Week 11 Flashcards
Hoe ziet de hypothalamus-hypofyse-schildklier as er uit?
Hypothalamus -> TRH
Hypofyse -> TSH
Schildklier -> T4
Lever -> T4 omgezet in T3 en dat heeft effect
Negatieve feedback via T4, dat omgezet wordt in hypothalamus en hypofyse tot T3 en dan remt
Wat is primair hyper- en hypothyreoidie?
In de schildklier zelf wordt teveel of te weinig T4 gemaakt
Heeft effect op negatieve feedback
Hoe wordt jodium de cel van de follicle in gebracht in de schildklier?
Via NIS, een Na/I symporter
-1 jodide samen met 2 Na, indirect ATP afhankelijk via Na/K-ATPase.
-Gestimuleerd door TSH en geremd door hoog [I]
-Competitors/liganden: ClO4- en TcO4-
Hoe wordt jodium het colloid van de schildklier follicle in gebracht?
Via pendrine, het is niet duidelijk of dit het enige eiwit is
Wat is thyreoglobuline, waar zit het en hoe wordt het gemaakt?
Een eiwit in het colloid van de follicle in de schildklier. Wordt gemaakt uit tyrosine
Hoe werkt het mechanisme van jodering en koppeling door Thyroid peroxidase (TPO)?
Jodering van Tyr die gekoppeld zijn aan thyroglobuline
- I- + H2O2 + 2H+ -> I+ + 2H2O
- I+ + Tyr -> MIT + H+
- I+ + MIT -> DIT + H+
- 2DIT + H2O2 -> 2DIT radicaal + 2H2O
- 2DIT radicaal -> T4 + DHA
De stoffen zitten dus nog vast aan de thyroglobuline
Dit joderen kan niet elders in het lichaam gebeuren
Wat zijn thyreostatica en hoe werken ze?
Medicijnen die de schildklier remmen door te binden aan het TPO
-Strumazol en PTU
Hoe komt het T4 dat gemaakt is in het colloid en gekoppeld zit aan de thyroglobuline nu vrij in de circulatie?
-Tg complex wordt opgenomen via endocytose en afgebroken door lysosomen zodat MIT, DIT en T4 vrij zijn.
-MIT en DIT afgebroken door DEHAL zodat jodide weer vrij komt
-T4 kan nu of een beetje omgezet worden in T3, door dejodering, of de cel uit getransporteerd
Hoeveel schildklierhormoon is er vrij in de circulatie?
T3 is 99,7 procent gebonden aan serumeiwit
T4 is 99,97% gebonden aan serumeiwit
Zoals TBG, albumine en TTR
Hoe zorgt T3 voor een actie in de target cel?
Via kernreceptoren -> mRNA synthese en dus eiwit productie
Wat is reverse T3?
Het jodium atoom is aan de binnenring er afgehaald
Wat is de functie van D1?
Enzym de aan dejodering doet in lever, nier en schildklier
Zet T4 om in T3, en rT3 in T2
-Belangrijk in plasma T3 productie en rT3 klaring
Wat is de functie van D2?
Enzym de aan dejodering doet in hersenen, hypofyse, bruin vet, schildklier en skeletspier
-Belangrijkste functie is lokale activatie van T4 naar T3.
Wat is de functie van D3?
Enzym dat aan dejodering doet in hersenen, placenta, foetaal weefsel
-Belangrijkste functie is deactivering van T4 en T3.
-Belangrijk voor timing in foetale ontwikkeling
Hoe worden schildklierhormonen getransporteerd over de celmembraan?
Via hele specifieke transporters
Wat is MCT-8, en welke ziekte past hierbij?
Een transporter voor schildklierhormoon, defect hiervan leidt tot AHDS, een x-gebonden ziekte.
-Hersenletsel met symptomen van hyperthyroidie door meer T3 in circulatie.
-Hersenletsel omdat MCT-8 belangrijk is voor het transport van schildklierhormoon naar de hersenen
-Beperkte congitieve ontwikkeling
-Hypotonie
-Gereduceerde lengte, zeer laag lichaamsgewicht, verminderde spiermassa, snelle hartslag
Hoe wordt het actieve T3 geproduceerd?
Door buitenring-dejodering
Wat is centrale tolerantie?
Bij de controle bij de productie van T- en B-lymfocyten diegene verwijderen die anti-zelf zijn, dus tegen lichaamseigen (apoptose). Niet perfect systeem
Wordt beinvloedt door genen
Wat is perifere tolerantie?
Enkele lymfocyten ontsnappen aan de centrale tolerantie.
Regulatoire T-lymfocyten onderdrukken die paar auto-reactieve lymfocyten.
Dit wordt beinvloedt door omgevingsfactoren en genen
Wat zijn 2 belangrijke schildklier auto-immuunziektes?
Hashimoto thyreoiditis
Ziekte van Graves
Wat is Hashimoto thyreoiditis?
Schildklier gaat eraan, je krijgt hypothyreoidie
-Traag, snel moe, gewichtstoename, het snel koud hebben
-Accumulatie van matrix glycosaminoglycanen in weefsel: vergrote tong, verdikte huid, oedeem in gelaat
-Kan eerst ook als hyperthyreoidie presenteren, omdat de schildklier heel veel schildklierhormoon vrij maakt omdat die kapot gaat.
Wat is de ziekte van Graves?
Tekenen van hypertyreoidie
-Hartkloppingen, nerveus, gewichtsverlies, warmte-intolerantie, overmatig zweten
-Hyperpigmentatie, dun haar
Hoe ziet de pathofysiologie eruit van Hashimoto thyreoiditis?
Forse infiltratie van T- en B-lymfocyten en andere immuuncellen in de schildklier. Veel schildklierschade.
-CD8+ cytotoxische T-cel brengt schade aan thyroid epitheel
-CD4+ T-helpercel activeerd via IFN-gamma macrofagen die schade aanbrengen aan thyroid epitheel
-Anti-TPO lg van plasmacellen (B-cellen) die binden aan TPO. Natural killer cellen binden aan deze anti-lichamen, injecteren giftigie stoffen en maken deze cellen kapot (antistofafhankelijke cellulaire cytotoxie)
Lokaal geactiveerde auto-reactieve T-lymfocyten tegen thyreoglobuline
Hoe ziet de pathofysiologie eruit van de Ziekte van Graves?
Minimale infiltratie T-lymfocyten in de schildklier, beperkte schildklierschade. Lokaal geactiveerde auto-reactieve T-lymfocyten tegen TSH receptor
Welke auto-antistoffen kan je vinden bij Hashimoto thyreoiditis?
Auto-antistoffen tegen Tg en TPO
Welke auto-antistoffen kan je vinden bij de Ziekte van Graves?
Auto-antistoffen tegen Tg en TPO
-Stimulerende auto-antistoffen tegen TSH-receptor
-Auto-antistof gedreven schildklier activatie
Wat voor laboratoriumonderzoek vraag je aan bij de ziekte van Graves?
TPO Ab (45-80% van de pt)
Tg Ab (12-30% van de pt)
TSHr Ab (vooral stimulerend) (95% van de pt)
Wat voor laboratoriumonderzoek vraag je aan bij Hashimoto thyreoiditis?
TPO Ab (in 95% van pt)
Tg Ab (50-60% van de pt)
De concentratie is in verband met de hoeveelheid schade, hoe hoger de concentratie, des te meer schade
TSHr Ab (vooral blokkerend) (5-10% van de pt)
Wat is foetale-neonatale Graves?
Als een moeder de Ziekte van Graves heeft worden de antistoffen tegen TPO doorgegeven op het kind in het 3e trimester, omdat deze antistoffen van het IgG soort zijn.
1-5% van alle zwangerschappen van moeders met de Ziekte van Graves
Wat zijn risicofactoren voor auto-imuunschildklierziektes?
-Voedsel-inname van jodium
-Roken
-Infectie van bacterien of virussen via moleculaire mimicry
-Stressvolle levensgebeurtenissen
-Komt vaker voor bij vrouwen
-ZvG ~50% heeft familie met auto-immuunschildklierziekte
-Polyformismes
Wat is Grave’s ophtalmopathie?
Oedeem, exophtalmus, ontsteking, corneale ulceraties, blindheid
Meer bij vrouwen dan bij mannen, maar bij mannen ernstiger beloop. Roken verhoogd de kans
Fibroblasten worden geactiveerd door TSHr
Wat is de behandeling van Grave’s ophtalmopathie?
Goed controleren van hyperthyreoidie, voorkomen fluctuaties schildklierhormoon
Milde GO: afwachten
Matig-ernstige GO: corticosteroiden en rehabilatieve chirurgie
Visusbedreigende GO: Hoge dosis corticosteroiden IV en operatieve decompressie
In welke fases heeft een jodiumdeficientie effect op schildklier(hormoon)
Eerste fase:
-Jodium tekort -> NIS harder werken en TSH stimulatie -> groei schildklier (struma)
Tweede fase:
-Jodium tekort -> preferentieel T3 productie ten koste van T4 -> van T4-afhankelijke organen krijgen minder T4
Wat doe je bij congenitale hypothyreoidie?
Geef je schildklierhormoon, hiervan kan een kind goed opknappen
Wat zijn symptomen van hypothyreoidie?
-Koude intolerantie
-Obstipatie
-Moeheid en zwakte
-Gewichtstoename
-Cognitieve achteruitgang
-Depressieve klachten
-Geheugenstoornis
-Droge huid
-Heesheid
-Spierpijn en tintelingen
-Oedeem in gelaat en ooglid
Hoe behandel je een hypothyreoidie?
Levothyroxine - ~1.7 ug/kg/dag
Dosis aanpassing na ~6 weken
De meest gevoelige indicator is de TSH
Bij zwangerschap ophogen met 25-50% na positieve zwangerschapstest
Wat is de schildklierfysiologie tijdens de zwangerschap?
hCG stijgt met piek rond 10 weken
Vrij T4 stijgt ook, TBG en TT4 ook
TSH daalt als gevolg
Wat is het probleem bij een hypothyreoidie tijdens de zwangerschap?
Kind heeft een mindere hersenontwikkeling, zenuwcel heeft minder uitlopers
Moeder heeft zwangerschapscomplicaties (miskraam, pre-eclampsie)
Wat is thyreotoxicose?
Teveel aan schildklierhormoon in de circulatie en weefsels
Wat is een hyperthyreoidie?
Thyreotoxicose als gevolg van een overmatige schildklierhormoonproductie
Hoe kan je thyreotoxicose diagnostiseren?
Lab TSH-r antistoffen
123-I scintigrafie
-Normaal/ Graves is de hele schildklier warm
-Thyreoiditis zie je niks, want laag TSH
-Multinodulair struma zie je vaag gebied met wat donkere plekken
-Hete nodus zie je 1 prominente donkere vlek
Hoe behandel je hete nodus?
Met 131-I radiotherapie
Wat is een ernstige bijwerking van thyreostatica?
Agranulocytose
Bij koorts T>38C en keelpijn moet je bloedbeeld checken
Toxiciteit op de witte bloedcellen, waardoor je imuungecomprimeerd bent.
-Check de neutrofiele granulocyten
Wanneer gebruik je PTU over strumazol?
In het eerste trimester van de zwangerschap
Welke 2 soorten thyreostatica behandelingen zijn er?
Block-and-replace: leg de hele schildklier stil en geef schildklierhormoon zelf
Titratie (bij zwangerschap, borstvoeding en ouderen) geef een dosis en kijk aan hoe het gaat
Wanneer gebruik je radioactief jodium als behandeling en hoe ziet die behandeling eruit?
Als er falen is van de medicatie.
Dosis berekening is lastig, en heeft traag effect op hyperthyreoidie
Wat zijn indicaties en complicaties van een thyreoidectomie?
-Overgevoeligheid voor thyreostatica
-Bezwaren tegen radioactief jodium
-Zwangerschap
-Groot struma
-Persoonlijke voorkeur
Complicaties
-Hypoparathyreoidie
-N. recurrens verlamming
-Hypothyreoidie
Hoe bepaal je hoe actief de Graves orbitopathie is?
Via CAS (clinical activity score)
1. spontane retrobulbaire pijn
2. Pijn bij oogbewegingen
3. roodheid van de oogleden
4. Zwelling van de oogleden
5. Zwelling van carunkel en/of plica
6. Roodheid van conjunctiva
7. Chemosis
Het is actief bij CAS groter of gelijk aan 3, en kan je zware medicijnen geven
Wat is de behandeling van thyreoiditis?
Thyreotoxische fase
-Betablokker
-Bekijk TSH elke 6 wkn
Hypothyreote fase
-Overweeg levothyroxine bij symptomen of TSH > 10 mU/L
-Afbouwen na 6-12 maanden
-Jaarlijkse TSH check
Op welke manier verhoogt schildklierhormoon de Cardiac Output?
-T3 zorgt voor hogere weefsel thermogenese, wat effect heeft op de vasculaire weerstand, die daalt. T3 heeft ook direct dalend effect op de vaatweerstand.
-Lagere vaatweerstand zorgt voor een lager effectief arterieel bloedvolume, waardoor er natrium resorptie is en het bloed volume stijgt.
-T3, de lagere vaatweerstand en het verhoogde bloedvolume hebben een verhogend effect op de cardiale inotropie en chronotropie.
-Dit zorgt voor een hogere cardiac output
Hoe werkt grofweg de conctractie van een cardiomyocyt?
Door depolarisatie openen de Ca kanalen en dat bindt aan de RYR op het SR. Hierdoor stroomt er nog meer calcium uit, wat de myofibrillen activeerd.
Hoe werkt grofweg de relaxatie van een cardiomyocyt?
Calcium wordt via SERCA terug het SR in getransporteerd, en via oa NCX de cel uit getransporteerd
Wat is het effect van T3 op de cardiomyocyt?
Verhoogt de cardiale gen expressie van RYR, SERCA en NCX via TRalpha.
Verhoogt MHCalpha (meer contractieler) en verlaagd MHCbeta
Hoe zorgt schildklierhormoon ervoor dat er meer warmte wordt geproduceerd in de skeletspier?
In de skeletspiercel is er een futile cycle, een cyclus die dezelfde situatie als ervoor heeft, maar wel energie kost. Echter draagt dit wel bij aan de warmte huishouding.
T3 stimuleert Na/K en de Ca cycling, die onder invloed staan van ATP
Hoe zorgt schildklierhormoon ervoor dat er meer warmte wordt geproduceerd in bruin vetweefsel?
Deze hebben veel mitochondrien. Normaal wordt er daar ATP gemaakt via een protonengradient.
Deze mitochondrien hebben een enzym/kanaal voor protonen dat UCP1 heet. Als een proton hier doorheen gaat wordt er warmte geproduceerd. Schildklierhormoon zorgt dat er meer expressie is van UCP1.
Wat is het effect van schildklierhormoon in bot?
Schildklierhormoon stimuleert bot ontwikkeling. Hyperthyreoidie is geassocieerd met osteoporose.
Stimulatie via TRalpha1. Mutatie in deze receptor zorgt voor verminderde groei en botleeftijd.
Hoe werkt de TSH downregulatie door schildklierhormoon in de hypofyse?
T4 komt de hypofyse in, wordt door D2 omgezet in T3, wat bindt aan de TRbeta2 receptor. Dit remt de afgifte van mRNA voor TSH
Wat doe je als je per ongeluk op de CT en MRI een knobbel op de schildklier vindt en wat als je die op een FDG-PET vindt?
CT en MRI: niks mee doen
FDG-PET: wel wat mee doen, want verhoogde activiteit
Wat doe je als je een palpabele nodus vindt?
Vervolgonderzoek: TSH meten in bloed en Echo+ fine needle aspiration
Waar let je op bij de echo van de schildkliernodus?
-De afgrensbaarhied (regulair, irregulair)
-Microcalcificaties
-Echogeniciteit
-Compositie
-Vascularisatie
-Halo rond nodus
-Vorm (“taller than wide”)
-Lymfeklieren
Wat is de FNA bethesda classificatie?
De patholoog maakt een inschatting:
I - niet diagnostisch -> herhaal FNA
II - Benigne -> klinische follow-up
III - Atypie of folliculaire lesie van onzekere betekenis -> Herhaal FNA na tijdje -> 2x een III, helft schildklier verwijderen. Volgende keer een II, follow-up.
IV - folliculaire neoplasie -> 15-30% risico maligniteit -> diagnostische hemithyreoidectomie
V - Verdacht voor maligniteit -> 60-75% risico maligniteit -> diagnostische hemithyreoidectomie (soms totale)
VI - Maligniteit -> 97-99% risico maligniteit -> totale tyhreoidectomie
Wat is de behandeling van een schildkliercarcinoom?
Chirurgisch: totale thyreoidectomie + halsklierdissectie
Nucleare geneeskunde:
-radioactief jodium (I131) ablatie
-recombinant TSH en ontrekken (hypothyreoot)
Endocrien: TSH supressie (thyroxine)
Wat doe je na het verwijderen van de schildklier?
Echo-hals en Thyroglobuline meten. Als dat aanwezig is weet je dat er ergens anders nog iets gebeurt
Wat doe je als er gemetastaseerd schildkliercarcinoom is?
Lymfogeen: resectie en radioactief jodium
Afstand: radioactief jodium
Jodium-refractair: radiotherapie en systemisch (tyrosinekinaseremmers) via oncoloog
Wat zijn benigne schildklier operatie indicaties?
-Symptomatische benigne nodus
-Nodus van onduidelijke aard
-Multinodulaire struma met mechanische klachten
-M. Graves (therapieresistent/zwangerschapswens
-Thyreotoxicose
Wat zijn maligne schildklier operatie indicaties?
-Goed gedifferentieerde schildkliertumor (papillair en folliculair)
-Medullair schildkliercarcinoom
-Slecht gedifferentieerd schildkliercarcinoom
Welke soorten gedifferentieerde schildkliecarcinomen zijn er?
Papillair:
-Metastaseringspatroon = lymfogeen
-Komt het meeste voor
-Goede prognose
Folliculair
-Metastaseringspatroon = Hematogeen
-Komt minder voor
-Goede prognose
