Vecka 7 - Angiogenes (9.10.14)

Question 1

Vad betyder Angiogenes?

Answer 1

Nybildning av kapillärer från redan existerande kapillärer

Question 2

Vad betyder Vaskulogenes?

Answer 2

Anläggning av kärlnätverket in situ (lat: på plats; normalt; normalt i frisk kropp) i embryot. Dvs. de novo bildande av blodkärl i embryot

Question 3

Vad betyder Arteriogenes?

Answer 3

Att redan existerande små arterioli och kapillärer blir upparbetade (får större diameter). = Kollatelarisering

Question 4

Vad kallar man nybildning av lymfkärl?

Answer 4

Lymfangiogenes

Question 5

Vilka skillnader kan man finna mellan kärl som finns i tumörer vs. normal vävnad?

Answer 5

• Dilaterade. Kärlen i tumörerna är ofta grövre
• Blodflödet är dåligt, kan stå stilla i tumörerna
• Ett kärl resulterar många gånger i en “dead-end” i tumörvävnad
  
  • Kärlen i tumörerna har ofta ökad permeabilitet. LÄCKIGA!

Question 6

Fyra faktorer reglerar vaskulogens och angiogenes. Vilka?

Answer 6

• Genetisk patterning (under embryonal utveckling). Reglerar uttrycket av gener som kontrollerar blodkärlsbildning.
• Syrebehov i vävnader
• Biomekaniska krafter
• Inflammation frisätter angiogena tillväxtfaktorer

Question 7

På vilket sätt reglerar syrebehovet i vävnader vaskulogenes och angiogenes?

Answer 7

Hypoxi leder till att ett antal gener dras igång i den hypoxiska vävnaden. Detta leder till slut till frisättning av tillväxtfaktorer, framförallt VEGF som är en pro-angiogenisk signal.

Question 8

I vilka situationer uppstår sådana tensionskrafter i vävnaden som har förmåga att inverka på vaskulogenes och angiogenes?

Answer 8

• Normal tillväxt (större vävnad helt enkelt)
• Sårkontraktion
• Tumörbildning

Question 9

Vilka fyra modeller för kärlnybildning är aktuella?

Answer 9

• Sprouting
• Intussusception
• Looping
  
  • Arteriogenes

Question 10

Beskriv förloppet vid sprouting angiogenes!

Answer 10

1. Pro-angiogeniska signaler och anti-angiogeniska signaler “summeras”. Om de pro-angiogeniska signalerna dominerar kommer sprouting att initieras.
2. Endast vissa endotelceller svarar och påbörjar sprouting. Andra inhiberas genom “lateral inhibition”
3. Proteolytiska enzymer degraderar ECM (basal-lamina och övrigt) in the vicinity of den endotelcell som skall migrera.
4. Apikal-basala polariteten hos endotelcellen omvänds
5. Cellkontakter förändras och endotelcellen börjar migrera
6. VEGF och andra gradienter guidar vartåt cellen skall migrera. Epitelcellen har receptorer för de olika faktorerna i sina filopodier
7. Epitelcellen (“tip-cellen”) frisätter PDGFB (Platelet derived growth factor B) vilket får andra endotelceller att följa efter och proliferera
8. Tip cells når varandra och fuserar
9. Lumen bildas

Question 11

Vad är det som får blodkärlen att röra på sig vid looping angiogenesis?

Answer 11

Rent fysiska tensionskrafter “drar” i kärlen.

Question 12

Vad är det som ger upphov till tensionskrafterna i t.ex. ett läkande sår?

Answer 12

Myofibroblaster har förmåga att kontrahera matrix

Question 13

Hur skiljer sig looping angiogenes från exv. sprouting angiogenes?

Answer 13

• Looping angiogenes handlar om att befintliga, funktionellt aktiva kärl expanderas, dras in i en hypovaskulariserad del av vävnaden och töjs ut av mekaniska krafter till skillnad från sprouting där det sker en migration och proliferering av endotelceller
• Cirkulationen bevaras hela tiden (jfr sprouting där ett kärllumen först bildas i slutet)
• Looping angiogenes kräver troligen inte ett gäng gradienter av tillväxtfaktorer

Question 14

Vad är det som inducerar ökningen i diameter hos kärl som genomgår arteriogenes?

Answer 14

Ett ökat blodflöde. (Exv då en propp sitter distalt om ett smalare kärl -> det smalare kärlet behöver ta emot all blodvolym som annars skulle flöda igenom det andra kärlet. Se bild)

Question 15

Vilken typ av mural cell omger kapillärer?

Answer 15

Pericyter

Question 16

Vilken typ av murala celler omger större kärl?

Answer 16

Glatta muskelceller

Question 17

Vilka funktioner har de murala cellerna?

Answer 17

• De stabiliserar kärlet, ger det mekanisk motståndskraft
• Reglerar permeabilitet
• Reglerar flöde i kärlet
  
  • Ger kärlet elasticitet

Question 18

Nämn lymfatiska systemets fem huvudfunktioner!

Answer 18

• Transporterar vätska och proteiner från vävnadens ECM tillbaka till blodcirkulationen
• Det transporterar immunceller
• Deltar i infektionsförsvaret
• Producerar immunceller
  
  • Tar upp fett från tarmen

Question 19

Ca hur många liter vätska återför det lymfatiska systemet till blodcirkulationen per dag?

Answer 19

2-3 liter

Question 20

Om man jämför lymfkärl och blodkärl, vilken struktur saknar lymfkärlet?

Answer 20

Det saknar basalmembran

Question 21

Hur är lymfkärl uppbyggda?

Answer 21

• De byggs upp av lymfatiska endotelceller
• Kärlen har valv-liknande öppningar mellan sina endotelceller (dvs. sitter inte så tätt)
• De lymfatiska endotelcellerna är förankrade i den omkringliggande vävnaden via elastiska filament (lasting och kollagen)
• Endast stora lymfärl har murala celler

Question 22

Hur upptar lymfkärlen vätska från den interstitiella vätskan?

Answer 22

• Som tidigare känt är lymfatiska endotelceller förankrade till ECM:s kollagen- och elastinfibrer via förankrande filament (“anchoring filaments”)
• När det interstitiella trycket ökar som följd av en ökad mängd vätska i vävnaden kommer ECM att expandera och fibrer och filament däri sträcks, detta innefattar anchoring filaments
• När anchoring filaments sträcks kommer överlappande endotelceller att dras isär något, dvs. deras valv-liknande öppningar öppnas
• Vätska och makromolekyler from ECM strömmar nu in i lymfkärlet

Question 23

Diskutera anti-angiogeniska läkemedel vid bekämpningen av cancer!

Answer 23

• När tumörer växer till en storlek av ungefär 1-2mm kommer deras celler att utsättas för hypoxi
• Det ökade syrebehovet hos tumören ökar VEGF produktion
• VEGF produktionen leder till angiogenes
• Angiogenes leder till ökad mängd syre till tumören och tumören kan åter växa till sig
• Vid försök på möss har anti-VEGF preparat visat sig ha mycket stark inhiberande effekt på tumörangiogenes
• När man upptäckte detta började man tillverka det första antiangiogena läkemedlet Avastin - en antikropp som binder och blockerar VEGF
• Avastin hade tyvärr ingen effekt på tumörangiogenes i människa

Vad innebär detta?
Kanske att angiogenes är oberoende av VEGF? Eller att tumörtillväxt är oberoende av angiogenes? Eller att den modell för hur angiogenes sker vid tumörväxt (sprouting) inte är den som gäller, utan att det kanske handlar om looping angiogenes som är relativt oberoende av VEGF?

Question 24

Varför använder man anti-VEGF läkemedel trots deras frånvaro av effekt på tumörangiogenes?

Answer 24

• När de kombineras med cytostatika har de en modest effekt
• Detta tror man att har att göra med det faktum att en låg dos av anti-VEGF ger bättre perfusion i tumörvävnaden vilket i sin tur leder till att kemoterapeutika kan nå tumörcellerna bättre