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AVE I > Virología 3 > Flashcards

Virología 3 Flashcards

1
Q

Prevención de enfermedades infecciosas

A
  1. Educación: muy deseable y universal, pero es de rendimiento variable (depende del agente infeccioso)
  2. Saneamiento ambiental
  3. Vacunas
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2
Q

Tipos de inmunidad

A
  1. Inmunidad activa:
    - - Natural: respuesta inmune a un agente infeccioso
    - - Artificial: vacunas
  2. Inmunidad pasiva:
    - - Natural: transmisión de Ac desde la madre al feto a través de la placenta, o al bebé a través de la leche materna
    - - Artificial: administración de Ac monoclonales específicos
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3
Q

Evolución de una infección natural

A
  1. Aumento de Ag/proteínas virales y material genético
  2. Se comienza a generar IgM, pero disminuye a los pocos días
  3. De forma más tardía, se genera IgG, pero es mucho más duradera
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4
Q

Inmunidad natural pasiva

A
  1. Antes del nacimiento, se transmiten IgG de la madre, luego es por la lactancia materna (protegen hasta los 9 meses)
  2. El bebé comienza a producir sus propios Ac al ser expuesto a diferentes agentes infecciosos
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5
Q

¿Qué Ac se producen en la vacunación?

A

Al momento de la vacunación hay una respuesta inmune primaria, donde comienza la producción lenta de Ac, principalmente IgG

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6
Q

¿Qué ocurre en la vacunación?

A

Alguna forma del virus entra al cuerpo, es reconocida por APC, la cual le presenta algún Ag a un LT helper, el cual activa LT citotóxicos (destruyendo) y LB (generando Ac). Por esto, se producen LT y LB de memoria que pueden patrullar por meses o años

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7
Q

¿Qué se quiere de una vacuna?

A
  • Generación de Ac neutralizantes (inmunidad humoral)
  • Respuesta de LT citotóxicos (inmunidad celular)
  • Memoria inmunológica de larga duración (mientras más larga, más efectiva la vacuna)
  • Protección contra infección (y no solamente contra la enfermedad grave)
  • Seguridad (que no cause enfermedad)
  • Bajo costo (permite que sean más masivas)
  • Estabilidad genética (que no revierta a ser virulenta)
  • Almacenamiento óptimo
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8
Q

Tipos de vacunas principales

A
  1. Infectiva - Atenuada: contiene virus vivo atenuado (puede replicar). Genera respuesta inmune completa. No produce enfermedad
  2. No infectiva: contiene el agente completo inactivado o parte de él (no puede replicar)
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9
Q

Tipos de vacunas en general

A
  • Virus vivo atenuado
  • Virus totalmente inactivo
  • Péptido sintético ()
  • Unidad (subunidad) recombinante de proteína viral
  • Vector viral recombinante (virus diferente con genes patogénicos)
  • Vacunas de DNA
  • Vacunas de mRNA
  • Vectores recombinantes bacterianos
  • Partículas parecidas a un virus (carecen de material genético, tienen unas partes iguales y otras no)
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10
Q

¿Qué característica tienen las vacunas de DNA y mRNA?

A

Para estas vacunas se deben crear vehículos, con el fin de transportar el material genético

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11
Q

Ventajas de vacuna de virus atenuado

A
  • Imita la infección natural
  • Inóculo pequeño, porque replica
  • Respuesta inmune completa y duradera
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12
Q

Desventajas de vacuna de virus atenuado

A
  • Pueden revertir su virulencia
  • Interferencia en respuesta inmune
  • Requiere de condiciones estrictas de mantención (T°) (por esto puede tener una baja estabilidad ambiental)
  • No se puede usar en embarazadas e inmunocomprometidos (por el hecho de que pueden revertir su virulencia)
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13
Q

Ventajas de vacuna de virus inactivado

A
  • Fácil diseño: inactivación
  • Múltiples Ag
  • Uso en embarazadas e inmunocomprometidos
  • Sin reversión de su virulencia
  • Alta estabilidad ambiental
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14
Q

Desventajas de vacuna de virus inactivado

A
  • Inóculo mayor
  • Respuesta inmune: menor duración, intensidad y solo humoral
  • Requiere refuerzos
  • Posibles virus residuales no inactivados
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15
Q

¿Qué tipo son la mayoría de las vacunas?

A

De virus atenuados

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16
Q

¿Qué Ag escoger para una vacuna?

A

Para diseñar una vacuna hay que elegir los Ag del virus que producen más Ac o respuesta inmune. Generalmente estas son las proteínas virales que están más expuestas en la partícula viral (de superficie).
Si es una proteína menos expuesta, la respuesta inmune puede ser menor

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17
Q

Desarrollo de vacunas

A

Fase pre-clínica: testeo en animales, para determinar Ag

  1. Fase I: determina seguridad, inmunogenicidad (cuántos Ac produce) y dosis. Hasta 100 participantes
  2. Fase II: determina seguridad, inmunogenicidad y dosis. Cientos de participantes
  3. Fase III: determina seguridad, inmunogenicidad y eficacia (capacidad de prevenir la enfermedad). Miles de participantes, multicentro
  4. Fase IV: observaciones post aprobación y vacunación masiva
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18
Q

Preparación de vacunas no infectivas

A

Los virus se propagan en grandes cantidades en hospederos adecuados (cultivo celular, huevos embrionados), luego se cosechan, purifican y concentran, para inactivarlos físico-químicamente.
Ejemplos: polio, influenza, rabia, VHA

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19
Q

¿Qué sucede en la preparación de vacunas de virus completo inactivado?

A

Se elimina la infectividad, pero NO se compromete la antigenicidad

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20
Q

Preparación de vacunas infectivas

A

Se debe propagar el virus en hospederos NO habituales como animales y cultivos celulares, y se buscan aquellas que tengan termosensibilidad (selección de mutantes atenuadas a bajas T°, que sean inocuas y genéticamente estables). Cuando se seleccionan las mutantes se producen en grandes cantidades, se cosechan, purifican y concentran.
Ejemplos: polio oral, fiebre amarilla, sarampión, rubéola, parotiditis, varicela y viruela

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21
Q

Vacunas más utilizadas en Chile

A
  1. Vacuna antiinfluenza
  2. Vacuna contra hepatitis B (de subunidades)
  3. Vacuna contra VPH
  4. Vacuna contra SARS-CoV-2
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22
Q

Vacuna antiinfluenza

A
  1. Inactivadas: se crecen virus A y B en huevo embrionado o cultivo celular, se cosecha y se concentra; se inactiva con formalina. Las subunidades HA y NA: extracción con detergentes y se purifican por ultracentrifugación
  2. Atenuadas: reordenamiento de mutantes termosensibles que crecen a baja T° (25°C) y no a la corporal (37°C). No se utilizan en Chile
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23
Q

Vacuna contra VHB

A

De subunidades. Se clona la secuencia que codifica el gen de la proteína S (de superficie) y se produce solo la proteína S, la cual se agrupa formando partículas esféricas (vacías), que se utilizan en la vacuna

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24
Q

Vacuna contra VPH

A

Se aísla el gen L1, se purifican y ensamblan, formando partículas similares al virus (vacías). Hay 2 tipos:

  1. Tetravalente
  2. Bivalente
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25
Q

Vacuna contra SARS-CoV-2 tipo mRNA

A

La vacuna tiene mRNA encapsulado en una nanopartícula lipídica (nanoliposoma) que le permite entrar a la célula y codificar parte de la proteína Spike. Dentro de la célula, se producen las proteínas Spike y son captadas por APC, desarrollando inmunidad.
Ej: Pfizer

26
Q

Vacuna contra SARS-CoV-2 tipo vectores virales (adenovirus)

A

Hay vectores replicativos (múltiples rondas de replicación) y no replicativos (una ronda de replicación), que llevan insertos el gen de la proteína S de SARS-CoV-2 y se mutan genes de adenovirus. Los genes hacen rondas de replicación, después se transcriben y traducen a la proteína Spike, siendo reconocida por APC.
Ej: AstraZeneca, Janssen, CanSino, Sputnik V

27
Q

¿Cómo se obtiene el éxito de una campaña de vacunación?

A

Para que una campaña de vacunación tenga éxito, se debe llegar a la inmunidad de rebaño (95% de la población vacunada), en que las personas que no están vacunadas están protegidas por el resto de la población vacunada

28
Q

¿Qué es un antiviral?

A

Los antivirales bloquean eventos en la replicación viral (entrada, denudamiento, replicación de macromoléculas, ensamble, maduración o liberación). Para decir que un antiviral es bueno o malo, se utiliza la selectividad, lo que consiste en la capacidad de discriminar entre procesos virales y celulares

29
Q

Problemas de los antivirales I

A
  1. Toxicidad
  2. Rápida excreción
  3. Rápido metabolismo
  4. Pobre absorción
30
Q

¿Cuál es el principal problema de los antivirales?

A

Los virus usan maquinaria metabólica celular, por lo que tienen difícil selectividad, lo que favorece la toxicidad. Es por esto que van a haber distintos antivirales dependiendo de la fase replicativa del virus al que ataquen

31
Q

Ejemplos de antivirales según fase replicativa del virus

A
  1. Adsorción: Ac naturales y artificiales, receptores solubles, antireceptores
  2. Penetración y denudamiento: amantadina (contra influenza)
  3. Biosíntesis de macromoléculas:
    - - Proteínas: interferón
    - - Ácidos nucleicos: ADN -> ACV, GCV, AZT / ARN -> ribavirina
  4. Maduración o ensamblaje: antiproteasas
  5. Liberación: anti neuraminidasa
32
Q

Modelos antivirales

A
  1. Inhibidores análogos de nucleósidos
  2. Inhibidores de liberación de partículas virales
  3. Inhibidores de proteasas
33
Q

Aciclovir (ACV)

A

Inhibidor análogo de nucleósido. Se usa contra el herpes simplex (HSV). Es un análogo de GTP. En una célula infectada con HSV (dsDNA):

  1. Aciclovir es fosforilado por timidina kinasa del herpes (TK viral)
  2. Aciclovir se transforma en aciclovir monofosfato
  3. Aciclovir es fosforilado 2 veces más por kinasas propias de la célula
  4. Aciclovir trifosfato entra al núcleo por un poro nuclear, se une a la DNA Pol del HSV y se agrega a la cadena que se está elongando, compitiendo con guanina
  5. Al no tener un 3’ OH libre, no se puede seguir elongando la cadena, terminando la síntesis de DNA
34
Q

¿Qué característica tiene el aciclovir?

A

Es selectivo, porque debe ser fosforilado por TK viral, por lo que una célula sana no tiene esta enzima y el aciclovir se queda en forma inactiva. Además, se ha visto que la polimerasa viral es más sensible que la polimerasa celular

35
Q

Ganciclovir (GCV)

A

Inhibidor análogo de nucleósido. Análogo de GTP anti CMV:

  1. Debe ser fosforilado por UL97 (kinasa viral) para transformarse en ganciclovir monofosfato
  2. Luego por enzimas celulares es fosforilado 2 veces más
  3. Ganciclovir trifosfato va a inhibir la elongación de la cadena de DNA, inhibiendo a la DNA Pol viral
36
Q

¿En quiénes se usa ganciclovir?

A

Es utilizado en px infectados con CMV inmunocomprometidos, niños con CMV, en la prevención a la infección (trasplantes).
Lamentablemente existe resistencia al antiviral dada por la enzima UL97 y la DNA Pol de CMV

37
Q

Zidovudina (AZT)

A

Inhibidor análogo de nucleósido. Análogo de TTP contra VIH.
Debe ser fosforilado 3 veces por kinasas celulares (VIH no posee kinasas propias), transformando a AZT trifosfato, inhibiendo la replicación del genoma viral. Esto lo hace compitiendo con un nucleótido haciendo que se termine la elongación de la cadena de DNA e inhibiendo a la transcriptasa reversa viral.
A pesar de tener menor selectividad que ACV, la AZT es 100 veces más afín a la transcriptasa reversa que a la DNA Pol celular

38
Q

Antineuroaminidasa

A

Inhibidor de liberación de partículas virales contra influenza A y B:

  1. Luego de que influenza hizo su ciclo replicativo, se libera, pero queda adherido a la célula por una interacción entre el ácido siálico de la MP celular con la hemaglutinina (glicoproteína de la MP viral)
  2. Normalmente, la neuraminidasa (proteasa) de la superficie viral corta esta relación para poder propagarse. El antiviral bloquea a la neuraminidasa, por lo que el virus se queda en la superficie celular y puede ser reconocido por el sistema inmune
39
Q

Inhibidores de proteasas

A

Interfieren con la maduración viral. Hay virus que durante su síntesis de proteínas producen una poliproteína (gran proteína que contienen subunidades virales, pero que debe ser cortada por proteasas). Los inhibidores de proteasas imitan la zona de corte de esta proteasa, uniéndose a esta e inhibiendo su acción

40
Q

Molnupiravir

A 
Antiviral aprobado contra SARS-CoV-2. Es un análogo de nucleósido mutagénico, que reemplaza a la citidina y uridina, la que es incorporada a la DNA Pol viral en la hebra negativa.
El templado (mutado) es utilizado para sintetizar la hebra positiva acumulando una cantidad de mutaciones, haciendo que se bloquee el ciclo replicativo
41
Q

Paxlovid

A

Antiviral aprobado contra SARS-CoV-2. Inhibe una proteasa del virus, ya que SARS-CoV produce una poliproteína que debe ser digerida por proteasas virales

42
Q

Remdesivir

A

Antiviral aprobado contra SARS-CoV-2. Se une a la RdRp de SARS-CoV-2, inhibiendo la síntesis de RNA.
Fue diseñado originalmente contra el ébola

43
Q

Problemas de los antivirales II

A
  1. Solo hay antivirales aprobados para 9 virus
  2. Alta tasa de mutación viral, en especial los RNA, ya que no poseen actividad correctora (las RdRp no tienen esta actividad, como sí la tienen las DNA Pol), lo que aumenta la probabilidad de resistencia de antivirales
44
Q

¿Qué es la resistencia a los antivirales?

A

Es la pérdida total o parcial de la susceptibilidad hacia un antiviral. Todo tto antiviral se acompaña, casi de manera inevitable, de resistencias

45
Q

Mecanismos de resistencia antiviral

A
  1. Capacidad de mutación adaptativa de los virus (DNA o RNA) bajo presión de selección y alteración de los blancos
  2. A mayor tamaño de la población viral, mayor cantidad de variantes genotípicas
  3. A mayor capacidad de replicación, mayor probabilidad de daño o mutaciones

La resistencia antiviral puede ser previa a la terapia o adquirida posterior a ella

46
Q

Mutaciones en resistencia antiviral

A

Son cambios nucleotídicos que generan un cambio de codón, que cambia la estructura primaria, secundaria o terciaria de una proteína:

  1. Mutación primaria: pérdida de la susceptibilidad de los virus a un AV, la que puede estar causada por una o más mutaciones en el virus (por lo general antecede a las secundarias)
  2. Mutación secundaria: se desarrollan como mecanismos de compensación biológica a la pérdida de eficacia de los virus
47
Q

¿Qué es la falla virológica?

A

Incapacidad de lograr o mantener la supresión de la replicación viral. Hay mayor probabilidad de que suceda cuando:

  1. Hay superinfecciones (2da infección con otra cepa)
  2. Resistencia natural
  3. Mal seguimiento de la terapia
  4. Mutaciones asociadas a resistencia pueden ser fijadas al genoma viral y ser transmitidas a nuevos hospederos (población viral intrínsecamente resistente)
48
Q

Tipos de resistencia: Resistencia genotípica

A

Mutaciones clásicas relacionadas con resistencia al tto AV

49
Q

Tipos de resistencia: Resistencia fenotípica

A

Se debe hacer una demostración in vitro de la susceptibilidad de un virus a distintos fármacos. El test de resistencia fenotípica es importante para caracterizar mutaciones en AV en desarrollo

50
Q

Tipos de resistencia: Fenómeno de rebote virológico

A

Un virus se hace resistente a un AV, y el virus comienza a aumentar el nivel plasmático de genoma viral durante el tto

51
Q

Tipos de resistencia: Fenómeno de rebote clínico

A

La replicación comienza a ser mayor por la resistencia y el px comienza a tener síntomas clínicos

52
Q

Proceso de rebote clínico

A
  1. Al inicio de un tto hay varias cepas sensibles al AV y unas pocas resistentes
  2. Al avanzar el tto, disminuye la replicación, llegando incluso a cero en cepas sensibles
  3. Hay una supresión viral incompleta porque se mantienen las cepas resistentes
  4. A lo largo del tiempo, las cepas resistentes replican y comienzan a predominar (a los ~6 d), generando un rebote virológico y luego uno clínico (~ 12 d)
53
Q

Mecanismos de resistencia

A
  1. Resistencia a análogos de nucleósidos
  2. Resistencia a NO análogos de nucleósidos
  3. Resistencia a inhibidores de proteasas
  4. Resistencia a inhibidores de liberación de partículas virales
54
Q

Resistencia a análogos de nucleósidos en terapia contra VIH: Zidovudina

A

Hay mutaciones que generan transcriptasas reversas mutantes que afectan la unión de la AZT a la cadena en elongación del DNA

55
Q

Resistencia a análogos de nucleósidos en terapia contra VIH: Aciclovir

A

Hay mutaciones en TK viral:
1. TKn (negativas): pierden totalmente la actividad de la enzima, por lo que no son capaces de activar ACV
2. TKa (alterada): pueden fosforilar la timina, pero no a ACV
3. TKp (parcial): actividad disminuida en fosforilar el ACV
95 a 96% de aislados de HSV son resistentes al ACV por TKn o TKp.
También hay otras mutaciones, en las que se modifica la unión de ACV a la DNA Pol viral

56
Q

Resistencia a NO análogos de nucleósidos en terapia contra VIH

A

Hay mutaciones en bolsillo, en los sitios de unión donde se ubican los inhibidores de la transcriptasa reversa

57
Q

Resistencia a inhibidores de proteasas

A

Cuando mutan las proteasas, cambian su estructura y sitio de unión, por lo que el AV ya no puede unirse

58
Q

Resistencia a inhibidores de liberación de partículas virales: Oseltamivir

A

Es un antineuraminidasa. Hay mutantes de la neuraminidasa, impidiendo la unión del AV

59
Q

Resistencia a los AV de VHC

A

Se han observado mutaciones asociadas a inhibidores de proteasas, polimerasas, etc

60
Q

Manejo de resistencia AV

A
  1. Combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción, entre los que no haya resistencias cruzadas y que tengan actividad sinérgica
  2. Aplicación de pruebas de resistencias fenotípicas y genotípicas permiten establecer un mapa de resistencias cruzadas, que es fundamental al elegir la mejor combinación farmacológica
61
Q

¿Qué es la resistencia cruzada?

A

La selección de una mutante frente a un fármaco AV que también confiere resistencia frente a otros AV

AVE I (9 decks)

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