Week 1 Flashcards
de drie cytokinen die bij een afweerrespons worden uitgescheiden, zijn IL-1, Il-6 en TNF. Wat zijn hun effecten?
IL-1: koorts en activatie van macrofageen en T-cellen
IL-6: koorts en groei/differentiatie van B- en T-cellen
TNF: koorts en stimulatie van acute fase eiwitten productie in de lever: fibrinogeen, mannan-binding lectine
serum amyloid protein en CRP
daarnaast verhoogde vaatpermeabiliteit en in beenmerg een toename van neutrofielen productie
Echter: overmaat aan TNF zorgt voor een lagere cardiac output, spierstofwisselingsproblemen en verhoogde bloedstolling
Op welke drie manieren kan complement geactiveerd worden?
- door te binden aan mannan-binding lectine op een bacterie
- Door te binden aan een antistof (klassiek)
- Door direct aan de bacterie te binden (alternatief)
Wat zijn de effectorfuncties van complement?
C3a zorgt voor versterking van de ontsteking en het aantrekken van immuuncellen
C3b zorgt voor opsonisatie
daarnaast helpen ze met het opruimen van IgG complexen en kunnen ze sommige bacteriën zelf doden
De eerste cellen die reageren op een beschadigd plasmamebraan zijn
mestcellen
deze geven histamine af, wat zorgt voor een verhoogde vaatwandpermeabiliteit. Daarnaast stimuleren ze de enzymen COX en LOX, waardoor prostaglandines, tromboxanen en leukotrienen ontstaan. Leukotriënen zorgen ook voor een hogere vaatwandpermeabiliteit en aantrekken van immuuncellen
de eerste stoffen die de bloedbaan uittreden, zijn albumine, complement en fibrinogeen. Zij zorgen voor de presentatie van selectine op de vaatwand, waardoor neutrofielen vastgepakt kunnen worden en de bloedbaan ook kunnen verlaten (via integrines)
B-celreceptoren en antistoffen herkennen natieve antigenen die een 3d vorm hebben
T-celreceptoren kunnen enkel lineaire peptiden herkennen die zijn gebonden aan een MHC-molecuul
Het constante deel van een antistof bepaalt of het IgA, IgG of IgE is en zorgt voor de effectorfunctie
waar
somatische recombinatie van gensegmenten om verschillende antistoffen te produceren, vindt plaats in het beenmerg onder leiding van RAG-1 en RAg-2 enzymen
waar
junctional diversity (het random toevoegen van nucleotiden) vindt plaats in:
voor T-cellen in de thymus en voor B-cellen in het beenmerg
De productie van een antistof begint bij somatische recombinatie: het maken van een zware keten: als het aan elkaar koppelen van de delen V, D en J leidt tot een functioneel eiwit, wordt het tweede allel van de zware keten op inactief gezet. Daarna wordt de lichte keten gemaakt. uit de vier allelen wordt dan één allel gekozen. Als het in eerste instantie niet een functioneel eiwit is, ga je naar het tweede allel.
Indien de B-cel uiteindelijk een Immature B-cel is die beschikt over een functionele zware en lichte keten, presenteert hij al IgM op zijn oppervlak. Hij ontwikkelt vervolgens naar een mature B-cel door daarnaast ook IgD te presenteren. Bij het veranderen van IgM naar IgD verandert alleen de zware keten
Voordat een mature B-cel (met IgM en IgD) de periferie in mag, wordt er in het beenmerg gekeken of hij reageert op lichaamseigen cellen. Als dit zo is, krijgt hij één kans om aan het variabele gedeelte van zijn antistof te sleutelen. Als hij dan nog steeds autoreactief is, gaat hij in apoptose.
waar
Vanuit hetzelfde pre-mRNA voor één B-cel kan je dus vier verschillende soorten eiwitten krijgen: IgM en IgD aan de cel en in secretoire vorm
waar
IgM gebonden aan de B-cel is een monomeer, IgM als circulerende antistof is een pentameer
Het variabele deel van een antistof is opgebouwd uit lichte en zware ketens. Hoeveel en welke allelen hebben de lichte en zware ketens?
Licht: V en J. kappa en labda allel, voor mama en papa = 4 allelen
zwaar: V, D en J, voor papa en mama = twee allelen
Een antistof kan zijn constante deel veranderen (klasse switch) door alternatieve RNA-splicing. Dit vindt plaats in het kiemcentrum, en is een T-helpercel nodig: de stukjes van IgM en IgD worden er dan vanaf geknipt, en dan houd je IgG over. Daarna is IgA.
de deletie van DNA gebeurt door het AID-enzym, dit is irreversibel. hierbij gaat er DNA verloren van genetisch materiaal van de zware keten
IgM zit met name intravasaal. Doordat het in secretoire vorm een pentameer is met 10 bindingsplaatsen maakt het niet heel erg uit dat de antistof niet heel specifiek is. Pas na antigeenbinding wordt het een 3D conformatie. De functies van IgM zijn:
complementactivatie en neutraliseren van virusen
Als je geen klasseswitch kan ondergaan, produceren mensen overmatig veel:
IgM
IgG is een monomeer en komt het meeste voor in het serum. het heeft de langste halfwaardetijd. functies:
opsonisatie
complement activatie
neutralisatie van virussen
IgA is voornamelijk een dimeer. Het moet worden getransporteerd over mucosaal epitheel door transcytose. Er wordt altijd meer IgA dan IgG aangemaakt, maar door secretie verdwijnt het veel. IgA zorgt voor passieve immunisatie via de moedermelk. functies:
neutralisatie van bacteriën in de darmmucosa
IgE is een monomeer en bindt aan mestcellen en basofiele granulocyten. Na contact met een allergeen zorgt binding aan een mestcel voor degranulatie
IgA en IgG spelen een rol bij antistof-afhankelijke cellulaire toxiciteit (ADCC)
Bij ADCC binden antistoffen aan extracellulaire virussen. NK-cellen kunnen aan dit complex binden met hun Fc-receptor en zo cellen doden.
één van de belangrijkste eerste mechanismen om een virusinfectie tegen te gaan, is door de productie van interferonen. Een geínfecteerde cel produceert interferonen, waarmee hij zijn naburige cellen aanzet om transcriptiefactoren tegen virale replicatie aan te maken, zodat als zij geïnfecteerd worden de virale replicatie geremd wordt. Er wordt dus een virale staat geïnitieerd.
De aangeboren cellulaire afweer tegen virusinfecties bestaat uit NK-cellen, die een cel doden als deze geen MHC-1 presenteert. Sommige virussen halen MHC-1 van het celoppervlak van lichaamseigen cellen.
De volgorde van afweerrespons pionnen in de antivirale afweer:
Interferon type 1
NK-cellen
CTL’s
antistoffen komen op na vijf dagen, na 12 dagen maximale concentrtaie, maar dan virus al afgenomen
antistoffen komen het laatste op gang bij anti-virale afweer. Wat is de functie van antistoffen bij de antivirale respons?
neutraliseren van extracellulaire virussen:
opsonisatie
complementactivatie
ADCC: NK-cel bindt aan antistof op virus.
via kruispresentatie is een dendritische cel in staat om een gefagocyteerd antigeen te presenteren op MHC-I
zo kan een dendritische cel ook een CTL activeren
Benoem de subtypen T-helpercellen en hun functies
Th1: Interferon gamma en IL-2 productie, aansturen CTL’s en macrofagen. Antiviraal
Th2: B-cellen, allergiën
Th17: auto-immuunziekten, neutrofiele inflammatie
welke signalen een T-heleprcel van een dendritische cel moet krijgen om geactiverd te worden:
- Binding MHC II lineair peptide aan CD4+
- costimulatie door CD80/CD86/B7 aan CD28
- cytokines
Als de drie signalen in een juiste volgorde en hoeveelheid worden gegeven, kan een T-helpercel meerdere dingen doen:
Hij kan zelf cytokinen maken, waarmee cytotoxische T-cellen geactiveerd kunnen worden. De cytokines die dan geproduceerd worden, zijn IL-2 en IFN-ɣ
Hij kan IL-2 produceren, wat zorgt voor zijn eigen T-cel proliferatie en differentiatie. We noemen dit ook wel de IL-2 autocriene loop. IL-2 bindt aan de eigen IL-2 receptoren en zorgt voor zijn eigen klonale proliferatie.
Welke cytokines moet een geactiveerde T-cel uitscheiden om de CTL te activeren?
IL-2 en IFN-gamma
Als een T-cel wordt geactiveerd door een DC, gaat de T-cel o.a. Il-2 produceren en daarmee zichzelf (autocrien) stimuleren, zodat klonale proliferatie plaats kan vinden. Welk immuuncheckpoint zit er op dit systeem?
de costimulatoire receptor CD28 op de T-cel wordt na 2-3 dagen vervangen door CTLA-4. Dit bindt veel sterker aan B7 dan CD28 en heeft een sterke inhiberende werking. een ander voorbeeld van een inhiberende checkpoint receptor is PD-1.
Tijdens de positieve selectie in de thymus wordt gecontroleerd of de T-celreceptor (TCR) in staat is om zelf-MHC-moleculen te herkennen. De T-cellen die geen of een te zwakke interactie vertonen met zelf-MHC krijgen geen overlevingssignalen en ondergaan apoptose. Dit proces staat bekend als “death by neglect”.
T-cellen die voldoende, maar niet te sterke affiniteit hebben voor zelf-MHC, overleven en migreren naar de medulla van de thymus. Hier vindt de negatieve selectie plaats: de overgebleven T-cellen worden blootgesteld aan lichaamseigen antigenen (auto-antigenen) die gebonden zijn aan MHC-moleculen. Als de TCR te sterk bindt aan een auto-antigeen, is er een risico op auto-immuniteit. Deze T-cellen worden geëlimineerd via apoptose. Sommige van deze autoreactieve T-cellen kunnen differentiëren tot regulatoire T-cellen (Tregs), die in de periferie immuunreacties helpen onderdrukken.
Door polymorfisme en polygenie kunnen veel verschillende klassen MHC ontstaan. Een dendritische cel (DC) of B-cel (APC) kan maximaal 12 verschillende MHC-moleculen presenteren (6 MHC-I en 6 MHC-II). Een kernhoudende cel kan maximaal zes soorten MHC-I presenteren.
Voor de activatie van een CTL is een dendritische cel en een CD4+ T-helpercel nodig. Nadat de dendritische cel de T-helpercel de drie signalen heeft gegeven, geeft de T-helpercel interferon-gamma en interleukine-2 af. Deze cytokines helpen bij het vormen van een binding tussen de dendritische cel en een CTL.
Signaal 1: MHC klasse I + peptide en de TCR T-cel receptor;
SIgnaal 2: costimulatie via CD40 en CD40L;
Signaal 3: cytokines, in dit geval zowel van de dendritische cel als van de eerder geactiveerde CD4+ T-helpercel.
Voor de activatie van een CD8+ CTL zijn cytokines van de DC en CD4+ T-helpercel nodig, naast signaal 1 en 2 (IL-2 en IFN-gamma).
Effectormechanismen CTL
perforines (gaten in geïnfecteerde cel) en granzymen
inductie van apoptose via deathreceptoren als fas en fas-ligand
cytokines
macrofagen hun intracellulaire micro-organismen laten doden
Bij een TH2-gemedieerde sensibilisatie zal de B-cel onder invloed van IL-4, IL-5 en Il-10 IgE gaan produceren. Bij een TH1-gemedieerde sensibilisatie zal de B-cel IgG/IgM produceren. De balans tussen TH-1 en TH-2 bepaalt of er met name IgG/IgM of IgE gemedieerde reacties ontstaan.
Indien er meer TH-1 betrokkenheid is, is er een grotere kans op celgemedieerde responsen, wat het geval is bij type II en III overgevoeligheid. Indien er meer TH-2 betrokkenheid is, is er meer kans op direct type overgevoeligheidsreacties, oftewel type I.
bij welke klasse overgevoeligheidsreactie zijn cytotoxische T-cellen en IgG antistoffen betrokken?
type 2: een IgG/IgM antistof worden na geneesmiddelenblootstelling gevormd, en de IgM /IgG bindt aan lichaamseigen cel, en een CTL/macrofaag/complement/neutrofiel bindt met zijn Fc-receptor aan IgG. Type II reacties zorgen voor weefselschade
In de eerste jaren na de geboorte is de incidentie van atopisch eczeem en voedselallergieën hoog. Vanaf de leeftijd van ongeveer acht jaar gaan astma en rhinitis een grotere rol spelen en nemen voedselallergieën en atopisch eczeem af. Vanaf de volwassen leeftijd nemen de voedselallergieën weer toe in incidentie, waarbij noten- en vruchtenallergieën op de voorgrond staan. Een opmerkelijke bevinding is dat atopisch eczeem en voedselallergie vaak samen gaan.
Geneesmiddelen die via haptenen werken lokken vaak type II overgevoeligheidsreacties uit.
ook rhesus incompatibiliteit
auto-immuuncomplexen slaan wel vaker neer door infectie of omgevingsfactoren, en worden normaal opgeruimd door complement. Wat gebeurt er als dit niet lukt?
immuuncomplex reactie met bloedplaatjes zorgt voor het ontstaan van trombi
basofielen zorgen bij immuuncomplexen voor vasoactieve amines waardoor een hoge permeabiliteit ontstaat
gefrustreerde fagocyt dumpt zijn schadelijke stoffen en zorgt voor weefselschade
De uitslagen van bloedtesten (IgE-serologie) en huidtesten (priktest) vertellen niets over de sensitiviteit van de patiënt en de ernst van de allergie.
voor het testen van de ernst van een allergie zijn er provocatietesten
‘dual-allergen exposure hypothese’. Deze hypothese stelt dat allergenen die aanwezig zijn in de omgeving, zoals in de keuken, kunnen leiden tot dermaal of respiratoire blootstelling aan het allergeen met een sensibiliserende werking. De hypothese stelt ook dat orale blootstelling aan het allergeen juist kan zorgen voor tolerantie. Om deze redenen moet zo vroeg mogelijk begonnen worden met orale blootstelling aan allergenen. Dit is het liefst binnen vier tot elf maanden na de geboorte, zodat het ontstaan van allergieën wordt beperkt. Dit werkt vooral voor pinda- en kippenei-allergieën,
Hiermee kan ook een link gelegd worden tussen het vóórkomen van eczeem en voedselallergie (die twee gaan vaak samen): op het moment dat je door eczeem een beschadigde huid hebt, vormt dit een risicofactor voor dermale sensibilisatie en het ontstaan van allergie.
overgevoeligheidsreacties voor medicatie zijn vaak huidreacties, welke symmetrisch en snel/progressief zijn. Ze starten vaak op de romp en op de dorsale zijde van het lichaam
mensen die vaak een geneesmiddelenallergie hebben:
ouderen, kinderen, mensen met HBV, CMV, CLL of cytic fibrosis
bij een patiënt met een type I allergie heeft het vaak geen zin om serologie aan te vragen, omdat het maar voor heel weinig middelen betrouwbaar is in detectie.
Waar: alleen perioperatieve medicatie en bij betalactam antibiotica (amoxiciline en peniciline, 1e generatie cefalosporines) zijn de serologische testen (en ook huidtesten) redelijk betrouwbaari, de rest vaak niet!
Bij type IV reacties speelt het hapteen-carrier mechanisme een belangrijke rol in het ontstaan. Het zorgt uiteindelijk voor T-cel sensibilisatie, waarbij ofwel T-geheugencellen, ofwel T-effecterocellen gevormd kunnen worden
antistoffen spelen geen rol, je kan dus ook geen serologie doen. Diagnostiek vindt plaats middels huidtesten (plakproef / intracutane test) reactie aflezen na 36, 48 en 72 uur, vaak herhaling nodig
de meest voorkomende klinische presentatie bij een Type IV reactie is maculopapuleus exantheem, vaak na 5-14 dagen. Symmetrische erythemateuze papels. lymfocytair infiltraat met enkele eosinofielen. Kan ook para-infectieus zijn (grotere kans indien handpalmen ne voeten zijn aangedaan).
Behandeling: antihistaminica en corticosteroïden (lokaal of systemisch)
eigenlijk spelen mestcellen hierbij geen rol maar klinisch toch verbetering
SCAR (severe cutaneous adverse reactions) is onderdeel van type IV reacties die ernstige huid- en slijmvliesafwijkingen kunnen veroorzaken, met betrokkenheid van organen zoals de ogen, oren, neus en lippen. Ze kunnen dodelijk zijn. De symptomen ontwikkelen zich snel en kunnen zich verspreiden, waarbij de klachten vaak langdurig aanhouden, zelfs na het staken van het middel. Het klinische beeld kenmerkt zich door een pijnlijke, brandende huid met schietschijflaesies, erosie, huidloslating en slijmvliesafwijkingen. Vaak gaan de reacties gepaard met koorts, artritis, malaise en een verstoord bloedbeeld met eosinofilie en cytopenie.
Onder SCAR vallen vijf ernstige fenotypische syndromen van geneesmiddelenreacties, zoals: acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en gegeneraliseerde bulleuze vaste geneesmiddelreactie (GBFDE)
Twee soorten type IV-reacties (c) zijn toxische epidermale necrolyse (TEN) en het Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Dit zijn ernstige geneesmiddelenreacties met apoptotische keratinocyten: er ontstaan blaren en loslating van de huid, waarbij ook de slijmvliezen aangedaan kunnen zijn.
Als dit meer dan 30% van het lichaam beslaat, wordt het TEN genoemd;
Als dit minder dan 10% van het lichaam beslaat, wordt het SJS genoemd.
Mortaliteit (23%) door sepsis, klachten ontstaan tussen 5 en 30 dagen. Schietschijflaesies ontstaan vaak als eerste (maculae met centraal een donker aspect), grote blaren, erosies met keratinocyten op slijmvliezen van de mond en genitaliën, veel pijn, keratinocystische apoptose en cytotoxische T-cellen.
Oorzaak vaak: allopurinol, anti-epileptica en sulfonamide-antibiotica.
erg langzaam herstel, sepsis voorkomen door prednison geven maar ook daarna stoppen, tavegyl, beademing kan noodzakelijk zijn. Bij TEN/SJS is een provocatietest gecontra-indiceerd.
Alarmsymptomen die kunnen wijzen op het toekomstig ontstaan van SCAR;
Beloop: snel begin en verergering ondanks stoppen medicijn;
Huid en mucosa: pijnlijke, brandende huid met schietschijflaesies of loslating van de huid;
Generale symptomen: malaise, koorts, artritis zonder oorzaak;
Laboratorium: cytopenie, eosinofilie, onverklaarbare orgaanschade.
Een ander voorbeeld van een IV-reactie is de fixed drug-eruptie (FDE). Dit komt waarschijnlijk vaak voor, maar de klachten zijn subtiel en niet iedereen gaat ermee naar de huisarts. Bij een fixed drug-eruptie ontstaat een erythemateuze livide plaque met een centrale blaar. De hele immuunreactie speelt zich af op die ene plek, doordat specifieke memory-cellen in specifieke gedeeltes van de huid zitten, die zorgen voor een zich herhalende geneesmiddelenreactie op telkens dezelfde plek. Het ontstaat doordat deze cellen specifieke rooming-factoren maken. Bij het gebruik van antimicrobiële middelen en NSAID’s wordt FDE frequent gezien. De klachten ontstaan na één tot drie dagen en het is goed te behandelen met lokale corticosteroïden. De symptomen zijn vooral te vinden op de handen, voeten, oogleden, maar ook op de orale mucosa en het anogenitale gebied. Het is niet gevaarlijk. Soms wordt het geaccepteerd en wordt er niet behandeld. Een huidtest moet op precies de plek van de klachten uitgevoerd worden, anders heeft het geen zin.
Bij het gebruik van antimicrobiële middelen en NSAID’s wordt FDE frequent gezien.
behandeling niet altijd noodzakelijk
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) is ook een type IV-reactie. De meest voorkomende uitlokkende medicijnen zijn anti-epileptica, sulfonamiden, allopurinol en antibiotica. Het geeft rash, koorts, lymfadenopathie, leukocytose/eosinofilie. Verschillende organen worden erbij betrokken. Het heeft een mortaliteit van 10%, meestal door leverfalen.
een farmacologische reactie is niet hetzelfde als een allergie, want er zijn geen T-cellen of antistoffen bij betrokken.
waar
Het werkingsmechanisme is als volgt: COX-1 en COX-2 zetten arachidonzuur om in prostaglandines, welke zorgen voor inflammatie. NSAID’s remmen COX-1 en COX-2, waardoor arachidonzuur niet meer wordt omgezet. Dit stapelt zich op en wordt op een gegeven moment door LOX omgezet tot leukotriënen. Normaal gesproken stabiliseren prostaglandines het membraan van mestcellen. Meer leukotriënen en minder prostaglandines kunnen zorgen voor instabiliteit en het vrijkomen van histamine. Histamine lekt geleidelijk uit de cel en kan klachten geven welke lijken op de klachten bij een type I-reactie (zoals urticaria), want ook hier ontstaat bronchoconstrictie, vasodilatatie en toename van vaatwandpermeabiliteit.
Het onderscheid tussen een type I en farmacologische reactie wordt gemaakt op basis van de tijdsrelatie. Bij een farmacologische reactie is sprake van een langere tijdsrelatie, een mildere reactie en aanwezigheid van kruisreactiviteit. Hierbij ontstaan ook vaker spontane urticaria. Een type I reactie op een NSAID heeft een relatief kortere tijdsrelatie, een ernstigere reactie en afwezigheid van kruisreactiviteit.
Bij een farmacologische reactie vindt er reactie plaats op het werkingsmechanisme van een geneesmiddel, niet op een epitoop van het geneesmiddel. Vaak zijn de klachten mild en kunnen urticaria of astma ontstaan. er is veel sprake van kruisreactiviteit
een geneesmiddelen reactie kan niet worden getest met serologie, alleen een provocatietest.
waar. ook kruisreactiviteit kan alleen worden vastgesteld met een provocatietest
De meest frequente medicamenten die een reactie oproepen zijn antibiotica (bèta-lactam 20% en sulfonamide 10%, aantonen met een huidtest), NSAID’s (geen test mogelijk behalve provocatietest) en anti-epileptica (huidtest).
Bij een fotoallergische reactie ontstaat een T-celrespons (type IV-reactie). De door UV-A geactiveerde metaboliet is een hapteen. Dit geeft eczeem (schilfers en hyperkeratose) na enkele weken. Medicamenten die dit met name veroorzaken zijn promethazine, ibuprofen en amiodaron.
Een fototoxische reactie ontstaat vrij snel (binnen tien tot vijftien uur). Een UV-A-geactiveerde metaboliet zorgt voor erytheem en bullae. Met name tetracyclines (zoals doxycycline) zorgen hiervoor. Andere middelen zijn furosemide, piroxicam/naproxen, ciprofloxacine en amiodaron.
Een ADR (adverse drug reaction) / geneesmiddelenreactie is niet hetzelfde als een allergische reactie, maar kan wel klinische verschijnselen als angio-oedeem, jeuk en urticaria geven. Het wordt vaak veroorzaakt door NSAID’s (meer vorming van leukotriënen en minder prostaglandines). ADR kan onderverdeeld worden in Type A en type B
Type A: bijwerking, dosisafhankelijk, voorspelbaar beloop
Type B: zeldzaam, ongerelateerd aan normale werking van geneesmiddel, onlogische gevoeligheid, niet dosis afhankelijk. Kan allergisch of niet-allergisch zijn.
niet allergisch: verergering van astma of huidziekte, of vorming van urticaria/angio-oedeem
allergisch: urticaria/angio-oedeem of anafylaxie
type IV reactie T-cel gemedieerd / hapteen-eiwitcomplex
vaker bij antibioticagebruik
Risicofactoren voor het ontwikkelen van overgevoeligheid voor NSAID’s zijn: spontane urticaria, atopie, astma, vrouwelijk geslacht, jonge leeftijd en intermitterend gebruik.
kruisreactiviteit kan optreden, gebeurt vaker bij COX-1 dan COX-2
welke test voor diagnostiek wordt bij een adverse drug reaction / geneesmiddelenreactie uitgevoerd?
provocatietest
Een geactiveerde T-cel gaat IL-2 produceren. noem twee remmers van Il-2 productie / calcinueurineremmers
ciclosporine en tacrolimus
tacrolimus is 10 tot 100 keer potenter, maar is nefro- en neurotoxisch~!
mTOR zorgt voor de aanmaak van een stofje dat ervoor zorgt dat T-cellen van de G1 fase naar de S fase kunnen. mTOR inhibitoren zijn dus antiproliferatief. noem twee voorbeelden
sirolimus en everolimus
MTX en azathioprine zijn pyrimidinesyntheseremmers/antimetabolieten. Hierdoor kan de cel niet van de S naar de G2 fase
Cyclofosfamide is een alkylerend middel
door welk CYP enzym worden glucocorticoïden, ciclosporine en mTOR-inhibitors gemetaboliseerd?
CYP3A4
welk geneesmiddel kan bij azathioprine gegeven worden om minder bijwerkingen (6MMP) en meer effectieve stof (6TGN) te krijgen?
allopurinol
MTX wordt onveranderd uitgescheiden door de nieren. De nierfunctie bepaald dus de concentratie in het bloed.
Het is nefrotoxisch en kan zorgen voor leverfunctiestoornissen of een beenmergdepressie
Hoe gebeurt de eleminatie van biologicals?
niet via lever
vorming van immuuncomplexen, endocytose, proteolyse, Fc receptor gemedieerde klaring
target-gemedieerde klaring
immuuncomplexen: ADA’s (antistoffen tegen biologicals). Om dit tegen te gaan kan azathioprine gegeven worden, remt de vorming van ADA’s
Welk middel remt de vorming van antistoffen tegen biologicals?
azathioprine
bijwerkingen van mTOR-inhibitors (sirolimus en evorlimus) :
gastro-intestinale bijwerkingen en beenmergdepressie
welk type interferon speelt bij SLE een rol?
interferon alfa
T-cellen worden geactiveerd door drie signalen. Het derde signaal bestaat uit cytokinen. Welke cytokinen dit zijn, is afhankelijk van welke ziekteverwekker de infectie veroorzaakt:
virusinfectie; IL-12 zorgt voor T-bet transcriptie, TH1-cellen, T-cel gaat IFN-gamma en TNF produceren waardoor er CTL’s ontstaan
parasiet: ICOS zorgt voor Gata3-transcriptie Th2-cellen, IL-4, IL-5 en IL-13 zorgt voor TH2-cellen die IgE produceren
AIZ: IL-6 –> Th17cel gaat IL-17 produceren
Treg: TGF-b zorgt voor transcriptiefactor FoxP3, maakt IL-10 en TGF-b
welke cytokines zijn betrokken bij RA?
Il-6, (toculizumab) Il-1, (anakinra, canakinumab) TNF-alfa (adalimumab, etanercept,adalimumab) , IL-17 (secukinumab)
welke cytokine heb je nodig om IL-17 te kunnen produceren?
IL-23
ustekinumab remt receptoren van zowel:
Il-12 en Il-23 en remt dus Th1 en Th17
remming van Il-17 geeft een specifiek hoger risico op
schimmelinfecties
eczeem is gerelateerd aan verhoogde productie van TH2-cellen die Il-4 en Il-13 produceren. Dupilumab remt de signaaltransducte van IL-4 en Il-13, maar door lange behandeling ermee kan een Th17 gemedieerde ziekte ontstaan (artritis en psoriasis, conjunctivitis)
Bij veroudering zien we een aantal zaken veranderen:
APC’s nemen af in functie en in aantal: Verminderde antigeenpresentatie;
Het involueren van de thymus: hierdoor ontstaat onder andere een verminderde T-celreceptor diversiteit, Er zijn minder naïeve T-cellen en minder verschillende soorten T-cellen;
Het diverse repertoire van B-cellen en T-cellen verminderd;
Er zijn meer T-geheugencellen, maar met minder diversiteit;
Er zijn meer inhiberende receptoren op de T-cellen;
Er is meer inflammatie in het lichaam, Meer chronische ontstekingen (inflammageing);
Replicatieve senescence (cellen delen minder);
Verminderde functie van B-effector- en B-geheugencellen;
ouderen reageren minder goed op een vaccin dan volwassenen
ze maken minder IgM aan en de opsonofagocytose titer is lager dan bij volwassenen
het is wel meer dan bij niet-gevaccineerden, maar het effect is dus minder sterk
Elke keer dat een leukocyt deelt, wordt het telomeer een beetje korter. De lengte van een telomeer neemt af als de leeftijd toeneemt. Het is daarmee een marker voor immmunosenescence. Een korte lengte van telomeer in leukocyten is geassocieerd met een hogere morbiditeit en mortaliteit, niet alleen door infectieziekten, maar ook door cardiovasculaire aandoeningen.
Door de immunosenescence bij T-cellen ontstaan verschillende veranderingen:
Het aantal naïeve T-cellen neemt af;
De T-celreceptor diversiteit neemt af;
De ratio CD4+/CD8+-cellen neemt af: meer CD8+ cellen en minder CD4+;
Klonale expansie van T-cellen, waardoor er veel van dezelfde soort T-cellen ontstaan;
De hoeveelheid basale GrB (granzyme B) neemt toe, wat belangrijk is bij schade. Bij ouderen is GrB niet alleen meer aanwezig bij infecties;
Afname van CD8+/CD28+, wat belangrijk is bij co-stimulatie van T-cellen.
Bij elkaar zorgt dit voor een toename in het aantal T-geheugencellen en T-effectorcellen, een verhoogde hoeveelheid pro-inflammatoire cytokinen en hierdoor een snellere verkorting van telomeren. Ook krijgen de T-cellen meer expressie van KLRG1- en PD-1-receptoren, wat het immuunsysteem afremt.
Bij oudere mensen neemt de diversiteit van de T-cellen af, doordat T-cellen die ontstaan allemaal van een selectief aantal groepen zijn. Er zijn minder naïeve T-cellen en meer TEMRA cellen, wat een soort uitontwikkelde T-cellen zijn. Zij reageren veel minder goed op costimulatie met CD28. De TEMRA cellen hebben daarnaast meer expressie van KLRG1- en PD-1-receptoren, inhiberende moleculen die de afweerrespons remmen. Een verklaring hiervoor is het kleiner worden van de thymus bij het ouder worden. Er is minder productie van T-cellen en de T-cellen die circuleren, ondergaan klonale expansie waardoor de diversiteit afneemt.
meer TEMRA cellen, minder naïeve T-cellen
er bestaan grote verschillen in de snelheid van immunosenescnece bij ouderen, dit ontstaat in de loop van het leven door niet-genetische factoren
met name infectiehistorie (CMV, EBV en hiv)
CMV infectie zorgt voor uitputting van T-cellen en meer TEMRA cellen
Microbiële dysbiose kan zorgen voor verhoogde doorlaatbaarheid van de darmen, systemische ontsteking en macrofagendysfunctie. Dit ontstaat onder andere doordat TNF en IL-6 ervoor zorgen dat bacteriën minder goed gefagocyteerd kunnen worden. Dit draagt bij aan de immunosenescence bij ouderen.
Kinderen met koorts jonger dan één maand oud (doorsturen naar de kinderarts). Kinderen tussen één en drie maanden oud bij wie de oorzaak van de koorts onbekend is, moeten ook doorverwezen worden.
Kinderen die ziek zijn, braken sneller en hebben ook diarree, zonder dat het gastro-intestinale systeem de oorzaak hoeft te zijn.
Alarmsymptoom: Tekenen van ernstige dyspnoe of tachypnoe (intrekkingen, neusvleugelen, cyanose, gebruik van hulpademhalingsspieren, verhoogde ademhalingsfrequentie):
Jonger dan twee maanden oud: meer dan 60/minuut;
Twee maanden tot één jaar oud: meer dan 50/minuut;
Ouder dan één jaar: meer dan 40/minuut.
aanwezigheid van bloed bij de ontlasting bij een kind met koorts wijst eerder op een bacteriële oorzaak
klassieke kinderziekten:
1e ziekte: Mazelen: rode ogen, koplikse vlekjes wangslijmvlies, rode vlekken in gezicht en lichaam
2e ziekte: Roodvonk: tong eerst wit na drie dagen frambozentong. Op derde dag roze huid met rode ruwe puntjes op borst, uitslag in oksels en liezen, na twee / 3 weken huidschilfering
3e ziekte: rubella: opgezette klieren retro-auriculair, na één dag roze vlekjes in gezicht en achter oren, vervolgens over hele lichaam, rode huid en branderige ogen
5e ziekte: erythema infectiosum: door parvovirus rode appelwangen, verspreidt naar romp, armen en benen, gewrichtsklachten in polsen en kniën en rug. Na 10 dagen weg, soms terug in de zon
6e ziekte: exanthema subitum
Waar denk je aan bij: (incubatietijd van zeven dagen) lichte viremie, na zesde of zevende dag opknappen, in de week erna een vlekkerig vlindervorming exantheem in het gezicht (appelwangen), malaise, spierpijn/gewrichtspijn jeuk en wat koorts.
vijfde ziekte: erythema infectiosum
exantheem kan in de weken na genezing spontaan weer terugkomen door warmte, koude inspanning en emoties. Bij het beginnen van de klachten is iemand niet meer besmettelijk
selflimiting, al kunnen gewrichtsklachten lang aanhouden. geen behandeling
bij acute bronchiolitis wordt bilateraal een verlengd expirium gehoord door obstructie door slijm, inflammatie of spasmen
een acute bronchiolitis komt vooral voor bij kinderen jonger dan twee jaar, na een bovenste luchtweginfectie. Bij een BLWI is een kind zieker en meer tachypnoeísch dan bij een bronchiolitis. bronchiolitis wordt vaak veroorzaakt door RSv. het is een klinische diagnose: hoesten, 2-5 dagen loopneus, piepende ademhaling. Hoeft geen sprake te zijn van koorts
behandeling is vaak niet nodig, herstel na drie tot zeven dagen. eventueel beta sympaticomimetica en paracetamol
Een acute bronchitis komt op jonge leeftijd niet veel voor en patiënten zijn vaak niet zo benauwd.
