week 2 Flashcards
1
Q
Wat bevat de gamma globuline fractie?
A
Antistoffen
2
Q
Waar bestaat een immuunglobuline (Ig) uit?
A
- 2 identieke Ig zware ketens
- 2 identieke Ig lichte ketens (Ig kappa of lambda)
- Ig domeinen: variabel + constant
3
Q
Wat is het idiotype?
A
Dat gedeelte van de ketens wat de directe contactplaats is voor het antigeen = antigeenbindend gedeelte
4
Q
Hoeveel bindingsplaatsen en contactpunten zijn er?
A
Er zijn dus 2 bindingsplaatsen, 6 contactpunten/binding, elk antistof is uniek
5
Q
Wat betekent antigeen?
A
oorspronkelijk: molecuul dat antistoffen opwekt (antibody-generating)
nu: molecuul waartegen de adaptieve immuunrespons (via IG/TCR) gericht is
6
Q
Wat betekent immunogeen?
A
molecuul dat – op basis van moleculaire structuur adaptieve immuunrespons kan opwekken
7
Q
Wat betekent epitoop?
A
Epitoop = antigene determinant
deel van antigeen waaraan receptor (IG / TCR) echt bindt
8
Q
Wat is hapteen?
A
niet-immunogeen molecuul < 5 kDa (b.v. penicilline, nikkel [Ni])
9
Q
Wat is een carrier?
A
eiwit dat epitopen aanbiedt aan T-helpercel
–> sterke antistofrespons tegen hapteen, indien gekoppeld aan carrier
10
Q
Hoe heet de variatie van de domeinen van immuunglobulinen?
A
Ig klasse/isotype, variatie is er alleen in de zware ketens door verschillen in coderend DNA
11
Q
Waar hebben verschillende constante domeinen effect op?
A
Impact op effector functie, dus wat er gebeurt na herkenning (niet op de herkenning zelf)
12
Q
Hoe komt het IgM vaak voor en wat is een kenmerk?
A
- Als een pentameer, meervoudige flexibele binding
- Eerste type antistof dat geproduceerd wordt –> op jonge leeftijd
13
Q
Hoe komt IgA vaak voor en wat zijn wat kenmerken?
A
- Evt monomeer, maar meestal als dimeer
- Komt vooral op mucosale oppervlakken voor
- Heeft een secretoire component voor transport
14
Q
Hoe komt IgE vaak voor, waar, en wat doet het?
A
- Als monomeer
- Vaak op de huid of gastrointestinaal
- Nodig om efficiënt parasitaire tegen te gaan, maar te veel IgE kan leiden tot allergie
- Mestcelbinding (via FcE receptor) –> degranulatie –> kan dus leiden tot allergie
15
Q
Hoe komt IgG voor en wat zijn kenmerken?
A
- Monomeer, meerdere subklassen, met andere functies
- Kan als enige placentabarrière over
- Komt in hele lichaam voor
16
Q
Welke effectorfuncties hebben immunoglobulinen?
A
- Neutralisatie (bij antigeen bindend gedeelte)
- Complement lysis (bij constant domein gedeelte)
- Opsonisatie (bij constant domein gedeelte)
- Antilichamen vormen brug om de doelwitcel dichtbij een killer cel te brengen (bij constant domein gedeelte)
17
Q
Hoe worden de principes van de effectorfuncties van immuunglobulinen in de klinische praktijk gebruikt? Geef een voorbeeld
A
Antistoftherapie, bijv. anti-CD20 antistoffen (Rituximab), B-cellen binden en uitschakelem –>
Target: B-cel leukemie / lymfoom of autoreactieve B cellen
Mechanismen: CDC (complement), ADCC (celafhankelijk)
18
Q
Welke cellen produceren de antistoffen?
A
Plasmacellen, hebben heel veel endoplasmatisch reticulum, omdat ze heel veel eiwit moeten produceren
19
Q
Wat is het verschil tussen de B-cel en de plasmacel?
A
B-cel heeft immuunglobulinen expressie op de membraan, maar scheidt het niet uit –> dus membraangebonden Ig ‘B-cel antigeenreceptor’
Plasmacel heeft uitgescheiden Ig, dus die scheidt het uit
B-cel kan antigeen binden en door differentiëren tot of geheugencel of plasmacel
20
Q
Wat zijn de unieke eigenschappen van antistoffen?
A
- Antigeenspecifiek
- Immunologisch geheugen
–> Immuniteit
→ Versnelde 2e reactie
→ Meer antistoffen
→ Hogere affiniteit
→ IgM –> IgG / IgA (isotype switching) (eerste respons –> vervolgsituatie vanuit geheugencellen)
- Immunologisch geheugen
21
Q
Door welke stoffen kan isotype switching tot stand komen?
A
Door signaalstoffen; de cytokinen
22
Q
Wat voor processen zijn er in B en T cellen?
A
In B en T cellen zijn er processen die ‘smaakjes’ combineren –> genherschikking
23
Q
Hoe gaat die genherschikking in B- en T-cellen?
A
bEr zijn een staps (meteen VJ combinatie) en twee staps varianten (DJ en dan VDJ combinatie) –> hetzelfde idee: maken van random combinaties door knippen en plakken DNA–> leiden tot diversiteit
RAG eiwitten herkennen op welke plek zo’n V, D of J zitten dmv een recombinatie signaal sequentie (RSS) –> dat RSS vormt een soort vlaggetje voor die eiwitten dat er daar een dubbelstrengs knip aangebracht mag worden in het DNA –> RSS sequenties gaan aan elkaar zitten en vormen een cirkel (bijproduct) (signal joint)–> 2 structuren gaan aan elkaar zitten –> kunnen vervolgens verder geprocessed worden en aan elkaar gekoppeld worden en die leveren uiteindelijk het coderende stuk op (coding joint)
24
Q
Wat zijn die RSS?
A
Vlag voor RAG
Geconserveerde stukjes DNA bestaande uit 7 (heptameer) en 9 nucleotiden (nonameer) –> zorgen voor markering DNA voor RAG
25
Wat is de 12-23 regel?
Recombinatie tussen RSS met spacer van 12 nucleotiden en RSS met spacer van 23 nucleotiden
26
Wat kan er gebeuren tijdens koppelen V, D en J?
* Insertie
* Of nucleotiden gaan verloren
27
Wat gebeurt er in pro-B cel stadia?
In pro-B cel stadia zullen D en J aan elkaar gaan, dan in pre-B-1 komt V er nog bij --> dus dan zware keten gemaakt
Dan vindt er selectie plaats op de zware keten dmv een zware keten en een surrogaat lichte keten
28
Waar wordt naar gekeken bij pre-BCR?
Er wordt gekeken of er een goede keten is gevormd, dus is het een functioneel eiwit. Is het reading frame oke en zijn er geen stop codons?
Daarna wordt er geprobeerd een goede lichte keten te maken --> eerst kappa vaak dan lambda --> zorgen dat die goed is en matcht met zware keten
29
Wat voor tussentijdse evaluatie is er bij de T-cellen?
Ook bij de T-cellen is er een tussentijdse evaluatie --> hier voor de beta keten, als het hier doorheen is dan komt er IgH chain selectie
30
Hoe herkennen T-lymfocyten antigenen?
T-lymfocyten herkennen alleen antigenen als ze gepresenteerd worden in de context van MHC-moleculen
MHC major histocompatibility complex (algemeen)
HLA human leucocyte antigen (humaan)
=> de presenteerblaadjes van het immuunsysteem
31
Bij welk syndroom leef je zonder MHC?
Bare lymphocyte syndrome = primaire immuundeficiëntie (SCID) --> leidt tot diverse infecties
32
Adaptieve immuunrespons: specifieke antigeen herkenning door T-cellen
Waar is dit belangrijk voor?
* Immuniteit tegen pathogenen
* Predispositie voor ziekte
* Transplantaat afstoting
33
Welke signalen heeft de T-cel nodig om geactiveerd te raken?
1. Interactie T-cel en antigeen gepresenteerd door MHC molecuul: dus interactie MHC en T-celreceptor
2. Co-stimulatoire moleculen
3. Cytokines die door antigeen presenterende cel wordt uitgescheiden (geven ook sturing aan wat voor eind effector T-cel krijgt)
34
Op welk chromosoom bevinden MHC klasse 1 en 2 zich?
Allebei op chromosoom 6
35
Welke vormen van MHC klasse I zijn er?
HLA-A, B, C
36
Welke vormen van MHC klasse II zijn er?
HLA-DP, DQ, DR
37
Wat is het verschil tussen MHC klasse 1 en 2?
* Klasse I vooral activatie CD8 T-cellen
* Klasse II vooral activatie CD4 T-cellen
* Verschillen in structuur, expressie en functie
38
Waar vinden we MHC klasse I?
Op vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen en geslachtscellen)
39
Waar vinden we MHC klasse II?
(Professionele) antigeen-presenterende cellen
* Dendritische cellen
* Monocyten/macrofagen
* B-lymfocyten
Onder invloed van cytokinen, met name interferon gamma vinden we MHC klasse II ook op:
* T-lymfocyten
* Epitheelcellen
* Endotheelcellen
40
Wat is polymorfisme?
Polymorfisme: structuurvariatie MHC
Variatie obv polyformisme uit zich voornamelijk in peptidebindend gedeelte van MHC molecuul
41
Hoeveel verschillende MHC moleculen zijn er per persoon?
Klasse I: minimaal 3, maximaal 6
Klasse II: minimaal 3, maximaal 12 (klasse II bestaat uit 2 ketens)
42
Wat betekent locus?
locatie van gen op chromosoom
43
Wat zijn allelen?
variant genen die locus bezetten
44
Wat is polymorfisme?
allelische variatie binnen dezelfde locus
45
Wat is polygenie?
meerdere genen vormen MHC systeem
46
Wat is co-dominantie?
vergelijkbare expressie beide allelen
47
Wat is MHC haplotype?
combinatie van MHC allelen op 1 chromosoom
48
Wat is MHC genotype?
combinatie van beide MHC haplotypes
49
Wat presenteren MHC moleculen alleen?
MHC moleculen presenteren alleen peptiden, dus geen
polysacchariden, lipiden of nucleïnezuren
50
Door welk molecuul worden lipiden gepresenteerd?
Lipiden worden gepresenteerd door ander molecuul: CD1
51
Wat voor eiwit presenteert MHC-II voornamelijk?
Extracellulair eiwit
52
Wat voor eiwit presenteert MHC-I voornamelijk?
Intracellulair eiwit
53
Wat is antigeen kruispresentatie?
Extracellulair eiwit in MHC-I (alleen door bepaalde dendritische cellen)
54
Wat zorgt voor nog meer variatie bij MHC?
Verschillende MHC allelen presenteren verschillende (sets) peptiden door structuurvariatie van hun bindingspockets --> dus er is diversiteit in de presentatie van peptiden
55
Wat is de consequentie van polymorfisme van MHC?
Diversiteit in adaptieve immuunrespons
56
Wat is het voordeel van de consequentie van polymorfisme van MHC?
Overleving individu en met name populatie, door brede afweer tegen pathogenen
57
Wat is het nadeel van de consequentie van polymorfisme van MHC?
* Predispositie allergie en autoimmuunziekte door presentatie en TCR herkenning allergenen en auto-antigenen
* Transplantaat afstoting door reactie tegen niet-eigen MHC
58
Wat is MHC-restrictie?
Peptide én eigen MHC worden herkend door de T-celreceptor
59
Wat zijn de klinische symptomen van ontsteking?
* Rood
* Warm
* Pijn
* Zwelling
* Functieverlies
60
Wat is een ontstekingsreactie?
Reactie van gevasculariseerd weefsel op beschadiging met als doel het elimineren van de schadelijke agens en het in gang zetten van het herstel van de schade
61
Wat zijn de belangrijkste kenmerken van de ontstekingsreactie?
* De ontstekingsreactie wordt onderverdeeld in een acute/actieve en een chronische fase
* De ontstekingsreactie bestaat uit een vasculaire en cellulaire reactie
* De vasculaire en cellulaire reacties worden gemedieerd (aangestuurd) door ontstekingsmediatoren (cytokinen en chemokinen), dit zijn eiwitten afkomstig uit (of aangemaakt uit eiwitten van) het bloed of cellen
* De ontstekingsmediatoren worden geproduceerd als reactie op of worden geactiveerd door een (schadelijke) agens
* De ontstekingsreactie eindigt als de schadelijke agens is geëlimineerd en de ontstekingsmediatoren zijn afgebroken of afgevoerd
* De ontstekingsreactie hangt nauw samen met weefselherstel (wondgenezing)
* De ontstekingsreactie kan schadelijk zijn (bv. Auto-immuunziekten, atherosclerose, keloid, contracturen, genetische modificaties)
62
Hoe verloopt een acute ontsteking en herstel?
Schade --> vasculaire veranderingen --> adhesie & transmigratie --> chemotaxis & fagocytose --> herstel
63
Wat kunnen de oorzaken zijn van ontstekingsreacties?
* Infecties: detectie (via o.a. Toll-like receptoren) van bacterieën, virussen,schimmels en parasieten leidt tot vrijkomen van ontstekingsmediatoren
* Weefselnecrose: door celbeschadiging en celdood komen uit cellen stoffen [ATP, DNA, urinezuur] die de ontstekingsreactie in gang zetten:
→ Ischaemie (vb. hartinfarct)
→ Fysieke prikkels (trauma, straling, verbranding)
→ Chemische prikkels (toxische stoffen, medicamenten)
→ Lichaamsvreemde stoffen (splinter, hechtdraad, stof en vuil)
* Immunologische reacties: bij o.a. auto-immuunziekten door antigen-antilichaamcomplexen, cytotoxische T-cel reacties, complementactivatie wordt de ontstekingsreactie in gang gezet
* Genetische afwijkingen: bv. mutaties in genen die geassocieerd zijn met myelodysplastisch syndroom en auto-inflammatie
64
Wat leidt vaker tot necrose, en wat tot apoptose?
Hypoxie geeft meestal necrose, terwijl eiwitafwijkingen geven meestal aanleiding tot apoptose
65
Wat is een vasculaire reactie?
Veranderingen in de circulatie bij ontsteking: netto verwijding van de vaten, vertraging van de bloedstroom en uittreden van eiwitten en ontstekingscellen
66
Wat is exudaat?
Eiwitrijk vocht en kan sommige witte en rode bloedcellen bevatten, voornamelijk te zien bij ontsteking, vanwege doorlaatbaarheid endotheel voor grote eiwitten, door schade en contractie
67
Wat is transudaat?
Eiwitarm vocht, weinig cellen
68
Welke cellen spelen een rol in de cellulaire reactie?
* Neutrofiele granulocyt
* Uittredende monocyt --> macrofaag
* Lymfocyten
69
Hoe verloopt de cellulaire reactie?
* Leukocyt adhesie, transmigratie en chemotaxis
* Leukocyt activatie
* Fagocytose en afbreken van de schadelijke agens
70
Waar wordt het uittreden van de leukocyten door gemedieerd?
CD31 oftewel PECAM
71
Wat is een cellulaire reactie?
Regulatie en activatie van expressie adhesiemoleculen op endotheel en leukocyten door cytokinen en chemokinen
72
Wat is chemotaxis?
Migratie van leukocyten naar gebieden met lage concentratie naar de gebieden met de hoogste concentratie aantrekkende stoffen
73
Wat doet de leukocyt als die eenmaal is aangekomen op de schadelijke plek, en wat zijn de gevolgen?
Eenmaal aangekomen bij de schadelijke plek eet de leukocyt een bacterie op --> lysosym versmelt samen met maken zuurstofradicalen en waterstofperoxide (evt mbv stikstofperoxide) --> dit ruimt schadelijke agens op --> eiwitten daarna afgevoerd
74
Welke ontstekingsmediatoren zijn er allemaal?
* Vasoactive amines (histamine, serotonine)
* Plasma proteins (complement system, kinin system, clotting system)
* Arachidonic acid metabolites (prostaglandins, leukotrienes, lipoxins)
* Platelet activating factor
* Cytokines (TNF, IL-1)
* Chemokines (chemotaxis)
* Nitric oxide (NO)
* Lysosomal constituents of leukocytes
* Oxygen-derived free radicals
* Neuropeptides
* Other (response to hypoxia, necrotic cells)
75
Wat voor effecten kunnen ontstekingsmediatoren hebben?
Pleiotrope effecten, kunnen zowel anti-inflammatoir als pro-inflammatoir optreden
76
Welke 2 groepen ontstekingsmediatoren heb je?
* Groep uit de lever: die alvast in voorvorm in bloed circuleren en op plek waar ze nodig zijn worden geactiveerd
* Lokale ontstekingsmediatoren: in de cel uitgegeven
77
Hoe wordt de acute ontstekingsreactie beëndigd?
* Schadelijke prikkel is geëlimineerd
* Pro-ontstekingsmediatoren gedownreguleerd
* Anti-ontstekingsmediatoren ge-upreguleerd
* Herstel in gang gezet
78
Welke cel speelt een belangrijke rol in herstel en wat doet die?
Macrofaag
Die maakt of eiwitten die hem agressief maken, die pro-inflammatoir is (M1).
IL-13, IL4 meer aanwezig, die stimuleren M2, deze macrofaag stimuleert groeifactoren, zodat de fibroblasten aangezet worden tot maken van bindweefsel en anti-ontstekingsmediatoren waardoor de neutrofiele granulocyten gekalmeerd worden
79
Welke 2 soorten herstel van de beschadiging van weefsel zijn er en waar is dit afhankelijk van?
* Herstel van het weefsel/parenchym in zijn oorspronkelijke vorm (per primam -regeneration-: je ziet er niks meer van)
* Herstel door vorming van bindweefsel (per secundam -scar formation-: je ziet een litteken)
Dit is afhankelijk van:
* Wel of niet aanwezig zijn van stamcellen
* Proliferatieactiviteit van het weefsel
* Mate van beschadiging van de extracellulaire matrix
80
Waar worden de stamcellen door aangestuurd?
De differentiatie van pluripotente beenmerg stromale (stam)cellen wordt gestuurd door cytokinen en transcriptie factoren
81
Op welke 3 manieren kunnen de differentiatie signalen bij de (stam)cellen komen?
* Autocriene signalering
* Paracriene signalering
* Endocriene signalering
82
Hoe kan het signaal van buiten (ECM) naar binnen (in de cel)?
Of via het cytoskelet of via signaal transductiepathways
83
Bij welke cellen heb je altijd wel herstel per primam?
Bij cellen die heel veel delen
84
Bij welke cellen heb je altijd wel herstel met bindweefselvorming?
Cellen die nauwelijks delen
85
Waar bestaan antistoffen uit?
* 2 lichte en 2 zware ketens --> 2 bindingsplaatsen
* 6 contactpunten/binding
* Elke antistof is uniek
86
Hoe komen we aan de verschillende Ig isotypen?
Ieder nieuw-aangemaakte B-cel heeft een IgM (en IgD isotype) --> wordt pas in kiemcentra en lymfeklieren aangepast
87
Waar vindt de verdere differentiatie van de B-cellen plaats?
In de follikels (germinal center, kiemcentrum) in de lymfeklier
88
Wat is de kiemcentrumreactie?
Reactie waarbij de B-cellen (mbv T-cellen) op het moment dat ze hun antigeen herkennen en dus geactiveerd raken dat ze differentiëren in het kiemcentrum
89
Wat gebeurt er na de activatie van B-lymfocyten?
Activatie van B-lymfocyten --> proliferatie somatische hypermutatie, isotype switching --> selectie differentiatie
90
Wat is het resultaat van die differentiatie van B-cellen in het kiemcentrum?
Geheugen B-cellen (blijven in circulatie) en antistofproducerende plasmacellen ( --> langlevend in beenmerg)
91
Wat hebben B-cellen nodig om uiteindelijk voldoende geactiveerd te raken?
B-cellen hebben een tweede signaal nodig, dit signaal komt van CD4+ Th-cellen
CD40L op Th komt in contact met CD40 van B-cel
De antigeen-specifieke T-cel geeft activatiesignalen aan de B-cel
92
Waar komt het eerste signaal vandaan voor de B-cel differentiatie?
Van het antigeen
93
Wat houden de differentiatiestappen in van de B-cel?
1. Proces op mRNA niveau --> antilichaam secretie --> plasmacellen
2. Proces op DNA niveau --> veranderingen/subtiele mutaties in antigeen bindend domein/variabele domeinen --> affiniteitsrijping
3. Proces op DNA niveau --> veranderingen in zware keten, andere domeinen gebruiken --> isotype switching --> invloed op de functie
94
Wat voor cel is de B-cel ook?
Antigeen presenterende cel --> presenteert aan T-cel --> die kan dat herkennen en dan kan T-cel dat signaal geven aan B-cel/binden aan B-cel --> dan kan B-cel differentiëren
95
Waardoor vindt de selectie van B-cellen plaats?
Selectie door folliculair dendritische cellen (FDC) in de lichte zone in kiemcentrum --> cellen met veel uitlopers --> deze cellen zijn bedoeld om de B-cellen te selecteren, moeten dus maximale mogelijkheid geven voor B-cellen om interactie aan te gaan
Selectie obv overleving --> de cellen die niet binden zullen in apoptose gaan
96
Hoe presenteren de FDC het gehele antigeen?
* Via Fc receptoren met immuuncomplexen (Ab-Ag)
* Complex receptor type 3 (CD21M CD35) en C3b
--> zo kunnen B-cellen erlangs en als ze hun antigeen herkennen dan kunnen ze binden
97
Wat zijn de kenmerken van selectie op CDR mutaties?
IG SHM: selectie op CDR mutaties --> affiniteit
* Random mutaties in variabele domeinen
* Selectie op betere antigeenbinding --> affiniteitsrijping --> gedurende reactie steeds sterkere binding
* Selectie B-cellen vindt vaak plaats op de CDR1 en CDR2
98
Hoe gaat class switch recombinatie?
V(D)J exon koppelt door RNA splicing aan ander C exon --> ander isotype
AID en UNG zorgen voor breuken in de switch regio --> wat er tussen de switch zit wordt circulair DNA
Nb mutaties in AID of UNG leidt tot patiënt met class switching defect
99
Welke typen plasmacellen bevinden zich in de lymfeklier?
* Vooral IgM isotype
* Lagere affiniteit dan in beenmerg
* Kortlevend
* Veel proliferatie
100
Welke typen plasmacellen bevinden zich in het beenmerg?
* Meer IgG isotype
* Hogere affiniteit dan in lymfeklier
* Langlevend
* Weinig proliferatie
101
Wat is CD19?
* Pan B-cel marker
* Regulator van B-celactivatie
* Vormt signaaltransductiecomplex met CD21, CD81 en CD225
* CD19 complex verlaagt drempel voor BCR signalering
102
Wat gebeurt er bij CD40L defect?
Klassiek voorbeeld:
* X-linked hyper-IgM syndroom
* Hoog serum IgM
* Geen IgG en IgA
* Wel rijpe B cellen
* Geen kiemcentra
* Verlaagde geheugen B cellen
* Defect somatische hypermutatie Ig klasse switch
103
Welke 2 typen van diversiteit zijn er?
* Combinatiediversiteit
* Junction diversiteit
104
Welke 2 markers definiëren thymusstadia?
CD4 en CD8
105
Wat voor soort selectie heb je voornamelijk in B-cellen, en welke in T-cellen?
In B-cellen heb je voornamelijk negatieve selectie.
In T-cellen heb je zowel positieve als negatieve selectie.
106
Wat doen epitheliale reticulumcellen?
Soort stroma functie, geeft signalen af aan voorbijkomende T-lymfocyten om ze een stapje verder te helpen in hun differentiatie
107
Welke onderliggende processen zijn er tijdens voorloper T celdifferentiatie?
* Maturatie
* Proliferatie
* Celdood (apoptose)
108
Selectie op de juiste TCR, wat is de juiste T cel receptor?
* T cel receptoren die niet autoreactief zijn --> negatieve selectie
* T cel receptoren die lichaamseigen HLA herkennen --> positieve selectie
109
Wat is de positieve selectie van T cellen?
T cellen herkennen hun antigenen niet zomaar los, hebben antigeen presenterend molecuul HLA nodig
Er wordt positief geselecteerd op die T cellen die een T cel receptor hebben die het lichaamseigen HLA molecuul kunnen herkennen
→ Dus selectie op TCR met goede affiniteit voor lichaamseigen HLA
110
Met welke T-lymfocyt gaat HLA-1 samen, en HLA-2?
HLA-1 gaat samen met CD8
HLA-2 gaat samen met CD4
111
Waar vindt de positieve T-cel selectie plaats en door welke cellen gebeurt dit?
In de cortex, hier zijn cortica TECs (thymus epitheelcel) bij betrokken --> zorgen ervoor dat HLA moleculen van de persoon aangeboden worden aan de T-cellen om op die manier die T-cellen te testen
112
Wat is de negatieve selectie van T-cellen?
Selectie tegen TCR met te hoge affiniteit voor lichaamseigen peptiden in HLA --> als ze dit hebben zal dit leiden tot apoptose
113
Waar vindt de negatieve selectie van T-cellen plaats en door welke cellen gebeurt dit?
In de medulla, door mTECs en dendritische cellen
114
Hoe kan centrale tolerantie ontstaan door negatieve selectie?
· Expressie van weefselspecifieke antigenen door AIRE (autoimmune regulator)
· Negatieve selectie leidt tot tolerantie
115
Waar kan een AIRE defect tot leiden?
Auto immuun polyglandulair syndroom (APOCED) --> immuunstoornissen in allerlei organen en klieren, want instructies dan niet goed gegeven
116
Wat is er belangrijk om T cellen te activeren?
Niet 1 signaal, er zijn meerdere signalen nodig. Deze meerdere signalen kunnen stimulerend zijn of inhibirend (nodig om af en toe respons te dempen)
117
Waar zorgen checkpoint inhiberende Abs voor?
Deze moleculen vormen een checkpoint, er zijn checkpoint inhiberende antistoffen die op bv PD-1 of CTLA-4 gaan zitten, die ervoor zorgen dat die remmende werking wordt gestopt en T-cellen wel in staat zijn om een afweerreactie te geven tegen diverse solide tumoren
118
Wat voor typen CD4+ Th zijn er?
Er zijn meerdere typen CD4+ T helper cellen --> afhankelijk van cytokines
119
Wat zijn de kenmerken van de Th1 cellen?
· Kenmerkende cytokinen: IFN-gamma, IL-2
· Hebben invloed op macrofagen, NK-cellen, CD8+ T-cellen, B-cellen --> IgG3
· Belangrijkste effectorfunctie: celgemedieerde immuniteit: doden van door virus of bacterie geïnfecteerde gastheercellen
· Pathologie: inflammatie
120
Wat zijn de kenmerken van de Th2 cellen?
· Kenmerkende cytokinen: IL-4, IL-5, IL-13
· Hebben invloed op eosinofiele granulocyten, B-cellen --> IgE, IgG4
· Belangrijkste effectorfunctie: repsons op wormen en allergenen
· Pathologie: allergie
121
Wat zijn de kenmerken van de Th17 cellen?
· Kenmerkende cytokinen: IL-17, IL-22
· Hebben invloed op neutrofiele granulocyten, epitheelcellen
· Belangrijkste effectorfunctie: pro-inflammatoir, respins op schimmels en extracellulaire bacteriën
· Pathologie: inflammatie, autoimmuun ziekte
122
Wat zijn de kenmerken van de Treg cellen?
· Kenmerkende cytokinen: TGF-beta, IL-10
· Hebben invloed op andere lymfocyten
· Belangrijkste effectorfunctie: onderdrukken functie van andere (non)T-cellen
· Pathologie: autoimmuun ziekte (bij afwezigheid)
123
Wat hebben CD8 cellen?
CD8 cellen hebben perforines --> prikt gaatjes in moleculen
Meer naieve CD8 cellen hebben nog geen perforine --> dus perforine komt pas in differentiatie
124
Wat is het kenmerk van de naieve CD8 cel?
Nog geen contact gehad met antigeen
125
Wat is het kenmerk van de effector (geheugen) (RA-) CD8 cel?
Snellere respons bij nieuw antigeen contact
126
Wat is het kenmerk van de effector (RA+) CD8 cel?
Chronisch gestimuleerd door antigeen --> uitputting
127
Wat zijn de kenmerken van TCRgammadelta+ T-cellen?
· Herkenning van antigeen zonder klassiek MHC
· Snelle effector respons
· Tussen innate en adaptief in
· 2 typen:
· Vδ2+ cellen (vnl. in bloed): herkenning van fosfo- antigenen van micro-organismen of dode cellen productie van inflammatoire cytokinen
· Vδ1+ cellen (vnl. in weefsels): herkenning van stress geïnduceerde MHC-achtige moleculen
128
Waar zijn cytokines voor van belang?
Voor communicatie tussen stelsels en binnen immuunsysteem zelf
129
Wat zijn de kenmerken van cytokines?
* Zijn kleine, oplosbare eiwitten (~15-35 kDa)
* zijn te verdelen in: groeifactoren, chemokines en ‘overige’ cytokines
* Zijn te verdelen in evolutionair en vaak functioneel verwante families
* Functioneren lokaal (autocrien, paracrien) en systemisch
* Zijn pleiotroop en redundant
* Functioneren in een netwerk, waarbij ze elkaars activiteit synergetisch of additief kunnen versterken, of juist inhiberen
* Hebben effecten die sterk procesfase- en concentratie-afhankelijk zijn
* Worden geproduceerd door – en hebben effecten op – verschillende celtypen van alle weefsels (niet alleen immuuncellen!)
* Worden vaak verdeeld in pro- en anti-inflammatoir: een belangrijk houvast MAAR ook een simplificatie
130
Wat bedoelen we met cytokines?
Stoffen die effecten hebben op de cel, glycoproteïne (10-30 kDa) dat gedrag/functie van andere cellen beïnvloedt
131
Wat is een groeifactor?
Cytokine dat de proliferatie (en maturatie) van cellen stimuleert
132
Wat is een chemokine?
Cytokine met chemotactische (en activerende) werking op cellen
133
Wat zijn overige cytokines?
Cytokines met andere functionele effecten, zoals activerend of remmend
134
Wat betekent pleiotropie?
Één cytokine beïnvloedt meerdere celtypen en heeft uiteenlopende effecten
135
Wat betekent redundantie?
Verschillende cytokines hebben overlappende functies
136
Welke 3 typen effecten hebben cytokines?
* Effecten op cel die het zelf produceert --> autocrien effect
* Effecten op cellen in de omgeving --> paracrien effect
Effecten na transport via bloedbaan op andere weefsels --> endocrien
137
Wat is het verschil tussen endocrien effect cytokines en hormonen?
Cytokines worden op veel verschillende plekken gemaakt, hormonen in klieren
138
Wat is additie?
Je kan het effect bij elkaar optellen
139
Wat is synergie?
Effect veel meer dan som
140
Wat is inhibitie?
Respons wordt geremd
141
Wat is een cytokine storm?
Cellen aangeboren immuunsysteem gaan zoveel cytokines maken waardoor cellen dood gaan --> daardoor meer cytokines geproduceerd --> vicieuze cirkel --> systemisch inflammatie
142
Welke verschillende productiemechanismen zijn er voor cytokines en waar zijn die bepalend voor?
* Mede-bepalend voor kinetiek van cytokines
* Aanwezig op membraan --> in circulatie door enzym-activatie b.v. TNF op macrofagen
* Aanwezig in vesikels --> in circulatie door degranulatie b.v. IL-4 in eo's, MIF in PMN
* Aanwezig in cytosol als pro-cytokine --> activatie door inflammasoom b.v. IL-1beta in macrofagen
* De novo transcriptie en translatie na cel activatie, b.v. IL-2 in T-cellen
* NB Ook al aanwezige (pro-)cytokines worden aangevuld door transcriptie
143
Wat zijn mechanismes die zorgen voor regulatie/priming van IFN-gamma?
Modulatie op verschillende niveau’s in de signalering van
receptoren incl. veranderingen van het chromatine waardoor genen wel of niet afgeschreven kunnen worden
144
Wat gebeurt er bij de type 1 IFN anti-virus respons?
Virus geinfecteerde cellen gaan interferon maken --> induceert resistentie van virus replicatie in alle cellen, verhogen expressie liganden voor receptoren op NK cellen, activeert NK cellen om te virus-geïnfecteerde cellen te killen + vele andere immuuneffecten
145
Wat produceert plasmacytoïde DC?
Grote hoeveelheden interferon type 1
146
Op basis van wat kan je chemokines indelen?
* Structuur: cysteïnes met zwavelbruggen
* Functioneel: homeostatisch of inflammatoir
147
Hoe groot is de kans dat uw buurman/buurvrouw staphylococcus aureus bij zich draagt?
30%
148
Hoe groot is de kans dat uw buurman/buurvrouw ooit een staphylococcus aureus sepsis gehad heeft?
0,3%
149
Een 72 jarige vrouw maakt een reis naar India
Welke van haar medicijnen maakt haar kwetsbaar voor infectie?
A lisinopril
B metformine
C hydrochloorthiazide
D omeprazol
Antwoord: D, maagzuurremmer, pH maag hoger, kunnen micro-organismen beter tegen
150
Een 60 jarige man ontwikkelt na een kuur amoxicilline-clavulaanzuur (augmentin) in verband met sinusitis aanhoudend heftige diarree. In de feces wordt Clostridium difficile aangetoond. Hij wordt behandeld met een kuur vancomycine oraal. De klachten houden aan. Wat is uw beleid?
A. Herhalen vancomycine kuur
B. Expectatief
C. Faecestransplantatie
Antwoord: C, bedoeling is daarmee om van andere persoon in huis die niet ziek is faeces verzameld en dit geeft aan zieke persoon, waardoor microbioom weer herstelt
151
Wat is biofilm formatie?
Extra stoffen hopen op om bacterie terwijl die groeit, waardoor de bacterie beter kan groeien en minder vatbaar is voor afweersysteem
152
Waar beschermen exopolysachariden tegen en wat doen ze nog meer?
Beschermen tegen:
* Fagocytose
* Sheer stress
* Antibiotica
Ze doen nog meer:
Activatie van adhesie moleculen om stand te houden in een gunstige omgeving
Uitwisseling van genetisch materiaal (plasmides)
Constitutioneel? 'planktonic' mode als laboratorium artefact?
153
Welke infecties kunnen er door S. aureus veroorzaakt worden?
* Huidinfecties
→ Cellulitis, furunkel, impetigo, erysipelas, mastitis, paronychia, panaritium, (post-operatieve) wondinfecties
· Botten en gewrichten
→ Osteomyelitis, spondylodiscitis, septische artritis
· Luchtwegen
→ Pneumonie (secundair na influenza)
· Hart en thorax
→ Endocarditis (natieve klep / kunstklep)
· Toxinegemedieerde ziektebeelden
→ Toxisch-shocksyndroom, SSSS
154
Wat zijn tekenen van verspreiding van bacteriën?
· Splinter bloedingen
· Osler nodes
· Petechiën
· Janeway lesions
155
Hoe definiëren we sepsis?
A. Een ernstige infectie waarbij bacteriën in de bloedbaan circuleren
B. Levensbedreigende orgaanschade door een ontregelde afweer tegen infectie
C. Patiënten met een ernstige infectie EN falen van de circulatie waarvoor vasopressie behoefte
Antwoord: B
156
Wanneer spreek je van sepsis?
Als je een gedocumenteerde infectie hebt en een verandering in de SOFA score van meer dan 2
157
Casus 2: Dhr B, 73j
* Presentatie op de SEH met dysurie, flankpijn, koorts, en koude rillingen.
* LO/ zieke, klamme man. Helder en adequaat. T38.9ᵒC
RR 85/50 mmHg, pols 118/min, ademfrequentie 20/min Sat 95%
* AO/ CRP 180 mg/L, kreatinine 165 μmol/L (eerder 90 μmol/L)
Hoe beschrijf je dit beeld?
A. Urineweginfectie
B. Urosepsis
C. Urosepsis met mogelijk septische shock
Antwoord: C
