Week 4 Flashcards
Voor welke bloedcel is G-CSF een groeifactor?
Neutrofiele granulocyt
Wat doet een kinase altijd?
Fosforyleren
Wat is er aan de hand bij polycythemia vera (PV)?
Teveel rode bloedcellen
Wat is er aan de hand bij essentiële trombocytose (ET)?
Teveel bloedplaatjes
Wat is er aan de hand bij primaire myelofibrose (PMF)?
Overvloedige fibrose in het beenmerg
Welke 3 verschillende soorten mutaties kunnen er optreden bij myeloproliferatieve neoplasieën (MPN)?
- JAK2-mutatie
- CALR-mutatie
- MPL-mutatie
Welke 3 vormen van myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) zijn er?
Polycythemia Vera (PV)
Essentiële trombocytose (ET)
Primaire myelofibrose (PMF)
Hoe wordt myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) behandeld?
- Plaatjesaggregatie remming
- Plaatjesreductie
- Bij myelofibrose (PMF) en een slechte levensverwachting kun je een allogene stamceltransplantatie doen.
- Bij polcycythemia vera (PV) kun je aderlating doen om het hematocriet en de viscositeit van het bloed te verlagen.
Wat zijn de 2 functies van Paneth cellen in de darm?
- Productie van lysosymen, wat een antimicrobiële werking heeft.
- Ze zorgen ervoor dat stamcellen, stamcellen kunnen blijven.
Wat is de effector van het WNT-pathway?
B-catenine
Wat gebeurd er als WNT bindt aan een WNT-receptor in de stamcel?
Dan laat APC en dus het destructiecomplex los van B-catenine en dan kan B-catenine binden aan de transcriptiefactor TcF en worden er targetgenen die celdeling bevorderen aangezet.
Hoeveel jaar zit er gemiddeld tussen het ontwikkelen van een dysplasie en een echte maligniteit?
17 jaar
Door welke 2 manieren kunnen er veranderingen zijn in de genexpressie, zonder dat er veranderingen in het DNA optreden?
- DNA-methylering (MDS)
- Histonmodificatie
Wat gebeurd er bij methylering van het DNA, zoals dit gebeurd bij myelodysplastisch syndroom?
Er wordt een methylgroep (-CH3) aan cytosine toegevoegd op plaats 5 van de ringstructuur. Dit gebeurd onder invloed van DNA-methyltransferase (DNMT), waarbij 5-methylcytosine ontstaat. Methylering maakt het DNA minder toegankelijk. En het vindt alleen plaats op cytosines met een g ernaast (CpG-eiland).
Waar komen CpG-eilanden veel voor en wat heeft dit voor gevolgen?
In de promotorregio van tumorsuppressorgenen. Hypermethylering treedt op wanneer er teveel cytosine moleculen gemethyleerd zijn. Als dit gebeurd vindt er minder transcriptie plaats en als dit bij tumorsuppressorgenen gebeurd kan het als gevolg hebben dat er kanker ontstaat.
Hoe zorgt een gemethyleerde cytosine voor verminderde transcriptie?
Aan het gemethyleerde cytosine kunnen bepaalde eiwitten (methyl CpG binding proteins) binden. Deze schuiven DNA in elkaar, waardoor de promotor niet meer beschikbaar is voor transcriptiefactoren en DNA-polymerase.
Wat is het werkingsmechanisme van 5-azacytidine?
Het is een cytidine homoloog dat niet gemethyleerd kan worden en zo kan het in de plaats komen voor cytidines die wel gemethyleerd kunnen worden.
Hoe heet de risicoclassificatie van MDS?
IPSS-R
Welke 2 dingen kan een cel doen bij cellulaire stress?
Apoptose of senescence
Wat doet Bcl-2 bij apoptose?
Remt apoptose
Wat doet BAX bij apoptose?
Stimuleert apoptose
Waar in de cel doen Bcl-2 en BAX hun werk?
Aan de mitochondriale membraan
Wat gebeurd er als Cytochroom C wordt vrijgemaakt?
Dit leidt tot initiatie van de caspade cascade, hierdoor wordt eiwit afgebroken en dan gaat de cel dood.
Wat houdt senescence in?
Bij senescence gaat de cel onomkeerbaar in de G0 fase van de celcyclus. De celmorfologie verandert en de cel wordt platter en groter. De cel maakt veel celcyclus remmende eiwitten (p53, p21, p16) en produceert SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) factoren: Uitgescheiden eiwitten zoals cytokines, groeifactoren, enzymen. SASP factoren veroorzaken ontstekingen.
Welke 3 positieve punten heeft senescence en welke 2 negatieve punten heeft het?
Positief: Embryogenese, beperken van weefselschade, beschermen tegen het ontstaan van kanker.
Negatief: Weefselveroudering en tumorprogressie
Welke 4 genen reguleert p53?
- p21 -> remt de celcyclus
- BAX -> stimuleert apoptose
- MDM2 -> feedbackmechanisme
- GADD45 -> DNA-herstel
Wat maken tumorgeassocieerde macrofagen als ze symbiose aangaan met tumorcellen?
- Groeifactoren voor tumorprogressie en angiogenese
- Enzymen voor metastasering
- Cytokines die andere cellen van het immuunsysteem onderdrukken
Wat is een transgene muis?
De muis draagt een normaal gen en een mutant gen. Beide genen zijn actief, maar de oncogenen hebben een dominant effect over het normale gen. Deze muis helpt in het onderzoek naar het effect van dominante mutaties (oncogenen).
Wat is een knock-out muis?
In de muis is geen actief gen aanwezig van het te onderzoeken gen. Deze muis helpt in het onderzoek naar het effect van gen deleties (tumorsuppressorgenen).
Wat is een knock-in muis?
In de muis is het normale actieve gen vervangen door een mutant actief gen. Deze muis helpt in het onderzoek naar het effect van puntmutaties.
Waar staan de 3 V’s voor bij dierproeven?
- Vervanging (voor niet dierlijke modellen)
- Verminderen (zo min mogelijk proefdieren)
- Verfijnen (lijden waar mogelijk wordt geminimaliseerd, de dieren worden geëuthanaseerd om ernstig lijden te voorkomen)
Uit welke 3 domeinen is het p53 eiwit opgebouwd?
- TAD: Transcriptie-activerend domein
- DBD: DNA bindend domein
- OD: Oligomerisatie domein (tetrameervorming)
Wat zijn de 3 belangrijkste typen effectorcellen die betrokken zijn bij een anti-tumor immune response?
- Cytotoxische T-lymfocyten
- Natuurlijke killer cellen
- Macrofagen
Match de volgende woorden (Open chromatine, gesloten chromatine) (Heterochromatine, Euchromatine)
Open chromatine = Euchromatine
Gesloten chromatine = Heterochromatine
Welke 2 categorieën enzym gebonden receptoren zijn er?
- Tyrosine kinase receptoren: Deze receptoren hebben een extra-, intra- en transcellulair domein. De enzym activiteit zit in de receptor zelf (intrinsiek).
- NON-RTK: Receptoren voor bloedcel factoren zitten anders in elkaar. De receptor zelf heeft geen kinase activiteit, maar er zit enzymactiviteit gekoppeld (JAK tyrosine kinase) aan het intracellulaire domein van de receptoren. Verder verloopt het proces zoals bij de andere receptoren. Voorbeelden zijn de EPO-receptor, GCSF-R en de GMCS-receptor.
Wat doet een kinase altijd en wat doet een fosfatase altijd?
Kinase= Fosforyleren (activatie)
Fosfatase= Defosforyleren (deactivatie)
Wat zijn de kenmerken en de werking van de receptoren voor bloedcel groeifactoren (NON-RTK)?
- Geen intrinsieke tyrosine kinase activiteit (zoals bij bijv. FLT3 receptor), maar activeren JAK tyrosine kinases.
- Activatie van JAKs i.p.v. in trans na receptor-dimeer vorming en conformatie verandering.
- JAKs fosforyleren tyrosines in receptorketens en in signaaleiwitten, wat leidt tot verschillende cellulaire responsen (transcriptie, translatie, proliferatie, differentiatie, celoverleving, metabolisme).
- Afwijkingen in receptoreiwitten, JAKs en cytoplasmatische tyrosine kinases zijn betrokken bij verschillende bloedziekten en vormen een doelwit voor doelgerichte therapie.
Wat gebeurd er als er een groeifactor bindt aan de receptor van bijvoorbeeld G-CSF?
Er wordt dan een homodimeer gevormd. Aan deze ketens zit een JAK kinase gebonden, deze JAK kinases kunnen door de dimeer vorming elkaar activeren (cross-activering). Signaalmoleculen binden aan deze gefosofyleerde tyrosine in de receptoreiwit met hun SH2 domein. Zo wordt het signaal doorgegeven.
Wat is de functie van GEF bij het RAS-eiwit?
Het zet GDP om in GTP en activeert dus eigenlijk het RAS-eiwit. GEF is dus het tegenovergestelde van GAP.
Door fouten in welke receptor of tyrosine kinase activiteit ontstaan de volgende ziektes:
- Acute myeloïde leukemie
- Chronische myeloïde leukemie
- Acute lymfatische leukemie
- Chronische neutrofiele leukemie
- Acute myeloïde leukemie: FLT3-receptor
- Chronische myeloïde leukemie: Abl tyrosine-kinase (BCR-ABL)
- Acute lymfatische leukemie: IL-7 receptor, JAK2
- Chronische neutrofiele leukemie: G-CSF receptor
Door mutaties in welk eiwit ontstaan de ziektes: PV, ET en PMF?
JAK2
Wat zijn de gemeenschappelijke kenmerken van myeloproliferatieve neoplasieën (MPN)?
- BM hypercellulariteit
- Megakaryocyten hyperplasie en dysplasie
- In vitro groeifactor-onafhankelijke koloniegroei
- Spontane transformatie acute leukemie of
beenmergfibrose
Wat zijn de klinische problemen die optreden bij myeloproliferatieve neoplasieën (MPN)?
- Trombose (veneus/arterieel)
- Bloedingen
- Ziekte progressie
Wat zijn de quality of life problemen bij MPN?
- Moeheid
- Jeuk
- Nachtzweten
- Botpijn
- Koorts
- Gewichtsverlies
Welke 3 soorten mutaties kunnen MPN veroorzaken?
- JAK2-mutatie
- CALR-mutatie
- MPL-mutatie
Hoe wordt MPN behandeld?
- Plaatjes aggregatie remming (acetylsalycylzuur)
- Evt. plaatjes reductie m.b.v.
Hydroxyureum
Interferon
Anagrelide
(32P-therapie; radio-actief fosfor) - Myelofibrose en slecht levensverwachting?
Overweeg allogene stamceltransplantatie - Bij PV: aderlaten! (hematocriet beheersen)
Welke van de 3 vormen van MPN heeft de beste overleving en welke de slechtste?
ET: Mits behandeld normaal
PV: Verkort maar mild
PMF: Ernstig verkort vaak nog 7 jaar te leven
Wat doet B-catenine in de cel als WNT niet bindt aan de receptor?
Dan bindt B-catenine aan het cytoplasmatische deel van E-cadherine en zorgt zo voor stabiliteit. Daarnaast bindt het resterende B-catenine aan APC samen met axine en GSK. Dit hele complex heet het destructiecomplex en breekt B-catenine af.
Wat komt vaker voor FAP of Lynch?
Lynch
Wat doet C-MYC?
Het activeert de expressie van CDKs en inactiveert CDKi’s
Welke genen zijn WNT-target genen?
- Cycline D en CDK4 (activatie)
- C-MYC (activatie)
- LGR5 (remming)
Hoe zorgt COX2 voor versterking van het WNT signaal?
COX2 wordt in een tumor geproduceerd door de tumorcellen, maar ook door immuuncellen door de tumor geïnduceerde ontsteking. De lokale concentratie van COX2 is dus hoog. Deze hoge concentratie induceert de productie van PGE2, wat de WNT-pathway activeert. Dit is dus een extra manier waarop de pathway wordt aangezet en de cellen kunnen delen. NSAID’s remmen COX2 en zouden dit dus kunnen verhelpen. En zo remt aspirine de progressie van de ziekte.
Wat is er aan de hand bij het Myelodisplastisch syndroom (MDS)?
Het is een klonale ziekte van de hematopoietische stamcel. De methylering van het DNA is gestoord, waardoor te veel DNA gemethyleerd wordt en 1 of meerdere genen uitgezet zijn. Er is cytopenie (verlaagde bloedwaarden) in een of meerdere cellijnen, eventueel met dysplastische kenmerken, <20% blasten. Het beenmerg heeft ook dysplastische kenmerken in 1 of meerdere cellijnen.
Noem twee belangrijke verschillen tussen apoptose en necrose?
Apoptose treedt op als gevolg van fysiologische signalen en necrose na externe beschadiging.
Bij necrose zwellen de cellen, barsten open wat leidt tot ontstekingsreactie bij apoptose blijft de membraan intact, het veroorzaakt geen
ontstekingsreactie.
Wat is het mechanisme van apoptose?
- Signaal: Intrinsiek (DNA-schade of cellulaire stress) en extrinsiek (TNF/FASL); beide leiden tot activatie van de caspade-cascade.
- Controle en integratie: Via mitochondriale permeabiliteit (waarbij Bcl-2 apoptose remt en BAX apoptose stimuleert) of via een receptor (bij TNF en FASL)
- Uitvoering: Caspases (protease -> afbraak van cellulaire eiwitten) en DNAse activering (DNA-afbraak)
- Afvoer: Van dode cellen en celfragmenten door fagocytose
Noem 3 dingen die p53 kunnen activeren
- Stress
- Straling
- Chemicaliën
Ze leiden allemaal tot DNA-schade en kunnen zo p53 activeren.
Wat doet MDM2?
Het is een feedback regulator van p53, het breekt p53 af door binding in het transcriptie activerend domein, TAD. MDM2 is van nature aanwezig in de cel.
Noem 3 manieren waarop p53 geïnactiveerd kan worden
- Missense mutaties
- Verlies van beide allelen
- MDM2 amplificatie
Welke 3 dingen maken tumorgeassocieerde macrofagen?
- Groeifactoren voor tumorprogressie en angiogenese
- Enzymen voor metastasering
- Cytokines die andere cellen van het immuunsysteem onderdrukken
Wat zijn 2 problemen bij de immuunrespons tegen kanker?
- Tumoromgeving is immunosuppressief door productie van cytokines en mediatoren door macrofagen
- Tumorcellen zijn weinig immunogeen, doordat ze lichaamseigen cellen zijn
Wat is cancer immune editing?
Het aanpassen van kankercellen met als doel het immuunsysteem te ontwijken
Wat zijn de 7 stappen om een tumor aan te vallen?
- Vrijkomen van tumorantigenen: Door bijvoorbeeld bestraling of apoptose en het immuunsysteem gebruikt dit als herkenning.
- De vrijgekomen antigenen worden opgenomen en verwerkt door cellen in de omgeving, bijvoorbeeld door dendritische cellen en dit worden dan antigeen presenterende cellen.
- Presenteren van het antigeen in de lymfeklier waar T-cellen worden geactiveerd.
- T-cel gaat via bloed richting de tumor.
- T-cel infiltreert door het endotheel naar de tumor.
- T-cel herkent tumorcel.
- Tumorcellen worden gedood.
Wat doet PD-L1?
Het wordt geproduceerd door de tumor en inactiveert de T-cel.
Voor welke 2 factoren van kankeronderzoek is het gebruik van proefdieren onmisbaar?
- Preklinisch onderzoek: Testen van nieuwe geneesmiddelen
- Tumorbiologie: Opbouw van algemene kennis rondom kanker (Bijvoorbeeld relevante processen, opwekken van kanker, gedrag en beloop van kanker).
Dierproeven zijn sinds 1977 verboden, tenzij (4 dingen):
- Het doel van de proef kan niet op een andere manier, met minder dieren of minder ongerief bereikt worden
- Het belang van de proef weegt op tegen het leed van de dieren
- Er een vergunning is voor het verrichten van dierproeven
- Er goedkeuring is vanuit de dierenexperimentencommissie
Wat is speciësisme?
Het voortrekken van de ene soort voor de andere soort.
Wat is gunstiger bij AML een NPM1-mutatie of een FLT-3 mutatie?
NPM1-mutatie
