Virus & Cancer Flashcards
EN VIRUSINFEKTERAD CELLS OLIKA ÖDEN
EN VIRUSINFEKTERAD CELLS OLIKA ÖDEN
LYTISK CYKEL: Har syfte att:
* Produktion av nya viruspartiklar
* Virus orsakar cytopatisk effekt, CPE
* Infekterad cell dör
* Immunförsvaret bekämpar infektionen
Under denna cykel —> Cellen dör - Ger inte upphov till cancer!
KRONISK/PERSISTENT/LATENT INFEKTION
* Virus undkommer immunförsvaret
* Begränsad/ingen virusproduktion
* Infekterad cell överlever kan sprida virus till andra celler
* Episomalt virusgenom förutom retrovirus som integrerar med värdcellens cellkärnan
Ovan gäller de flesta DNA virus (retrovirus och HCV)
Om persistent infektion fortlöper länge kan cellen försätta stimulera tillväxt
TRANSFORMATION: Transformation i virusinfektionssammanhang hänvisar till processen där ett virus omvandlar en normal cell till en förändrad eller onormal cell, känd som en transformad cell. Transformade celler har en förändrad fenotyp och får förmågan att dela sig okontrollerat och bilda tumörliknande strukturer.
* Ingen virusproduktion
* Tillväxtstimulering av cellen
* Virusgenomet ofta integrerat i värdens DNA, där immunförsvaret hämmat
Ovan gäller RNA and DNA virus
OM VIRUS OCH CANCER
OM VIRUS OCH CANCER
- Cancervirus anses bidra till ca 15% av all humana cancerformer
- En stor del av jordens befolkning är infekterade/bärare av åtminstone ett av dessa virus
- utan att få cancer
Virusinfektion är mer förekommande än cancerfall. Om ett virus är cancer framkallande eller inte är därför svårt att studera.
- Virusinfektioner är mycket vanligare än cancer! Hur kan man fastslå orsakssamband?
- Värd- och virusfaktorer samverkar i skapandet av en mikromiljö som möjliggör cancerutveckling:
- Direktverkande virusfaktorer som akut förhindrar normal cellkontroll
- Indirekta virusfaktorer som leder till kronisk inflammation och långsiktiga förändringar
- Värdfaktorer: miljö, livsstil, genetik, andra infektioner, immunförsvar, ålder…..
VIRUS ONKOGENER (v-onc)
VIRUS ONKOGENER (v-onc)
V-onc är nödvändiga för produktionen av virus
Effekt av v-onc:
Styr om cellcykelkontrollen —> Konsekvens: Vilande celler går in i tillväxtfas
Hämmar immunförsvaret —> Konsekvens: Infekterade celler känns inte igen/elimineras inte
Förändrar reparation av DNA skador —> Konsekvens: Mutationer ansamlas
Konsekvensen av v-onc om infektionen inte läker ut (persisterar)
Effekt av v-onc:
Kvardröjande inflammation —> Konsekvens: Cell- och vävnadsskador
Felaktig reparation av DNA skador —> Konsekvens: Kromosomala mutationer + Virusgenomet kan integreras i värdcellens DNA —-> Virusproduktionen upphör
Virus uttrycker v-onc för att tvinga cellen att ställa om till virusproduktion, inte för att cellen ska transformeras till en cancercell.
Om virus orsakat canceromvandling av cellen så kan vanligtvis virusproduktion inte längre ske - “dead end” för virus.
HUMANT PAPILLOMAVIRUS
HUMANT PAPILLOMAVIRUS
- Lågrisk-HPV ger självläkande vårtor och kondylom, ökad risk för hudcancer hos immunnedsatta
- Högrisk-HPV kan orsaka cancer, 30% av virusinducerad cancer (5% av all cancer)
- Elimineras oftast av immunsystemet inom 1-2 år
- Cirkulärt dsDNA, ca 8kb.
- Ikosahedral kapsid, inget hölje
- Tidiga regulatoriska proteiner E1-E7 (huvudsakliga v-onc: E5, E6 och E7)
- Sena strukturella (kapsid) proteiner, L1, L2
HÖGRISK-HPV INFEKTIONER
HÖGRISK-HPV INFEKTIONER
Smittvägar: Vanligaste sexuellt överförda infektionen (STI)
Genital cancer: 600 000/år
Oral cancer: Munhåla, svalg, tonsiller
Ökning av HPV-positiva (nu 25-35%).
90% HPV16, lägre grad av integration
Riskfaktorer
Sexualvanor
tidig debut, andra STD
HIV+
4 x ökad risk
Kön
Rökning
Ca 50% serokonverterar, dvs bildar detekterbara HPV-antikroppar
DEN PRODUKTIVA HPV-INFEKTIONEN
DEN PRODUKTIVA HPV-INFEKTIONEN
Virusproduktion kräver delande epitelceller som kan genomgå differentiering, åldrande och död för att kunna reglera uttryck av tidiga och sena gener.
HPV når stamceller vid basalmembranet via mikroskador —> * E1 och E2: Virus DNA replikation startar —> * E6 och E7: S-fas aktiveras —> * Celldifferentiering och fler tidiga gener —> * Sena gener och virussammanfogning —> * Virusfrisättande —> Infekterad epidermis
OM HPV-INFEKTIONEN PERSISTERAR
OM HPV-INFEKTIONEN PERSISTERAR
Dereglerad cellkontroll orsakas av HPV oncogener
Cellulära mål vid cancerutveckling
Cellulära mål vid cancerutveckling
* Självförsörjande tillväxtstimulering
- Reagerar inte på tillväxthämning och apoptos
- Undviker antiviralt försvar och immunförsvar
- Obegränsad replikering
- Ihållande angiogenes
- Invasion och metastaser
- Genetisk instabilitet
HPV PREVENTION
HPV PREVENTION
Screening
* Pap(anicolaou) smear sedan 1965: 50-75% detektionsgrad (1:a alternativ 23-29 år)
* PCR (genotypning): 90-95% (1:a alternativ 30+, kompletteras med cytologi på positiva prov)
Vaccination
Virusliknande partiklar bestående av L1 kapsidprotein, inducerar neutraliserande antikroppar
* Gardasil,
* Gardasil-9
* Cervarix,
Gardasil ingår i barnvaccinationsprogram för flickor i åk 5-6 sedan 2010 och pojkar 2020
Vetenskapliga rapporter visar mkt god effekt och utan signifikanta biverkningar
EBV LATENSGENER INDUCERAR HYPERPROLIFERATION
EBV LATENSGENER INDUCERAR HYPERPROLIFERATION
EBV uttrycker latensgener som kan stimulera celltillväxt, hämma immunförsvar, öka DNA skada… dvs oftast inte kopplat till virusproduktion (jmf HPV). Latensgener utgör EBVs huvudsakliga v-onc.
EBV OCH BURKITTS LYMFOM (BL)
EBV OCH BURKITTS LYMFOM (BL)
Endemisk BL: 95% är EBV positiva
Sporadisk BL: 30% är EBV positiva
Immunodeficiency-associated BL: 25-40% EBV positiva
HIV associerad: 30-40% EBV positiva, immunsuppression
Endemisk BL:
Latens I EBNA1)
Afrikanska tropikerna, Nya Guinea
Drabbar 5-10/100 000 barn
74% av alla maligna barnsjukdomar
Bidragande faktor: Malaria (Plasmodium falciparum)
* Liknande geografisk utbredning
* Immunsuppressiva egenskaper
* Fler B-celler i lymfnoderna. Ökad EBV replikation
Men: Lägre prevalens av BL hos individer bärare av mutationen (heterozygota) för sickle cell anemi, p g a motståndskraft mot malaria. Dvs en positiv genetisk selektion för genvarianten!
