VIH = VIRUS DE L'IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE Flashcards
GENERALITES
-Famille : Retroviridae (R)
-genre : lentivirus (L).
-Enveloppe : bicouche lipidique (BL) originaire de la cellule infectée= sont insérés des R viraux trimérique (RT) =2 molécules de gp120 externes (attachement du virus à CD4) + 1 molécule de gp41 transmembranaire (fusion de l’enveloppe virale & mb cr)).
-Capside icosaédrique (CI) : génome + enzymes virales + diverses protéines internes
-Génome : 2 copies d’ARN monocaténaire diploïde de polarité positive(2 CAMDP)
-Structure du génome du VIH-1 (5’ à 3’) :LTR , GAG, POL, ENV, LTR
MMT= LT,BL,RT,CI,2 CAMDP, LTR-GAG-POL-ENV-LTR
CYCLE DE REPLICATION VIRALE
Liaison de gp120 au CD4 = gp120 change de conformation, cela lui permet de se lier à un corécepteur :CCR5 & CXCR4 => démasquage de p41= fusion de l’enveloppe avec la mb plasmique
Dans cytoplasme de l’hôte : étape de rétrotranscription (RT): transcriptase inverse (TI) ADN polymérase ARN dépendante = copie l’ARN viral en ADN SB négatif (SBN)= ADN bc (ADN proviral).
-Transport de l’ADN proviral dans le noyau = intégration dans le génome grâce à l’intégrase virale.
=Transcription (tp) de l’ADN proviral (ARN polymérase de l’hôte) = en ARNm = traduction (td) en protéine virale
ou en ARN génomique = intégration dans le nouveau virion.
-Traduction de l’ARNm dans le cytoplasme =
1 polyprotéine ENV (ou gp160) + 1 polyprotéine GAG/POL –> clivage par la protéase virale (PV) = plusieurs P fonctionnelles ;
-Encapsidation du virus, insertion des gp d’enveloppe dans la mb plasmique & bourgeonnement de nouveau virions.
MMT= gp120-CDA-CCR5/CXCR4-gp41-RT (TI)-ADN SBN-ADN DB-Ny-inté dans génome-ARNm (tp)-prot (td) ou inté ds virions
td=1 ENV+ 1 GAG/POL- clivage (PV) en pls prot fonctionnelles
EPIDEMIOLOGIE
→ Diffusion mondiale (DM) : maladie pandémique = PED : touche l’ensemble de la pop (manque de ttt, tourisme sexuel,…)
PD : touche surtout les toxicomanes + transmission sexuelle
→ Virus très variable et très fragile (VV&F) dans le milieu extérieur (virus enveloppé).
→ Réservoir strictement humain (RSH)
→ VIH-1 ubiquitaire (U), responsable du SIDA
→ VIH 2 ++ en Afrique de l’Ouest, aussi associé au SIDA, de meilleur pronostic et son taux de progression vers le SIDA est + faible / 1.
→ Mode de contamination :
-Sexuelle +++ : IST
-Sanguine : transfusion (dépistage systématique des dons de sang en France), échange de seringue chez toxicomanes, AES. -Transmission Verticale : in utero, accouchement +++, allaitement.
(S,S,TV)
Plus la charge virale est élevée chez le sujet source, plus le risque de transmission augmente.
→ Infection de cellules exprimant le CD4 : LT auxillière, monocytes/ macrophage,
ȼ dentritique, ȼ de Langerhans et ȼ de la microglie cérébrale.
→ Réservoir du virus dans l’organisme : CD4 mémoires présents dans les organes lymphoïdes (ganglions ++)
non atteint par les ATRV: cause de la non éradication du virus chez le sujet traité.
MMT= DM,VV&F, RSH, VIH1 U, SSTV, CD4, RCD4mém
POUVOIR PATHOGENE
→ Déplétion des LT CD4 (destruction)
→ Variabilité importante (VI) du virus (faible fidélité de la transcriptase inverse)
→ Persistance dans les cellules “réservoirs”
MMTE= DLT4, VV, ȼR
CLINIQUE
incubation = 3 semaines
1) Primo-infection: 4 à 6 semaines, réplication intense (RI), pas de réponse immune (PRI)
-Symptomatique dans 50 à 80% des cas : signes non spécifiques (SNS)
-possible signes biologiques associés : syndrome mononucléosique, thrombopénie, leucopénie, élévation transaminases.
2) Phase chronique
-Latence clinique(LC)
-Durée variable (pouvant aller jusqu’à 12ans)
-Phase liée au contrôle de la réplication virale par le SI. (CRV)
3)Stade SIDA
-ImmunoD cellulaire profonde (ICP) responsable d’infections opportunistes (IP), de K, d’atteintes du système nerveux.
Marqueur du stade SIDA :
-Diminution du taux de CD4+
-Augmentation de la charge virale
-Diminution du taux de CD8+
=> LTCD4 < 0,2 G/L= 200/mm3
MMT=
I3
PI4-6-RI-PRI-SNS
PC-LC-CRV
SIDA-ICP-IP-↓CD4&CD8-↑CV-<200/mm3
Examen diagnostic de 1ere intention
Test de dépistage sur un prélèvement de sang (PS) veineux :
–méthode immuno-enzymatique ELISA de 4eme génération= détection MIXTE des anticorps anti VIH 1 et anti VIH 2
–COMBINé à la détection de l’antigène p24
Test de confirmation sur le même prélèvement :
→méthode : Western-Blot ou immunoblot
-permet la distinction entre VIH un et 2
→ positif si présence de ≥ 3 bandes : 2 Ac anti ENV et 1 Ac anti POL ou Anti GAG
-très spécifique
confirmation sur 2ème prélèvement (C2P)→ déclaration obligatoire à SPF (e-DO en ligne)
MMT= PS-ELISA-Mixte(Ac)-combiné(Ag p24)-confirmation-WB-distinction-3b-2ac anti-ENV-1ac anti-POL/GAG
C2P
Cinétique d’apparition des marqueurs biologiques de l’infection
*fenêtre sérologique → ARN VIH: 10j
Ag p24 : 15jours après
*fenêtre immunologique → Ac anti-VIH : 21j
MMT= R10-P15-Ac21
La stratégie diagnostique
Si le test ELISA et le test de confirmation sont positifs :
–demander un nouveau prélèvement sanguin
–contrôle sérologique (ELISA) : si positif = infection confirmer
En cas de discordance entre ELISA et test de confirmation :
–recherche de l’Ag p24 ou de l’ARN plasmatique du VIH-1 (RT- PCR)= marqueur plus précoce que les anticorps
Bilan initial d’une découverte de séropositivité au VIH
→ Examen clinique complet et interrogatoire
→immunophénotypage lymphocytaire T par cytométrie en flux : lymphocytes T CD4+/CD8+
→quantification de la charge virale par RT-PCRq
→ Génotypage de résistance (GR) : séquençage des gènes codant les cibles des antirétroviraux
→ recherche de l’allèle HLA-B*5701 : hypersensibilité à l’Abacavir
→ bilan biologique et biochimiques complet
→ bilan sérologique complet
MMT= I, IPT, RT-qPCR, GR, HLA-B-5701, BBB, BS
Objectif du traitement
→ Objectif virologique : charge virale < à 50 copies/ml de plasma en 6-12mois (sinon ET)
→ Objectif immunologique : taux de LTCD4+ > 500/mm3
→ Objectif clinique : sujet asymptomatique, sans portage opportuniste
→ objectifs de santé publique/épidémiologique : ↓ transmission du VIH
MMT= OV, OI, OC, OE
Accident d’exposition sexuelle et au Sang (AES)
–Dépistage VIH, VIH B, VHC en urgence chez le patient
–instauration d’un traitement poste exposition chez le patient exposé :
Objectif : diminution risque de contamination
Initiation le plus tôt possible après le risque (dans les heures)
Durée de 28 jours
Principe du traitement antirétroviral
Pour tout patient VIH+, quelque soit son taux de LTCD4+
Prescription initiale par un médecin hospitalier (PIH)
→ trithérapie préférentiel :
2 INTI+ 1INNTI
2INTI + 1 IP
2INTI + 1 II = chez patient naïf
Modalités de prise : prise quotidienne par VO
–autres : traitement des pathologies opportuniste et éducation thérapeutique
MMTE: PIH,
Choix du mode d’accouchement lors de VIH pendant la grossesse
Charge virale >400copies/ml à 36SA : césarienne recommandée
Charge virale < 50 : voie basse
Entre les 2 : discussion cas par cas
Diagnostique de l’infection chez le nouveau-né
→ Biologie moléculaire :
-Recherche de l’ARNviral plasmatique par RT-PCR
ou de l’ADN proviral par PCR
-2 prélèvements + affirment l’infection
→ Diagnostic sérologique indirect : non interprétable avant 18–24 mois car anticorps maternels transmis à l’enfant
BM, SI18-24
Prise en charge de la femme enceinte
Objectif : charge virale indétectable
Cas 1 = patiente déjà traitée :
–si traitement efficace et charge virale indétectable : ne pas modifier sauf si molécule déconseillé pendant la grossesse
–si charge virale détectable : association antirétroviral plus efficace
Cas2 : patiente non traité :
–instaurer un traitement antirétroviral le plus tôt possible : option :
2 INTI+1IP ou 2INTI + raltégravir
Pendant le travail : perfusion de zidovudine ou de ténofovir sauf si la charge virale < 50copies/ml
MMT= perf Zido ou Téno pdt accouchement
Traitement antirétroviral du nouveau-né
monothérapie de Zidovudine 4 semaines, commencée le + tôt possible.
Si risque élevé de transmission (pas de ttt pendant grossesse, durée ttt insuf, CV élevée à accouchement) : Trithérapie renforcée. CI formelle de l’allaitement.
MMT= Zido4
PROPHYLAXIE
→ Déclaration obligatoire et anonyme (DOA) de l’infection quelque soit le stade
→ prévention de la transmission sexuelle : préservatifs, prophylaxie prè-exposition du VIH (PrEP), pas de vaccin
→ Prévention de la transmission sanguine : seringue à usage unique, dépistage obligatoire lors des dons
→ prévention de la transmission mère enfant : dépistage systématique proposé au 1er trimestre, CI strict de l’allaitement, surveillance virologie de l’enfant par recherche ARN viral et ADNproviral (transmission si 2 prélèvements +)
DOA,
PTS
PTS
PTV, D1T, CIA
Expliquer la ré-augmentation de la charge virale et la diminution des LTCD4 sous ttt
- Inobservance : le plus probable
- Échappement thérapeutique et apparition de virus résistant : peu probable d’avoir une mutation résistante à toutes les molécules du traitement
- Mal absorption
- Interaction médicamenteuse
MMT= I, ET, R, MA, IM
Quel est le suivi thérapeutique biologique à effectuer?
→ Suivi de l’efficacité
→ suivi immunologique:
Immunophénotypage lymphocytaire par CMF
→ suivi virologique :
Virémies quantitative : charge virale par RT qPCR (copie/ml)
=Virémies et immuno- phénotypage tous les 3 mois (trimestiel)
→ Recherche de résistance virale par test génotypique de résistance
→ suivi de la tolérance:
Prélèvement sanguin
NFS/numération plaquettaire
Exploration d’une anomalie lipidique à jeun
Glycémie à jeun
Calcémie et phosphorémie
Bilan rénale
Bilan hépatique
Enzymes pancréatiques
Surveillance de la lactacidémie
Dosage plasmatique des anti rétroviraux
VU de LTCD4
0,5-1,6 G/L
VU de LTCD8
0,4-0,8 G/L
inhibiteur nucléoSidique de la transcriptase inverse (INsTI)
→ Analogue de la cytosine
- EmtrIcItabine: actif sur le VHB, bonne tolérance
- Lamivudine : neuropathie périphériques, pancréatite, stéatose hépatique, acidose lactique + Non mutagène, non tératogène + actif VHB
MNTE= CEL
→ Analogue de la thymidine :
-Zidovudine : Atteintes musculaires (cardiomyopathie & myopathie = surveillance CPK & fonction cardiaque), Lipodystrophie +++, NON tératogène (ok f.e)
-Stavudine: Neuropathie périphérique (surveillance de l’électromyogramme), Pancréatite aigue (amylase & lipase pancréatique), Stéatose hépatique, Lipodystrophies +++
Non mutagène et non cancérogène.
MNTE= Tstazido
→ Analogue de l’Adénosine
- Didanosine:neuropathie périphériques, pancréatite, stéatose hépatique, acidose lactique.
MNTE= AD
→ Analogue de la Guanosine
-Abacavir: allergies cutanées sévères (adm d’une dose test → l’hyperS CI la réadministration)
MNTE= GA
inhibiteur nucléoTidique de la transcriptase inverse (INtTI)
Ténofovir : Analogue de l’adénine: tubulopathie rénale (surveillance de CLcréa), actif sur VHB.
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
=se lient directement sur la Transcriptase inverse= Action direct
Inhibiteur allostérique:
→ Rilpivirine,
→ Efavirenz: effets psychiques (hallu, insomnies, somnolence : peut imposer ârret ttt, éviter alcool & conduite) & tératogène (CI fe)
→ Névirapine: non mutagène et non térotgène (ok fe), réact° cutannées allergiques (potentiellement grave : SJ, Lyell =arrêt ttt), hépatotox (IH voir hépatite fulminante =surveiller AiAT).
→ Étravirine,
MNT= RENÉ
Doravirine
= métabolisme hépatique par 3A4 et effet inducteur enzymatique
Mécanisme d’action des inhibiteurs nucléosi/tidiques de la TI
Mécanisme d’action :
-Prodrogues= pas directement actif : doit être tri-phosphorylé dans C hôte par kinases cellulaires = composé actif.
-compétition avec les nucléotides en vue de l’incorporation dans l’ADN = effet terminateur de chaîne.
-efficacité est corrélé aux taux intracellulaire et non plasmatique
PK : passage BHE & BFP, éli urinaire (posologie fonction de Clcréat sauf Abacavir car a une éli mixte).
EI : Ils sont liés à l’inhibition de la polymérase γ mitochondriale = Mitochondriopathies= déficit en ATP = compensation par production d’ATP par glycolyse anaérobie = acide lactique + ATP
→ Manif clinique aiguës :
-Acidose lactique (rare mais potentiellement grave)
-Signe clinique : défaillance multiviscérale (AEG +++, dyspnée, atteintes cardiaque, rénales,).
Signe biologique : lactate sanguin > 5mM, stéatose hépatique.
-Hématotoxicité centrale (AZT) : anémie, thrombopénie, neutropénie voire pancytopénie =surveiller NFP, injection EPO voire transfusion.
→ Manif clinique chronique = atteintes d’organes : systémique (AEG = EI commun), musculaire, neurologique, gastro-i, hépatique, rénale,… différent selon molécules
inhibiteurs de protéase
inhibent la maturation fonctionnelle des protéines virales
Métabolisme 3A4 avec auto-induction puis inhibition puissante de ce CYP
EI communs :Lipodystrophie
Anomalie du métabolisme glucidolipidique
Pancréatite, trbl dig, trbl musculaires
Ritonavir = neuropathie sensitive périphérique
darunAVIR (+/- boosté par le Ritonavir), LopinAVIR….
RitonAVIR= inhibiteur enzymatique puissant et appelé “booster” car associé à d’autres ATRV car il ↓ leur élimination puisqu’il inhibe les enzymes qui les dégrade
inhibiteurs de fusion
enFUvirtide
en se liant à la protéine gp41
anti-CCR5
maraviroc
= inhibe l’entrée du virus par inhibition des co-récepteurs CCR5
inhibiteur d’intégrase
BictéGRAvir, RaltéGRAvir, DolutéGRAvir, ElvitéGRAvir
Règle de prescription
-Éviter d’associer 2 analogues du même nucléoside = antagonisme d’action
-Éviter d’associer 2 molécules ayant une toxicité commune = toxicité additive
