis als vasculitis of SLE met renale of cerebrale betrokkenheid
-10% kans op secundaire maligniteiten, kans op steriliteit, infecties en hemorragische cystitis
Wat is methotrexaat?
-Blokkeert foliumzuur
-Bij hematologische maligniteiten, RA. granulomateuze ontstekingen en chemo
-Bijwerkingen: beenmergtoxiciteit, levertoxiciteit, longafwijkinden, teratogeen
Bij welke ziektes worden JAK-remmers gebruikt?
Psoriasis en RA
Wat zijn calcineurine blokkerende middelen?
-Ciclosporine en tacrolimus
-T-celremmers: remmen productie IL-2
-Tacrolimus gebruikt bij transplantatie, uveitis en SLE
