week 1 Flashcards
1
Q
Wat doet de arts-microbioloog?
A
Ondersteuning van artsen en overige hulpverleners/medewerkers op gebied van infectieziekten
2
Q
Wat kunnen veroorzakers zijn van infectieziekten?
A
- Bacteriën
- Virussen
- Schimmels/gisten
- Parasieten
3
Q
Wat zijn kenmerken van bacteriën?
A
- Prokaryoten
- Eencelligen
- Dubbelstrengs, circulair DNA
- Vaak ook plasmidaal DNA
4
Q
Wat zijn kenmerken van virussen?
A
- Voor vermeerdering afhankelijk van gastheercellen
- Alleen DNA of alleen rna
- Enkelstrengs of dubbelstrengs
- Omgeven door eiwitmantel
5
Q
Wat zijn kenmerken van fungi?
A
- Eukaryoten
- Schimmels zijn meercellig, gisten zijn eencellig
- Unicellulair: gisten
- Vertakkende draden: schimmels
- Velen dimorf
- Voortplanting door sporen
6
Q
Wat zijn kenmerken van parasieten?
A
- Eukaryoten
- Parasitaire levenswijze
- Maken gebruik van de gastheer voor ontwikkeling, dus zijn geheel of ten dele afhankelijk van gastheer voor ontwikkeling
7
Q
Waar in het lichaam kan je geen micro-organismen vinden?
A
- Gewrichtsvocht
- Liquor hersenen
- Buikholte (behalve inhoud darm)
- Thoraxholte (behalve luchtwegen)
8
Q
Wat zijn kenmerken van de staphylococcus aureus?
A
- Grampositieve bacterie
- Heel veel mensen zijn gekoloniseerd met deze bacterie
- Vaak in neus
- Veel infecties worden door deze bacterie veroorzaakt, bv puist
9
Q
Wanneer spreek je van een infectie?
A
- Schade of veranderende fysiologie door interactie gastheer met microorganisme
- Klinisch/subklinisch –> kan zowel subklinisch (geen symptomen) als klinisch zijn (wel symptomen)
- Keten van gebeurtenissen = pathogenese van infectieziekte
10
Q
Waar is de pathogenese van infectieziekten van afhankelijk?
A
- Besmettingsroute
- Gastheer
→ Genetische achtergrond (bv malaria heeft goede bloedcelvorming nodig, dus mensen met sikkelcelziekte minder vatbaar voor malaria)
→ Immuunstatus - Micro-organisme
→ Virulentie/pathogeniciteit
- Gastheer
11
Q
Wat is virulentie?
A
Vermogen van een micro-organisme om schade/ziekte te veroorzaken. Vaak uitgedrukt in aantal micro-organismen dat nodig is om ziekte te veroorzaken
· Virulentie wordt bepaald door virulentiefactoren:
→ Eigenschappen (bv eiwitten, moleculen) waarmee een micro-organisme de verdedigingsmechanismen van de gastheer kan ontlopen of teniet doen
→ Voorbeelden: adhesinen (pili), toxinen, kapsel van bacterie of gist etc.
12
Q
Wat is pathogeniciteit?
A
Vermogen van micro-organisme om schade/ziekte te veroorzaken (absoluut)
13
Q
Wat zijn primaire pathogenen?
A
· Bij besmetting regelmatig ziekteverschijnselen
· Ook mensen met goede afweer kunnen hier makkelijk ziek van worden
· Voorbeeld: staphylococcus aureus, influenza
14
Q
Wat zijn opportunistische pathogenen en geef een voorbeeld?
A
· Veroorzaken alleen ziekte bij verminderde weerstand
· Voorbeeld: schimmelinfectie bij neutropenie
15
Q
Welke infectieuze exogene triggers zijn er voor het immuunsysteem?
A
- Virus
- Bacterie
- Fungi
- Helminths (wormen)
- Protozoa (eencelligen)
16
Q
Welke niet infectieuze exogene triggers zijn er voor het immuunsysteem?
A
- Zwangerschap
- Allergeen
- (allo)transplantaat
- Toxine
17
Q
Welke endogene triggers zijn er voor het immuunsysteem?
A
- Trauma:
→ Brandwond
→ Botbreuk
→ UV straling
18
Q
Wat doet het immuunsysteem?
A
Handhaven en herstellen van homeostase
19
Q
Welke mechanische barrières zijn er tegen infectie?
A
· Epitheel
· Beweging: lucht, vloeistof
20
Q
Welke chemische barrières zijn er tegen infectie?
A
· Vetzuren, zout, lage pH, enzymen, antimicrobiële peptiden (defensines)
21
Q
Welke microbiologische barrières zijn er tegen infectie?
A
Microbiota
22
Q
Welke leukocyten horen bij de adaptieve afweer?
A
B- en T-cellen
23
Q
Waar bestaan de receptoren van de innate afweer uit en wat zijn de kenmerken?
A
· Genoom-gecodeerde receptoren
· Niet-klonale respons
· Snelle reactie
· Altijd in alle individuen
· Geen geheugenpopulatie
· Patroonherkenning
24
Q
Waar bestaan de receptoren van de adaptieve respons uit en wat zijn de kenmerken?
A
· Gearrangeerde receptoren
· Klonale respins
· Heeft tijd nodig
· Verschillend per individu
· Opbouw geheugenpopulatie
· Specifieke herkenning
25
Hoe gaat de herkenning van antigenen door B-cellen?
· Direct in staat om pathogeen te herkennen dmv variabele domeinen aan uiteinden B-cel receptor
· Heeft twee pootjes waarmee hij dit kan doen
· Oppervlaktemoleculen worden herkend
26
Hoe gaat de herkenning van antigenen door T-cellen?
· Herkennen peptiden
· Hebben hier APC's voor nodig
· Ag-peptiden in MHC --> die combinatie kan de T-cel herkennen
· Hoeft niet per se oppevlaktemolecuul te zijn, kan ook in virus of bacterie zitten
27
Wat zijn de primaire lymfoïde organen en waar zijn ze belangrijk voor?
· Belangrijk voor de vorming van lymfocyten
· Beenmerg
· Thymus
28
Wat zijn de secundaire lymfoïde organen en waar zijn ze belangrijk voor?
· Belangrijk voor de functie van lymfocyten
· Lymfeklieren (ong 500)
· Milt
· Plaques van Peyer
· Lymfoïd weefsel darm, longen, neus
· Tonsillen
29
Waar vindt de ontwikkeling van T- en B-cellen plaats?
In het beenmerg
30
Waar gaan de B-cellen heen na ontwikkeling en uitrijping?
Het bloed in
31
Waar gaan de T-cellen heen na ontwikkeling en wat gebeurt daar?
Naar de thymus, daar vindt genherschikking plaats en worden ze opgeleid --> daarna afgegeven aan bloed als 2 soorten (CD4+ en CD8+)
32
Wat is homing?
Cellen gaan naar juiste plek weefsel
33
Wat is humorale immuniteit?
Afweersysteem maakt stoffen die in de lichaamsvloeistof zitten --> vorming antistoffen, antilichamen --> B-cel respons
34
Wat is cellulaire immuniteit?
T-cellen belangrijkste effector --> migreren naar plek schade/ontsteking en voeren daar hun effect uit
35
Wat is de rol van T-cellen in het immuunsysteem en hoe kan je ze onderscheiden?
T-cel speelt centrale rol immuunsysteem, geeft sturende werking en is hiermee van belang voor uitkomst immuunrespons
Aan de hand van cytokines onderscheiden welke T-cel.
36
Door welke moleculen wordt de antigeen presentatie in mensen gedaan?
Antigeen presentatie in mensen door humaan MHC oftewel HLA.
37
Welke HLA klasse presenteert aan CD8+ Tc en waar komt die voor?
HLA klasse I en die komt voor op alle kernhoudende cellen
38
Welke HLA klasse presenteert CD4+ Th en waar komt die voor?
HLA klasse II en die komt voor op de 'proffesionele' APC
39
Welke Ag route is er voor HLA klasse I?
Ag in cytosol (bv virus) --> eiwitten afgebroken in proteasoom --> peptides getransloceert naar ER --> op HLA-I gezet --> presentatie aan CD8+ Tcytotoxisch
40
Welke Ag route is er voor HLA klasse II?
Responsen tegen opgenomen eiwit Ag, dus exogeen Ag --> bacteriën worden gefagocyteerd of geendocyteerd --> afgebroken in endosoom of lysosoom --> peptides komen in vesicles en op oppervlak APC gepresenteerd--> HLA-II --> CD4+ Thelper
41
Waar vindt de activatie van M0(met streepje erdoor) door Th cellen plaats?
In de perifere weefsels
42
Wat is een allergie, wat zijn de symptomen en geef een voorbeeld?
· Adaptieve respons tegen 'onschuldig' Ag
· Symptomen: huiduitslag, kortademig, etc.
· Vb. Hooikoorts, astma
43
Wat is auto-immuniteit, wat zijn de symptomen en geef een voorbeeld?
· Adaptieve respons tegen eigen Ag
· Symptomen: weefselschade
· Vb. Type 1 diabetes
44
Wat is auto-inflammatie, wat zijn de symptomen en geef een voorbeeld?
· Ontregelde innate respons
· Symptomen: koorts, weefselschade
· Vb. Mediterrane periodieke koorts
45
Wat is immuundeficiëntie, wat zijn de symptomen en geef een voorbeeld?
· Te geringe werking
· Symptomen: infecties
· Vb. SCID, AIDS
46
Wat is leukemie/lymfoom, wat zijn de symptomen en geef een voorbeeld?
· Maligne woekering
· Symptomen: anemie, infecties
· Vb. ALL
47
Wat is een virus?
Een virus is een obligaat intracellulaire parasiet
--> doel is delen en kan niks zelf zonder gastheer
48
Welke 4 karakteristieken worden gebruikt voor de hierarchische classificatie van virussen?
1. Natuur van het nucleïnezuur: RNA of DNA
2. Symmetrie van het kapsel
3. Aanwezigheid of afwezigheid van een envelop (afwezig is naakt virus)
4. Dimensies van het virion en kapsel
49
Waar kijkt de Baltimore classificatie naar?
Baltimore classificatie kijkt vooral naar het vermogen van virussen om eiwitten te maken, omdat dat het belangrijkste is
50
Hoe gaat de levenscyclus van een virus (vb HIV)?
Virus bindt aan receptor gastheercel --> vervolgens fusie met gastheercel --> genetisch materiaal komt vrij en reverse transcriptase --> maakt daar van RNA dubbelstrengs DNA van --> komt in onze celkern terecht en vervolgens in ons eigen genoom --> vanuit daar weer vermenigvuldigt naar mRNA of genomisch RNA --> assemblage --> nieuw virus partikel geboren
51
Wat is budding en wat doen naakte virussen?
Naakte virussen blazen vaak hele cel op en komen zo naar buiten
Virussen als HIV doen aan budding, gaan tegen membraan aanzitten en stulpen uit de gastheercel --> nemen stukje membraan mee en dat wordt de envelop
52
Wat is de receptor die op de gastheercel moet zitten van HIV?
CD4
53
Wat is de co-receptor die op de gastheercel moet zitten van HIV?
CCR5 of CXCR4
54
Wat is HIV reserve transcriptase?
* HIV reverse transcriptase: viraal enzym dat HIV RNA omzet naar HIV DNA
* Enkelstrengs RNA → dubbelstrengs DNA
* Kenmerk van retrovirussen
55
Wat is HIV integrase?
* HIV integrase: viraal enzym dat HIV DNA integreert in het humane DNA
* HIV DNA wordt onderdeel van ons eigen genoom!
* Kenmerk van retrovirussen
56
Wat gebeurt er na de werking van HIV integrase?
* Transcriptie van HIV DNA met het enzym humaan DNA afhankelijk RNA polymerase
* HIV RNA wordt gebruikt als messenger RNA om virale eiwitten te synthetiseren
* HIV RNA wordt gebruikt als genomisch RNA voor het virus partikel
* Assemblage
57
Wat gebeurt er na de assemblage?
* Budding: een nieuw HIV partikel wordt “geboren”
* Het immature HIV partikel is nog niet infectious.
* HIV eiwitten zitten aan elkaar vast en worden van elkaar los geknipt met HIV protease (viraal enzym) → matuur HIV partikel → infectieus
58
Hoe noemen we een groot deel van de antivirale geneesmiddelen die we hebben?
Nucleoside analogen --> lijken op onze eigen nucleotiden
--> wordt ingebouwd door het virus, maar daarna kan het niet meer verder bouwen, het wordt gestopt
59
Wat zijn de kenmerken van de selectiviteit van nucleoside-analogen?
* Polymerasenvirussen zijn structureel verschillend van menselijke polymerasen
In het laboratorium kun je nucleoside-analoge antivirale middelen ontwerpen (en testen) nucleoside analoge antivirals die selectief virale polymerase remmen en niet menselijke polymerasen
· Niet-selectieve nucleoside-analogen:
→ Toxiciteit
→ Kan worden gebruikt voor chemotherapie bij kanker
60
Waar zorgen mutaties in het virus voor?
Voor een minder fit virus --> viral fitness
Mutanten kan je dus niet zo goed aantonen, omdat het wild type heel goed vermenigvuldigt
61
Wat gebeurt er met de mutanten bij behandeling van een geïnfecteerd persoon?
Bij behandeling wordt 1 van de mutanten het fitste virus --> resistentie kan optreden
62
Hoe kan je resistentie ontwikkeling voorkomen?
· Combinatie therapie: tegelijkertijd 3 middelen gebruiken, waardoor het moeilijker wordt voor het virus om een drug resitentie te ontwikkelen, omdat verschillende mutaties op hetzelfde moment moeten voorkomen om het virus te laten repliceren.
· High genetic barrier drugs: sommige drugs hebben meerdere mutaties nodig binnen het virus genoom om reistentie te laten optreden
63
Hoe kan je virale enzymen remmen?
· Virale enzymen → remming met geneesmiddelen (ART = antiretrovirale therapie):
→ HIV reverse transcriptase
→ HIV integrase
→ HIV protease
· Deze geneesmiddelen remmen / stoppen de replicatie van HIV
64
Wat zijn kenmerken van herpesvirussen?
· 8 verschillende herpesvirussen
· Blijven latent aanwezig na primo-infectie, dus iemand is levenslang geïnfecteerd na de eerste infectie
· Primo-infecties versus reactivaties
65
Wat is het geneesmiddel tegen herpesvirussen?
Acyclovir
66
Hoe werkt acyclovir?
· HSV-thymidinekinase (tk) fosforyleert aciclovir tot zijn monofosfaat vormt 200x efficiënter dan cellulaire kinasen --> eerste fosforylisatie stap wordt uitgevoerd door een viraal enzym
· Lage concentratie in niet-geïnfecteerde cellen en hoge concentratie in geïnfecteerde cellen → vergroot het therapeutische venster
· Acicloviractiviteit: HSV > VZV >> CMV
67
Wat zijn de microscopische kenmerken van Leishmania?
* Ovale organismen 2-6 micrometer lengte
* 2 donker gekleurde organellen - kern en kinetoplast
* Kinetoplast bevat mitochondrieel DNA
68
Wat is symbiose?
Het in associatie met elkaar leven van organismen van verschillende soorten
69
Wat is commensalisme?
Commensaal heeft voordeel, gastheer geen voor- of nadeel
70
Wat is parasitisme?
Leven ten koste van de gastheer
71
Wat is mutualisme?
Samenleven tot wederzijds voordeel
72
Wat zijn parasieten in de medische context?
Eukaryote organismen die leven ten koste van hun gastheer (niet zijnde schimmels)
73
Wat zijn kenmerken van parasieten?
* Meest complexe ziekteverwekkers
* Grootste genoom
* Complexe cel structuren (eukaryote cellen)
* Meerdere ontwikkelingsstadia in levenscyclus
* Meestal meerdere gastheren
74
Wat is het verschil tussen parasieten en bacteriën en virussen?
Parasieten eukaryoot, bacteriën en virussen prokaryoot
75
Wat zijn de 3 hoofdgroepen parasieten?
* Ectoparasieten (zitten op buitenkant gastheer)
→ Vlooien, luizen, teken etc.
* Parasitaire wormen (meercellige endoparasieten)
→ Spoelwormen, mijnwormen, schistosomen etc.
* Parasitaire protozoa (eencellige endoparasieten)
→ Leishmania, plasmodium, trypanosoma, toxoplasma etc.
76
Wat is Leishmaniasis?
· Complex van aandoeningen
· Meer dan 20 verschillende Leishmania soorten --> verschillende ziektebeelden
77
Wat is de vector van Leishmaniasis?
Parasieten overgebracht door
Gesl. Phlebotomus
Gesl. Lutzemyia
78
Wat is een vector?
Altijd een e-vertebraat (ongewerveld dier), verantwoordelijk voor overdracht van de parasiet
79
Wat is een directe ontwikkelingscyclus?
Parasiet heeft 1 gastheer (bv spoelwormen)
80
Wat is een indirecte ontwikkelingscyclus?
Parasiet heeft 2 of meer gastheren (bv Leishmania)
81
Wat is een definitieve gastheer?
Gastheer die de volwassen parasiet herbergt en waarin de geslachtelijke vermenigvuldiging plaatsvindt (eieren gevormd worden) --> er ontstaan nieuwe organismen
82
Wat is een tussengastheer?
Gastheer waar de aseksuele of vegetatieve vermeerdering plaatsvindt
83
Wat is gastheerspecificiteit?
Door een (soms vergaande) specialisatie ontstane gebondenheid van de parasiet aan een bepaalde gastheer
84
Wat zijn kenmerken van Leishmania sp. amastigoten?
· Intracellulaire parasiet
· Fagocytose door immuun cellen
· Parasiet overleeft in immuun cellen
· Voorkomt fusie fagosoom met lysosoom
85
Welke 3 klinische vormen zijn er van Leishmania?
· Cutane leishmaniasis (totaal 1,0-1,5 miljoen infecties/jaar --> meest voorkomend)
· Mucocutane leishmaniasis ('espundia', Zuid-Amerika)
· Viscerale leishmaniasis (500.000 infecties per jaar, 60.000 doden per jaar --> meest dodelijk)
86
In welke 5 landen komt 90% van de infecties van viscerale leishmaniasis voor?
· India
· Bangladesh
· Brazilië
· Nepal
· Sudan
· Ook in landen rondom Middellandse Zee
87
Wat is de pathogenese van viscerale leishmaniasis?
· Parasiet wordt versleept via macrofagen naar lymfeknopen, beenmerg, milt en lever
· Parasiet infecteert fagocyterende leukocyten
· Aantasting van immuunsysteem (destructie granulocyten)
· Repressie van aanmaak bloedcellen
· Vergroting Reticolu-Endotheliale organen (milt, lever)
· Onregelmatige koorts & superinfecties
88
Wat is de incubatietijd voor viscerale leishmaniasis?
Variabel van enkele maanden tot jaren (min 10 dagen tot vele jaren)
89
Wat is de incubatie periode?
Is de tijdspanne tussen het infectiemoment en het moment van eerste klinische symptomen
90
Wat is de prepatente periode?
Is de tijdspanne tussen het infectiemoment en het moment dat de parasiet blijk geeft van zijn aanwezigheid
Bij Leishmaniasis: het voor het eerst kunnen aantonen van de parasieten
Bij darmwormen: het voor het eerst kunnen aantonen van eieren bij de ontlasting
91
Wat is de infectieduur van viscerale leishmaniasis?
Maanden, jaren, levenslang?
92
Hoe is het verloop van viscerale leishmaniasis?
Plots en fulminant, tot langzaam en mild
93
Welke Leishmania soorten kunnen viscerale leishmaniasis veroorzaken en waar komen ze voor?
· L donovania (india, bangladesh, sudan, oost-afrika)
· L infantum/L chagasi (zuid-europa, noord-afrika, midden-oosten, zuid-amerika)
94
Wat zijn de klachten van de viscerale leishmaniasis veroorzaakt door de L. donovani variant?
· Onregelmatige koorts
· Buikpijn
· Vermagering
· (hepato)splenomegalie
· Pancytopenie (soms niet compleet)
· Hyper gammaglobulinemie (IgG)
· Lymfe adenopathie
95
Wat zijn kenmerken van de viscerale leishmaniasis veroorzaakt door de L. donovani variant?
· India: 'kala azar' genoemd
· Aantasting afweersysteem: superinfecties
· Zonder behandeling 100% mortaliteit
· Met name overdracht van mens op mens
96
Wanneer denken aan viscerale leishmaniasis?
Anamnese: herkomst patiënt/reisanamnese, immuunstatus
Symptomen: onregelmatige koorts, hepatosplenomegalie
Laboratorium: pancytopenie, hyper IgG & IgM (geen eosinofilie)
Immuun gecompromitteerd: meestal geen hepatosplenomegalie en geen hyper IgG en IgM !!
97
Wat is de diagnostiek van viscerale leishmaniasis?
· Aantonen parasieten (microscopie/ PCR) (milt aspiratie > beenmerg punctie> bloed)
· Serologie ondersteund diagnose (aantonen van specifieke antilichamen in bloed)
98
Welke behandelingen zijn er voor viscerale leishmaniasis?
· Stibogluconate (SbV) 20 mg/kg * 30 dagen
· Amphotericine B
· Liposomaal Amphotericine B
· Aminosidine
· Pentamidine
· Miltefosine (oraal)
99
Wat is post kala azar dermal leishmaniasis (PKDL)?
Viscerale deel is verdwenen, maar er komen later reacties in de huid --> reageert niet zo goed op behandeling
· Dus parasieten persisteren in de huid
· Geen viscerale infectie meer
100
Wat zijn kenmerken van Leishmania infantum?
· Zoönose, honden dierenreservoir --> komt vooral bij honden voor (asymptomatisch tot symptomatisch)
· Humaan: opportunistische infectie
→ Vooral bij jonge kinderen, immuun gecompromitteerden of na transplantatie, HIV, etc.
· Viscerale en cutane presentatie
101
Wat is een zoönose?
Infectie of ziekte van zoogdieren, waarbij de mens als gastheer kan optreden. Dieren vormen het reservoir, van waaruit de mens geïnfecteerd raakt.
102
Wat is een opportunist?
Een opportunistische parasiet kan zich bij afwezigheid van een adequate immuunrespons sterk vermenigvuldigen, waarbij het nageslacht in dezelfde gastheer blijft en zich eveneens gaat vermenigvuldigen.
103
Wat zijn kenmerken van cutane leishmaniasis?
· Geen versleping parasiet
· Ulcus rondom beet zandvlieg
· Incubatietijd 2-8 weken tot jaren
· Ulcus met opgeworpen rand
→ Pijnloos
→ Langzaam groeiend
→ Spontane genezing mogelijk
→ Veel variatie: natm droog, korst
· Litteken vorming
· Behandeling is soort afhankelijk
104
Welke soorten kunnen cutane leishmaniasis geven en waar komen ze voor?
· L. major : landelijke gebieden, zoönose
· L. tropica :stedelijke gebieden, mens is reservoir (antroponotisch)
· L. aethiopica :Oost Afrika
· L mexicana complex (zuid-amerika)
· L viannia complex (zuid-amerika)
105
Wat zijn de kenmerken en verschillen van de nieuwe wereld cutane leishmaniasis?
Veel soorten
· Overlappende geografische distributie
· Diversiteit in presentatie laesies
L mexicana complex
Subgenus viannia:
L braziliensis complex --> mucocutane presentatie
L guyanensis complex
106
Wat zijn kenmerken van de mucocutane leishmaniasis?
· 1-3% van L. brasiliensis complex infecties
· Versleping parasiet naar mucosa (neus & keel)
· Vooral Brazilië
· Lange incubatie tijd (mnd tot jaren na cutane presentatie)
· Slecht behandelbaar
107
Wat is de diagnostiek van (muco)cutane leishmaniasis?
Aantonen parasieten:
2 huidponsen van de opgeworpen rand ulcus (geen parasieten in ulcus zelf!)
· microscopie (dep/smeer preparaten, gekleurd volgens Giemsa)
· PCR (ook differentiatie tussen parasieten)
Serologie geen rol bij cutane leishmaniasis.
108
Wat is de therapie van cutane leishmaniasis?
Gedifferentieerd naar Leishmania species
· aard en lokalisatie lesie
· klein ulcus: cryotherapie, hitte therapie, fotodynamische therapie, geen therapie?
Oude wereld + L. mexicana: lokale therapie
Nieuwe wereld Viannia complex: systemische therapie
Oude wereld L. infantum: systemische therapie
109
Wat zijn de kenmerken van leishmania en immuun suppressie?
Algemeen:
1) immuun gecompromitteerd vatbaarder voor leishmaniasis
Zuid Europa: relatief veel leishmaniasis bij immuun gecompromitteerden
2) Meestal viscerale presentatie
Cutane Leishmania species met toch viscerale pathogenese (diffuus cutaan)
110
Wat zijn de kenmerken van Leishmania en HIV co-infectie?
In ZW-Europa (einde vorig millennium)
· Spanje, Frankrijk, Italië
· Stijging van humane L. infantum infecties (in jaren 90)
· normaal ziekte van jonge kinderen
Intraveneus drugs gebruik: Transmissie via spuiten gecontamineerd met HIV & parasieten!
111
Wat is het effect van de introductie van HAART?
· HAART voorkomt het klinisch manifest worden van de ziekte.
· Afname bij viscerale leishmaniasis bij HIV positieven in Europa
· Relatieve toename van viscerale leishmaniasis onder andere immuun-gecompromitteerde patiënten (bv transplantatie patiënten)
112
Hoeveel % maken NK cellen uit van de lymfocyten?
'innate' lymfoïde cellen met name natural killer cellen maken 10% uit van lymfocyten en spelen een belangrijke rol in innate immuniteit
--> worden geactiveerd door receptoren
113
Waar zorgen NK cellen voor?
Soms kan de expressie MHC-I door een virus bv worden down gereguleerd --> cytotoxische T cellen kunnen werk niet doen --> NK cellen merken dit op en zorgen dat virussen toch gedood worden
Kankercellen zorgen ook vaak voor verlaging expressie MHC-I --> NK cellen zorgen voor opruimen maligniteit
114
Hoe ruimen NK cellen maligne cellen of virussen op?
NK cellen geactiveerd --> komen granules vrij (vesicles) --> in vesicles zitten perforines en granzimen --> perforines maken gaatjes in membranen doelwitcel --> daar kunnen granzimen doorheen --> die granzimen activeren apoptose route in die cellen dmv caspase eiwitten --> caspase eiwitten knippen DNA, waardoor apoptose ontstaat
115
Voor welke productie zijn NK cellen ook nog belangrijk?
NK cellen zijn ook nog belangrijk voor productie van IFN-gamma, essentieel in de vroege respons in infectie (zowel virussen en bacteriën (als intracellulair).
116
Wat zijn kenmerken van humorale receptoren?
* Herkenning van 'niet pluis'
* Oplosbare eiwitten in serum en weefselvloeistof
* Geproduceerd door hepatocyten (acute fase eiwitten), epitheel cellen en leukocyten
* Aanwezig in bloed, circulatie
117
Welke families en voorbeelden van humorale receptoren zijn er?
* Complement: C1q, C3
* Collectines: mannose-bindend lectine (MBL), surfactant eiwitten (SP-A, SP-D)
* Ficolines: ficoline-1, -2, -3
* Pentraxines: C-reactief proteïne (CRP), PTX3, serum amyloid proteïne (SAP)
118
Wat zijn de functies van humorale innate receptoren: 'innate antibodies'?
* Werken als opsonine: bevordert fagocytose --> opsonine bindt op bv bacterie en die wordt beter herkent voor fagcoytose
* Neutralisatie
* Activeren complement-cascade
119
Waarom zijn macrofagen de ultieme cellulaire sensors?
* Aanwezig in alle weefsels in relatief grote hoeveelheid
* Grote diversiteit aan receptoren
120
Wat zijn 'sentinel cells'?
Poortwachter cellen, zo worden macrofagen ook wel genoemd
121
Welke 2 vormen van fagocytose kunnen macrofagen doen?
* Ritssluiting (bv FcR)
* Ruffles (bv na activatie)
122
Welke 3 typen receptoren zijn er voor innate cellulaire herkenning?
* Opsonine receptoren
* (microbe-)ligand receptoren
* Supplementaire receptoren
123
Waarom zijn opsonine receptoren bijzonder?
* Kunnen niet zelf binden aan bacteriën of lichaamscellen
* Ze hebben brugmoleculen nodig, bv vorming antistoffen (bv Fcreceptor) of complementen
124
Waar zorgen opsonine receptoren voor?
Fagocytose en signalering
125
Waar zorgen (microbe-)ligand receptoren voor?
Fagocytose en signalering
126
Waar zorgen supplementaire receptoren voor?
Signalering
127
Welke 2 'smaken' van opsonine receptoren zijn er?
* Fc receptoren
* Complement receptoren
128
Wat doen Fc receptoren?
* Herkennen Fc gedeelte van een antistof
* Je hebt Fc receptoren voor verschillende typen antistoffen
* Meeste receptoren zorgen voor activatie cel, eentje zorgt voor inhibitie
* 2 receptoren hebben hoge affiniteit voor antistoffen, de rest lage
129
Waar zorgt de neonatale FcR voor?
Transport IgG over placenta
130
Waar zorgt de poly-IgR voor?
Transport IgA in de darmen --> voorkomt hechting micro-organismen aan epitheelcellen
131
Waar zijn de patter recognition receptors vooral aanwezig?
* Veel op plasmamembranen
* Veel op membranen endosoom
* Veel aanwezig in cytosol
132
Waarom zijn PRRs ook aanwezig in cytosol?
Virussen daar vaak aanwezig en repliceren, dus je wil ze daar ook kunnen tegenhouden
133
Wat voor typen zijn er van de (microbe-)ligand receptoren?
* Scavenger receptor
* C-type lectine receptoren (CLR)
134
Wat zijn de kenmerken van de scavenger receptor familie?
* Herkennen micro-organismen, maar ook lichaamseigen moleculen
* Ruimen ook lichaamseigen moleculen op --> belangrijk voor herstellen homeostase
* Totaal 12 families (klasse A-L)
* Voorbeelden lichaamseigen moleculen die worden opgeruimd door scavenger receptoren:
→ Lipoproteïnen (oxLDL, HDL)
→ Gemodificeerde proteïnen (beta-amyloïd)
→ Lipiden (vetzuren, cholesterol, phosphatidylserine)
→ Dode cellen, cel debris (met spectrine)
→ Haptoglobine-hemoglobine complexen
135
Wat zijn de kenmerken van de C-type lectine receptoren?
· Lectines: eiwitten die glycanen (suikers) herkennen
· Schimmels hebben sterke glycosylatie bv. beta-glucan, mannan
· Ook parasieten en virussen worden herkend door CLRs (HIV: DC-SIGN)
· Binding aan receptor leidt tot fagocytose en (meestal) signalerin
136
Wat zijn kenmerken van Toll-like receptoren?
· Supplementaire receptoren
· Membraan gebonden
· Functioneren als homo- of heterodimeren
· Werken vaak op moleculen die aan de buitenkant van een bacterie of virus zitten
· Zitten in endosoom
· Door opname worden micro-organismen afgebroken --> nucleinezuren komen vrij --> kunnen in endosoom herkend worden door deze receptoren
137
Hoe gaat de TLR-signalering (cellulaire activatie)?
Binding ligand TLR --> adaptormoleculen komen er (hebben zelf geen signalerende functie maar trekken andere moleculen aan, vaak kinases (enzymen)) --> signaleringscascade: die enzymen zorgen voor fosforylering --> zorgt voor transcriptor-activatie --> transcriptiefactoren komen terecht in kern --> binden aan DNA --> gentranscriptie --> transcriptie ontstekingsmoleculen
138
Welke supplementaire receptoren komen voor in het cytosol en wat herkennen ze?
· RIG-I like receptoren (RLR), DNA-sensing receptoren (DSR), NOD-like receptoren (NLR)
· Herkennen zowel exogene als endogene triggers (cel stress)
139
Waar zijn NOD-1 en NOD-2 voor van belang?
Van belang voor herkenning afbraakproducten peptidoglycaan (celwand bacterie)
140
Wat gebeurt er bij activatie van het inflammasoom?
Bij activatie inflammasoom wordt heel complex, bestaande uit receptor (+ adaptormolecuul) en enzym, in elkaar gezet
Als er verstoring of herkenning plaatsvindt --> complex in elkaar zetten --> inactieve enzym gesplitst --> enzym actief --> actieve caspase 1 enzym kan cytokines knippen --> cytokine IL-1beta uitgescheiden --> dit is een pro-inflammatoir cytokine (sterk ontstekingsbevorderend)
141
In welke 2 stappen moet de activatie van het inflammasoom plaatsvinden in macrofagen en dendritische cellen, en waarom?
In macrofagen en dendritische cellen kan deze route niet gelijk plaatsvinden, twee stappen nodig:
1. Transcriptie krijgen van pro-IL1beta (gebeurt door Toll like receptoren)
2. Inflammasoom activatie --> IL1beta
Dit is ter voorkoming overproductie van deze cytokines
142
Wat kan bijvoorbeeld een trigger zijn van het inflammasoom?
Cholesterolkristallen in atherosclerotische plaque
143
Wat doen sommige PRRs?
Sommige PRR remmen activatie --> iPRR
144
Wat is complement?
* Complement 'voegt toe' aan antistof-functie
* Ontdekt in 19e eeuw als 'complementaire' factor in serum:
Cascade van enzymen/functionele eiwitten
145
Wat doet de vorming van een membraan attack complex?
--> vormt uiteindelijk porie in bacterie --> daardoor wordt microbe gelyseerd, raakt lek
146
Hoe komt het membraan attack complex tot stand?
C3 + C3 of C3b dan verandert het in C5 convertase --> dit converteert C5 in C5a en C5b --> C5b kan gaan zitten aan membraan en binden aan C6 --> C6 bindt C7, C7 aan C8, C8 aan C9 --> nog 4 moleculen vak C9 komen er --> die vormen een ring --> dit wordt die porie
Dus je krijgt een complex van complement eiwitten die aan elkaar binden en zo'n membraan attack complex maken
147
Hoe werkt het complement als opsonine?
Complement kan samen met complement receptor ervoor zorgen dat er een soort vlaggetje op de bacterie komt, waardoor die sneller wordt opgeruimd
148
Hoe bevordert het complement de onsteking?
* C5a, C3a, (C4a)
* Degranulatie mestcellen, granulocuten, macrofagen --> uitstoot van vaso-actieve stoffen (oa histamine) uit mestcellen en basofielen
* Contractie glad spierweefsel (NB ook andere ontstekingsmediatoren hebben hier invloed op)
* Endotheel: verhoogde vasculaire permeabiliteit+
* Chemotaxie fagocyten
* Activatie fagocyten: productie ROS + cytokines --> verhoogde expressie FcR, C'R
149
Hoe worden C5a, C3a, (C4a) ook wel genoemd?
Anafylatoxinen, want ze bootsten een allergische reactie na
150
Welke 3 routes zijn er om C3 convertase te vormen?
* Klassieke route (antistoffen belangrijk)
* Lectine route
* Alternatieve route
151
Wat is bij de klassieke route van de vorming van C3 convertase belangrijk?
* Antistoffen zorgen uiteindelijk voor complement activatie
* Complementmolecuul C1 belangrijk, C1 complex bestaande uit C1q met C1r en C1s
* --> omgekeerde tulpenbos die bindt aan staart van immuunglobuline
* --> door de binding van C1 molecuul wordt het actief en krijgt het enzymatische werking
* --> C4 gesplitst in C4a en C4b, C2 gesplitst in C2a en C2b
* --> C2a en C4b binden aan elkaar --> dit is klassiek C3 convertase
152
Wat is bij de lectine route van de vorming van C3 convertase belangrijk?
* Tulpenbos herkent suikers op oppervlak bacteriën
* Weer vorming klassiek C3 convertase, lijkt dus op klassieke route
153
Wat is bij de alternatieve route van de vorming van C3 convertase belangrijk?
* Route ntstaat door spontane depositie van C3 op membranen (ook op die van bacteriën en virussen)
* --> C3 kan binden aan factor b --> die wordt door factor d omgezet in bb --> hierdoor ontstaat alternatieve C3 convertase
* Dit complex is uiteindelijk in staat om een amplificatie te geven --> hierdoor wordt nieuw C3b gevormd, dus het gaat verder --> steeds meer complementdepositie op de membranen
* Dus deze route ook van belang voor klassieke en lectine route
154
Wat zijn de humorale remmers van complement activatie?
* Ter voorkoming overactivatie complement systeem
* C1 protease remmer --> C1 e.a enzymen = C1 inhibitor
* Factor H --> C3bBb
* Factor I --> C3bBb
155
Wat zijn de cellulaire remmers van complement activatie?
* Ter voorkoming overactivatie complement systeem
* CD55 --> C3b
* CD46 --> C3b
* CR1 --> C3b
* CD59 --> C8, dus MAC
156
Wat is parxoysmale nachtelijke hemoglobulinurie?
* Geen expressie van CD55 en CD59
* Complement gemedieerde lysis van erythrocyten --> teken van afbraak rode bloedcellen
* Hemoglobine in de urine (ochtend meest geconcentreerd)
* Behandeling: C5 remmen dmv blokkerend antistof
157
Wat wordt er geproduceerd na fagocytose?
Na fagocytose gaan ze stikstofradicalen produceren --> zeer reactief, maar kortlevend
Bij neutrofiele granulocyten komen er daarna granula vrij, bij macrofagen cytokinen die nog allerlei dingen kunnen doen
158
Wat voor soort stoffen maken de mestcel en basofiele granulocyt vooral?
Vaso-actieve stoffen
159
Wat voor soort stoffen maakt de neutrofiele granulocyt vooral?
Anti-bacteriële stoffen
160
Wat voor soort stoffen maakt de eosinofiele granulocyt vooral?
Anti-parasitaire stoffen
161
Welke andere manier hebben neutrofielen om bacteriën op te ruimen en wat houdt het in?
NETs - neutrophil extracellulair traps
Bacteriën vangen in mitochondrieel en nucleair DNA netwerk
162
Welke anti-microbiële factoren zijn er in NET?
* Histonen
* Granule peptiden (defensines) + enzymen (oa proteases, MPO)
163
Hoe komt zo'n NET tot stand?
Neutrofielen geactiveerd door receptoren --> intracellulair signaleringsroute in gang gezet --> uitrollen chromatine --> wordt uitgescheiden door neutrofielen --> neutrofielen gaan er zelf ook aan ten onder (suicidal NETs) of ze scheiden delen DNA uit (dan blijven de cellen nog even leven) of ze doen het alleen met mitochondrieel DNA
164
Wat voor intracellulaire killing kan er in de fagocyt plaatsvinden?
Fagosoom fuseert met lysosoom --> daar worden bacteriën afgebroken --> ook worden daar zuurstofradicalen gevormd, dit gebeurt door enzymcomplex NADPH oxidase --> zet zuurstof om in superoxide --> kan omgezet worden in waterstofperoxide --> kan door myeloperoxide enzym wat in granule zit kan het hypochloorzuur maken (bleekwater) --> ook reactieve moleculen die ervoor zorgen dat microorganismen doodgemaakt worden
Er wordt daarnaast ook stikstofoxide gemaakt --> kan ook omgezet worden in bacteriedodende radicaal
165
Hoe werken lysosomen zo goed?
Er is een protonpomp --> lagere pH --> sommige enzymen in lysosoom werken beter bij lagere pH
166
Welke anti-microbiële mechanismen hebben fagocyten?
* Fagosoom verzuring
* Zuurstofradicalen (ROI = ROS)
* Stikstofmonoxide (NO)
* Bactericide eiwitten (bv cathesine B, -D, lysozym)
* Cationic peptides (defensines)
* Nutriënt depletie (bv Fe - lactoferrine, tryptofaan -IDO)
167
Hoe worden macrofagen in rust geactiveerd?
Door interferon gamma geactiveerd --> 'primed' macrofagen --> dan oiv TNF alfa, LPS wordt het supergeactiveerd
168
Welke 2 routes zijn er voor macrofaag activatie?
* 'M1' klassieke activatie 'katabool' --> macrofagen die dingen afbreken, vooral door bacteriële componenten geactiveerd, gaan cytokinen maken voor ontsteking
* 'M2' alternatieve activatie 'anabool' --> macrofagen ook belangrijk voor weefselherstel, door M2 wordt weefselopbouwend protocol gestart --> macrofagen andere anti-inflammatoire cytokinen maken en extracellulaire matrix maken (fibrose)
