Vecka 7 - Extracellulär Matrix (8.10.14) Flashcards
Vilka två huvudkomponenter/strukturer bygger upp vävnad?
Celler och extracellulärt matrix
Cellkontakter (cell-cell, cell-ECM) skapar möjligheter för celler att… (2 saker)
- Bilda vävnader
- Migrera
Vilka fyra funktuiner har Extracellulärmatrix?
- Ger vävnader dess mekaniska egenskaper
- Utgör substrat för cellers migration
- Genererar signaler till celler via receptorer
- Reglerar vätske-homeostas
Vad byggs ECM upp av? (Principiellt)
- Proteiner
- Polysackarider
ECM är väldigt komplext. Det är inte ett homogent medium, snarare så uppvisar det variation både i komposition och dess egenskaper beroende på
- var man är lokaliserad i kroppen och
- ECM’s fysiologiska status.
Vad är det som bildar matrix?
Cellerna som finns inbäddade i det matrixet. (Cellerna räknas inte som en del av själva matrixet dock.)
Bindväv, såsom senor ben och leder består av celler och extracellulärt matrix. Vilket dominerar celler eller ECM?
ECM
Vilka 5 huvudkomponenter finns i bindvävens ECM?
- Kollagener
- Celladhesionsproteiner
- Elastin
- Proteoglykaner
- Hyaluronan
Vilken cell producerar de 5 huvudkomponenterna i bindvävens ECM?
Fibroblasten
I bindvävens ECM, vad är celladhesions-proteiner?
Celladhesions-proteiner i ECM är sådana proteiner som celler i den vävnaden har receptorer för. (Så cellerna kan binda till proteinerna)
Ge exempel på 2 celladhesionsproteiner (och var de förekommer)!
- Fibronectin - bred förekomst
- Lamininer - BARA i basalmembraner!
Vilken typ av kollagen finns i basalmembraner?
Typ IV
Hurudana strukturer bildar kollagen typ IV i basalmembraner?
Två dimensionella nätverk, plattor
Vilka tre kollagener är det som bildar fiberaktiga strukturer?
Kollagen typ I, typ II, typ III
Vilken typ av kollagen är den vanligaste? (Finns i starka vävnader såsom ben och senor och bildar tjocka fibrer)
Kollagen I
Vilket kollagen sitter i plasmamembranet och är delaktigt i hemidesmosomer?
Kollagen typ XVII
Vad har kollagen typ VII för funktion?
Det fungerar som anchoring fibril och förankrar basalmembran till underliggande ECM
Var är kollagen XVII delaktigt?
Hemidesmosomer
Vad är speciellt med aminosyrasekvensen hos kollagener?
Den består av en repeterande sekvens av (Gly -x - y)
Varför inkorporeras Glycin så mycket i kollageners aminosyrasekvens?
Den är den minsta aminosyran. Helixstrukturen hos kollagen kan bli väldigt tight och fin.
Om man skulle få en missensemutation på en plats i en av de tre alfa-kedjornas aminosyrasekvens där det vanligen finns glycin, vad skulle det leda till?
Då en större aminosyra inkorporeras i kollagenfibrers alfa-kedja kommer trippelhelixen inte bli lika tight och fin. På platsen för mutationen kommer man att finna en utbuktning av fibern som är mottaglig för proteaser. (I vanliga fall är kollagener väldigt resistenta mot proteaser)
Benämn de strukturella enheter som bygger upp en kollagenfiber, från den minsta till den största!
3 alfa-subenheter = Kollagen molekyl (kollagen trippelhelix)
►
Många kollagen trippelhelixar = Kollagen fibrill
►
Många kollagen fibriller = Kollagen fiber
Vilken cell syntetiserar kollagen?
Fibroblast
Var i cellen syntetiseras kollagen alfa-subenheterna?
I strävt ER
Vad är procollagen?
3 alfa-subenheter som i ER tvinnat sig kring varandra till kollagen trippelhelixen, men som ännu har sina c-terminala och n-terminala avvikande delar kvar (avviker från de repeterande enheterna i resten av molekylen)
Var sker lateral association av kollagen i kollagen biosyntesen?
I golgi
Var sker klyvningen av prokollagenernas c- och n-terminaler?
Utanför cellen
Varför är det viktigt att n- och c-terminalerna av kollagenerna sker utanför cellen?
När dessa delar klyvs kommer en snabb polymerisering av dessa kollagen trippelhelixar att ske vilket resulterar i bildandet av kollagenfibrillen. Detta får inte ske i cellen, det skulle kunna leda till cellens död!
Redogör för kollagenbiosyntesen! (Rita + förklara)
I ER sker modifiering av kollagen alfa-subenheterna, bl.a. så sker hydroxylering av vissa proliner i aminosyrasekvensen (addition av -OH grupp). Vad har detta för betydelse för kollagenet?
Kollagenet blir mycket stabilare då flera vätebindningar kan bildas i kollagen-molekylen. (Värmestabiliteten)
Vilket enzym ansvarar för hydroxylering av proliner i kollagen-molekyler i ER?
Prolyl hydroxylas
Vilka kofaktorer behöver prolyl hydroxylas för sin funktion?
- Syre
- Fe2+
- alfa-ketoglutarat
- Askorbinsyra (C-vitamin)
Varför får man skörbjugg vid vitamin-C brist? Dvs. hur inverkar det på kollagensyntesen?
- Fe2+ behövs som kofaktor för prolyl hydroxylasets funktion
- Fe2+ har en tendens att oxideras till Fe3+. Oxiderat Fe3+ duger inte som kofaktor
- Askorbinsyra (C-vitamin) har som funktion att reducera Fe3+ tillbaka till Fe2+
- Vid C-vitaminbrist kan detta i ske i tillräckligt hög grad
- Om prolyl hydroxylas inte fungerar kan ej hydroxylering av vissa proliner i kollagenmolekylerna ske
- Detta leder till att värmestabiliteten hos kollagen I går ner och bindvävens styrka går ner -> skörbjugg!
Vad heter enzymet vars funktion är en förutsättning för bildandet av kovalenta cross-links i kollagen?
Lysyl oxidas
Mellan vilka strukturella underenheter är det som cross-linksen uppstår?
Kollagenmolekylerna dvs. trippelhelixarna
Beskriv hur kovalenta cross-links uppstår mellan kollagenmolekylerna (trippehelixarna)! Vad har de för funktion?
- Cross-linkingen sker utanför cellen med hjälp av enzymet lysyl oxidas
- Enzymet oxiderar lysiner och hydroxylysiner i ändan av trippelhelixarna där alfa-subenheterna inte är tvinnade kring varandra
- De oxiderade sidogrupperna bildar spontant crosslinks
- Cross-linking stabiliserar kollagenet = stark fibrill!
- Detta pågår hela livet och kan bidra till minskad elasticitet i hud och sköra ben hos äldre
Ben består till 70% av mineral och 30% av organiskt material. I den organiska fraktionen av ben är det ECM som dominerar, endast 2% av det organiska materialet består av celler. ECM i ben består till 90% av Kollagen typ 1. Vilken sjukdom relaterat till benbildning har att göra med kollagen typ 1?
Osteogenesis Imperfecta
Berätta om Osteogenesis Imperfecta!
- Osteogenesis imperfecta orsakas av mutationer i gener som kodar för kollagen typ 1
- Sjukdomen är autosomal dominant
- De defekta formerna av kollagen typ 1 leder till många frakturer redan på fosterstadiet
- Frakturerna i sin tur leder till deformerade extremiteter
Hur kommer det sig att kollagen är så mottagligt för defekter pga mutationer?
- Varje alfa-subenhet måste vara perfekt för att det skall kunna skapas en funktionsduglig trippelhelix
- Var tredje am.s. i alfa-subenheterna MÅSTE vara glycin. En mutation i något av dessa kan leda till t.ex. mottagliget för proteaser och således ett mycket svagare
Vilken typ av kollagen finns i senor?
Kollagen typ 1
Vilken typ av kollagen finns i brosk?
Kollagen II
En skiljd del av ECM kallas för basal-lamina. Var finns detta?
- Finns under alla olika epitelceller i kroppen
- Finns även i fettväv där det “kapslar in” enstaka adipocyter, även i muskler och perifera nerver
Vilken typ av kollagen finns i basal lamina?
Kollagen typ 4
Vilka komponenter består basalmembranet av?
- Kollagen 4
- Laminin
- Nidogen
- Perlecan
- Många fler
Vilken komponent är det som först bildas och sekreteras av celler, och som utgör grunden för de övriga komponenterna i basalmemranet att “assembla” på?
Laminin
Hur bildas basalmembran?
- Bildning och sekretion av laminin
- Väl utanför cellen kopplas lamininer ihop till varandra
- När lamininerna bildat en polymeriserad struktur anländer övriga komponenter av basalmembran såsom kollagen 4, perlecan och nidogen och “byggs på” lamininstrukturen (noggrannare än såhär vet man inte)
Vad har basalmembranet för funktioner?
- Bildar den mekaniska kontakten mellan celler (epitel) och underliggande/omkringliggande bindväv
- Fungerar som filter i vissa fall (BBB)
- Influerar och upprätthåller cell-polaritet
- Guidar migrerande celler vid embyonalutveckling och är av betydelse vid vävnadsbildning
Vad är en hemidesmosom?
- En typ av anchoring junction
- En cell-matrix kontakt som binder fast epitelcellen till basal-lamina
- Bindningen inne i cellen till intermediära filament
Vilket anchoringprotein finner man i hemidesmosomer?
Plectin
Vad binder plectin till intracellulärt?
Intermediära filament (keratin 5 och 14)
I hemidesmosomer finns två transmembrana adhesionsproteiner. Vilka?
- Integrin
- Kollagen typ 17
Beskriv vad en hemidesmosom är! Ange vilka proteiner som medierar bindningen!
Vilket kollagen fäster basal lamina till underliggande bindväv?
Kollagen 7
Vilka symtom uppkommer i samband med epidermolysis bullosa?
- Huden får lätt sår av mekaniska stressorer
- Bildas blåsor
- Naglar kan falla av
Vad är det som händer med hudens epitelceller vid epidermolysis bullosa?
De hålls ej på plats utan “nöts” snabbt bort av mekanisk slitage
Berätta om epidermolysis bullosa! Symtom och orsak.
- Symtom: nagellossning, sår som inte läker, blåsor. Huden tål ej mekaniskt slitage och epitelcellerna kan helt enkelt ej hållas fast vid sitt underlag
- Detta pga att hemidesmosomerna är defekta. Detta kan bero på olika saker:
- Mutation i gen som kodar för kollagen 7
- Mutation i gen som kodar för integrinerna kollagen 17 eller alfa6 beta4
- Mutation i gen som kodar för lamininerna i basal-laminat
Var kan man hitta fibronectin?
I ECM
Vad är fibronectin?
Ett adhesionsprotein
Vad kan fibronectin binda till?
- Till olika ECM komponenter. Speciellt kollagener och heparansulfatproteoglykaner
- Cellsurface adhesion receptors, såsom integriner
Vad har fibronectin för funktion? Vad händer om det utsätts för mekanisk stress?
- Fibronectin hjälper celler att fästa hårdare till ECM
- Makrofager och immunceller kan migrera längs dessa
- Fibronectin är bundet via integriner till cellers cytoskelett. När cytoskelettet utsätts för mekanisk stress och fibronectinet töjs ut kommer det att polymeriseras och bilda stabila ECM-strukturer som följd av kovalent cross-linking. (Detta ett exempel på inside out-signaling)
